ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЛИТЕЛЬНО НЕ ЗАЖИВАЮЩИХ РАН И ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2000 года по МПК A61K9/06 A61K9/08 A61K9/14 A61K31/505 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии, и может найти широкое использование в практике лечения длительно не заживающих ран и трофических язв, сопровождающихся возникновением экзематозного контактного дерматита. Процессы регенерации у этих больных резко заторможены и сопровождаются мучительным зудом, болями. Об этом мы неоднократно сообщали в печати (Измайлов Г. А. Аутодермопластика в клинической практике. - Казань, 1980, что подтверждается литературными данными (Сащикова В.Г. и др. Вестн. хир. - 1982, - N 4. - с. 71 - 75).

Лечение ран и трофических язв является одной из наиболее трудных проблем хирургии. Бесчисленное многообразие различных механических и физических методов, хирургических приемов, а также фармакологических средств свидетельствуют о их неэффективности (Раны и раневая инфекция. Под ред. М.И. Кузина и В.М. Костюченок. - М.: Медицина, 1981).

Применение для этих целей гормональных препаратов в виде мазей (флуцинар и др.), хотя и способствует стиханию дерматита, но при этом имеет место угнетение процессов заживления, особенно задерживается ход краевой эпителизации. Кроме этого, грануляции становятся рыхлыми, легко ранимыми и неравномерными по рельефу. Подобные лекарственные средства не обладают антисептическими свойствами, а угнетение местного иммунитета способствует развитию и распространению инфекции (Стручков В. И. и др. Руководство по гнойной хирургии. - М. : Медицина, 1984). Поэтому гормональные мази не рекомендуется применять при гнойных ранах (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1997. - ч. 1).

При заболеваниях кожи, сопровождающихся гноеродной инфекцией применяют мази (синалар-Н, флуцинар) или кремы, содержащие наряду с глюкортикостероидами антибиотики (неомицин, грамицидин и др.). Однако включение антибиотиков повышает риск развития опасных осложнений - аллергических реакций в виде местных и общих проявлений.

Ввиду разнообразных противопоказаний (заболевания сердца, наличие опухолей и др.) у данной группы больных, невозможно использовать физиотерапевтические процедуры (ультразвук, УВЧ, УФО и др.).

Длительное лечение, частое нахождение этих больных в стационаре приводят к присоединению госпитальной полирезистентной инфекции, особенно трудно поддающейся лечению - палочка синего гноя, которая обнаруживается в 100% случаев. Палочка способствует некролизу тканей, препятствует образованию эпителия и грануляций, а также приживлению дермотрансплантата.

Единственным доступным эффективным и дешевым средством против синегнойной палочки является кислота борная, обладающая выраженным антимикробным действием. Кислота борная подавляет рост палочки синего гноя, способствует набуханию клеточных коллоидов, переводя их из полутвердого состояния в жидкое, ускоряет отторжение некротических тканей, очищение раневой поверхности (Житнюк И. Д. Лечение ран порошкообразной смесью. - Военно-морской врач. - 1859. - N 2. с. 8).

Однако многолетние клинические наблюдения показали, что кроме положительного бактериостатического эффекта, кислота борная в известных концентрациях (2 - 5%) обладает побочными действиями: выраженная местная болезненность, повышенная кровоточивость тканей; задерживает процессы заживления, вызывая торможение генеза эпителия, грануляционной ткани, а в отдельных случаях даже гибель ее поверхностных слоев.

Известен препарат - ксимедон [N-(B-оксиэтил)-4,6- диметилдигидропиримидон-2] - для местного лечения длительно не заживающих ран и трофических язв (патент РФ N 2063752, МПК6, A 61 K 31/505, 1996), взятый за прототип.

Недостатком указанного препарата является то, что при его применении не исчезают признаки экзематозного дерматита, который является постоянным спутником длительно не заживающих ран и трофических язв.

Целью изобретения является повышение терапевтической эффективности лечения, снижение побочного действия лекарственных средств, расширение спектра действия.

Указанная цель достигается тем, что предложен новый лекарственный препарат с более высоким лечебным воздействием при лечении длительно не заживающих ран и трофических язв. Предлагаемый препарат обладает поливалентным действием, направленным на основные стороны раневого процесса, обладая антибактериальной, противовоспалительной, антэкссудативной, противоаллергической и противозудной активностью. Кроме того, препарат обеспечивает отчетливо выраженную стимуляцию роста грануляций и краевой эпитализации, что снижает сроки лечения ран и язв.

Предложенный лекарственный препарат содержит активно действующие вещества и накопитель. В качестве активных компонентов средство включает ксимедон - новое пиримидиновое производное 3-го поколения, гидрокортизона гемисукцинат и борную кислоту.

Ксимедон как химическое соединение известен и описан в литературе. Это кристаллический порошок от белого до светло-розового цвета с т.кип. 137,5 - 139,5^oC, хорошо растворим в воде. Разрешен фармкомитетом Минздрава СССР к применению взрослыми в качестве противоожогового средства (авт. св N 1685454, кл. A 61 K 31/505, публ. 23.10.91 г.), а также для местного лечения длительно не заживающих ран и трофических язв (пат. РФ N 2063752, МПК6, A 61 K 31/505, 1996 г.).

Препарат предложен в различных лекарственных формах.

Водный раствор ксимедоно-гидрокортизоно-борный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ксимедон - 0,8 - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09 - 0,13
Борная кислота - 1,5 - 2,5
Вода дистиллированная - Остальное
Ксимедоногидрокортизоноборная мазь на ланолино-вазелиновой основе при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ксимедон - 0,8 - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09 - 0,13
Борная кислота - 1,5 - 2,5
Ланолин безводный - 45,97 - 47,61
Вазелин медицинский - Остальное
Ксимедоногидрокортизоноборная присыпка на тальке при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ксимедон - 0,8 - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09 - 0,13
Борная кислота - 1,5 - 2,5
Тальк медицинский - Остальное до 100%
Препарат готовят следующим образом: смешивают компоненты в последовательности: ксимедон, борная кислота, вода или ланолин безводный и вазелин медицинский или тальк медицинский, последним добавляют гидрокортизона гемисукцинат, : т.е. раствор, мазь и присыпку (все предлагаемые лекформы) готовят согласно общепринятым фармакопейным правилам.

Предложенный препарат по своему терапевтическому воздействию на организм не является суммой терапевтических действий компонентов, а представляет собой новое лекарственное средство с неожиданно более высоким лечебным эффектом.

Препарат используют следующим образом.

Назначают общую неспецифическую денсенсибилизирующую терапию с включением антигистаминных средств. Кожу около раны и язвы тщательно моют 0,5%-ным водным раствором детергента. Затем на рану или язву и окружающую дефект кожу накладывают один базисный круговой марлевый слой, на который укладывают съемные отдельные марлевые салфетки с предложенным препаратом. Если используют средство в виде раствора, то смачивание производят два раза в день с интервалами 12 ч со сменой верхних слоев повязки по мере их промокания раневым содержимым. При отсутствии спонтанного заживления раны или язвы производят кожнопластическую операцию свободным трансплантатом с предварительным выдерживанием его в ксимедоногидрокортизоноборном растворе 2 - 3 мин. Аппликации последнего и нанесение мази производят на трансплантат и окружающую кожу и в посттрансплантационном периоде до полного приживления лоскута. Подобную курсовую терапию повторяют в 3 - 4 мес. один раз на протяжении первого года после выписки больного из стационара. Ежедневные перевязки производят в течение 10 - 12 сут.

Лечение предложенным способом с использованием препарата (раствора, мази, присыпки) в условиях городского гнойно-септического центра было проведено у 38 больных с длительно не заживающими ранами и с трофическими язвами различного генеза. У 95% пациентов отмечены признаки общей и местной аллергии. Наблюдающаяся аутосенсибилизация способствовала усугублению трофических изменений тканей. Как правило, у большинства возникновению язв предшествовал местный дерматит с возникновением мокнущей экземы с слущиванием эпидермиса. Обнаженная эпидерма подвергалась изъявлению в центре. Как правило, локальный стабильный дерматит констатировался на фоне общей аллергической реакции.

Локальные проявления у лиц с торпидно протекающими ранами и язвами характеризовались покраснением кожи, атрофичными грануляциями с гнойно-фибринозными налетом, отеком и нередко с полным отсутствием признаков эпителизации. При бактериологическом изучении раневого экссудата обнаруживался рост микробных ассоциаций, наиболее часто имели место стафилоккоки и стрептоккоки, а также протей и палочки сине-зеленого гноя. Микробный фактор усугублял гнойно-некротический процесс. Контрольную группу составляли 26 аналогичных больных, леченных традиционным способом с использованием борной кислоты и ксимедоном в виде мази и порошка.

Клинические наблюдения за пациентами, леченными предложенным препаратом, показали значительные преимущества этого препарата перед традиционными. Приводим примеры эффективного клинического применения препарата при различных значениях ингредиентов композиции (в мас.%).

Пример 1. Больной С., 40 лет, поступил 10.01.1988 г. с длительно не заживающей раной задней поверхности правой голени. Рана образовалась после открытого перелома костей голени 1,5 г. назад. Лечился стационарно, дважды делалась безуспешная аутодермопластика перфорированным кожным лоскутом. Рана 15х7 см имеет плоское дно с бледными грануляциями. Применение 10%-ного раствора ксимедона привело к некоторому оживлению грануляций, но заметного улучшения заживления ран не отмечено. Прибегли к использованию ксимедоногидрокортизоноборному водному раствору в прописи, мас.%:
Ксимедон - 0,8
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09
Борная кислота - 1,5
Вода дистиллированная - Остальное
Уже на 3-й день отмечена положительная динамика. Признаки дерматита постепенно стали стихать, грануляции приобрели к концу 2-й нед. розовый цвет, появилась краевая и островковая эпителизация. Сделана свободная аутодермопластика сетчатым лоскутом. После выписки в течение 1-го года осуществлялись 10 - 12-ти дневные курсы противорецидивного лечения путем местных аппликаций предложенного раствора с интервалами 3 - 4 мес. Стойкое выздоровление.

Пример 2. Больная Р.Ш., 62 года, поступила 11 июля 1994 г. с длительно не заживающей рубцово-трофической язвой голени, возникшей после тяжелой травмы в 1993 г. Дважды производилась кожнопластическая операция, но язва рецидировала. Этому предшествовал ярко выраженный стойкий экзематозный дерматит. Объективно определяется язва 7х7 см в нижней трети правой голени. Кожа около язвы гиперемирована, мацерирована, болезненна. Назначена комплексная терапия, включающая локальное использование предложенной ксимедоногидрокортизоноборной мази в прописи, мас.%:
Ксимедон - 0,8
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09
Борная кислота - 1,5
Ланолин безводный - 45,97
Вазелин - Остальное
На 24-е сутки язва полностью зажила, сформировался мягкий, безболезненный рубец. После выписки из стационара дважды проводились курсы противорецидивной терапии предложенным средством. Наступило стойкое выздоровление.

Пример 3. Больная Р., 59 лет, поступила в хирургическую клинику 1 ноября 1995 г. с жалобами на постоянные изнуряющие боли в левой голени. Больной себя считает 2,5 года. Отмечает частые аллергические реакции не только на лекарственные средства (антибиотики и др.), но и на пищевые продукты (рыбные). Более 7 лет страдает гипертонической болезнью. Постоянно проводится лечение язвы с применением различных мазей, в том числе и ксимедоновой на ланолиновазелиновой основе. Лечебного эффекта не отмечено. По передней поверхности голени определяется язва 5х4 см с неровными краями, дно которой покрыто патологическими грануляциями. Кожа около язвы воспалена, имеются участки отслоившегося эпидермиса. Назначена комбинированная терапия с включением ксимедоногидрокортизоноборной присыпки в следующей прописи, мас.%:
Ксимедон - 0,8
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09
Борная кислота - 1,5
Тальк - Остальное
Пример 4. Больная З., 60 лет, поступила в клинику 16 февраля 1997 г. с диагнозом: вазотрофическая язва левой голени. Длительность заболевания более 20 лет. Лечилась стационарно и амбулаторно. В 1992 г. произведена операция - сафенэктомия слева по поводу варикозной болезни. В комплексе консервативной терапии использовали ксимедоногидрокортизоноборный раствор при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ксимедон - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,13
Борная кислота - 2,5
Вода дистиллированная - Остальное
3 марта 1997 г больная выписана домой с зажившей язвой.

Пример 5. Больной Л., 44 года, поступил в отделение гнойно-септической хирургии 1 сентября 1998 г. с обширной длительно не заживающей раной правого плеча с выраженными признаками околораневого дерматита. Вначале местно применялся раствор ксигидробора, затем использовалась мазь в следующей прописи, мас.%:
Ксимедон - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,13
Борная кислота - 2,5
Ланолин безводный - 47,61
Вазелин медицинский - Остальное
Наступила полная эпителизация раны. Выздоровление. Домой выписан 24 сентября 1998 г.

Пример 6. Больной Ф., 70 лет, поступил с длительно не заживающей раной правой стопы. Три месяца назад получил травму этой стопы - прижало бревном. Около 20 лет болеет сахарным диабетом. При поступлении в стационар на тыле стопы определялась рана 6х10 см с гнойно-некратическим дном. Под наркозом осуществлена механическая некрэктомия. Местно использовали присыпку "Ксигидробора", мас.%:
Ксимедон - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,13
Борная кислота - 2,5
Тальк медицинский - Остальное
Полное заживление раны, домой выписан на 18-е сутки с момента госпитализации.

Пример 7. Больная Ф., 53 года, поступила 10 мая 1997 г. с длительно не заживающей раной в области крестца. Год назад получила тяжелую травму таза с переломом костей. Дно раны покрыто фибрином, грануляции вялые. Начата комплексная терапия с включением местных мазевых аппликаций с "Ксигидробором" в прописи, мас.%:
Ксимедон - 1,1
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,11
Борная кислота - 2,0
Ланолин безводный - 46,79
Вазелин медицинский - Остальное
На 12-е сутки рана очистилась от гнойно-фибринозных налетов и покрылась яркими грануляциями. Сделана успешная аутодермопластика дерматомным лоскутом. Домой выписана 8 июня 1997 г.

Пример 8. Больной Я., 54 года. Поступил в клинику 25 февраля 1996 г. с болезнью Фурнье. Произошло обнажение полового члена и мошонки. После некрэктомии образовавшаяся рана лечилась местно с помощью раствора "Ксигидробора" в прописи, мас.%:
Ксимедон - 1,1
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,11
Борная кислота - 2,0
Вода дистиллированная - Остальное
Раневая поверхность покрылась яркими, хорошо кровоснабжаемыми грануляциями. Сделана комбинированная кожная пластика. Выписан с полным выздоровлением.

Пример 9. Больной В., 32 года, поступил в отделение гнойно-септической хирургии 17 октября 1996 г. с обширной раной передней поверхности бедра и паховой области. 3 месяца безуспешно лечился в одной из городских больниц. Неоднократно делались кожно-пластические операции. Назначена комплексная терапия. Местно применялся вначале водный раствор "Ксигидробора", а затем в виде присыпки в прописи, мас.%:
Ксимедон - 1,1
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,11
Борная кислота - 2,0
Тальк медицинский - Остальное
Рана значительно уменьшилась в размерах, покрылась грануляциями. Аутодермопластика. Выписан с выздоровлением
Антибактериальная способность предложенного препарата - раствора и других препаративных форм оказалась значительно выше (в 5 раз) известного средства в отношении стафилострептококков и кишечной палочки.

В результате клинического испытания у всех больных опытной группы отмечено подавление роста синегнойной палочки, чего в контроле не наблюдалось. Изменение характера микрофлоры обнаружилось уже на 3 - 4 сут. с момента лечения. Уменьшилось число колоний, снижалось количество нейтрофилов.

Сравнительные итоги лечебной эффективности известного и предложенного средств наиболее выразительны в сроках ликвидации экзематозного дерматита. Местный положительный эффект в опытной группе сказался в быстром (на 2 - 3 сут) купировании признаков экземы и дерматита, уменьшении отека тканей, исчезновении гиперемии, болей и мацерации. Устранение длительно существовавшего мучительного экзематозного дерматита приводило к резкому улучшению психического статуса пациента, к нормализации сна и аппетита, повышению двигательной активности.

Более ранняя положительная динамика в опыте проявлялась и в очищении раневой поверхности от гнойно-фибринозных наложений, в появлении здоровых грануляций и краевой эпителизации, в высокой прилипаемости повязки. У 9 больных наступило заживление путем эпителизации и образования мягкого подвижного рубца. В контроле отмечено спонтанное заживление лишь в 3 случаях.

Успешные кожно-пластические операции в опыте производились на 5 - 7 дней раньше, чем в контроле, что значительно сокращало сроки наложения больных в стационаре. Рецидив язвы возник в 2 случаях в опытной группе, в контроле - в 6. Следует отметить, что возраст заболевания возник в опыте у больных, которым по различным причинам не производились противорецидивные курсы лечения.

Препарат оказался высокоэффективным при значениях активных компонентов, указанных в таблице.

Препарат с концентрациями меньше меньших значений активных компонентов мало эффективен, а с концентрациями больше больших значений активных компонентов - не целесообразен.

Таким образом, применение ксимедоногидрокоротизоноборного препарата в комплексном лечении больных с длительно не заживающими ранами и трофическими язвами на фоне общей и местной аллергии приводит к быстрому купированию признаков аллергии, ускорению эпителизации и образованию грануляций. Предложенный препарат способствует улучшению итогов кожной пластики, снижает частоту рецидива заболевания.

Терапевтический эффект предложенного препарата был неочевиден и не является, как показано в ходе клинических испытаний, суммой эффектов активных компонентов.

Предложенный препарат может быть рекомендован для широкого применения в хирургии, травматологии, комбустиологии.

Изобретение может быть использовано для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв различной локализации на фоне сенсибилизации. С целью повышения терапевтической эффективности, снижения побочного действия лекарственных средств, расширения спектра действия на рану или язву накладывают повязки с ксимедоногидрокортизоноборным водным раствором при следующем соотношении компонентов, мас.%: ксимедон 0,8-1,4; гидрокортизона гемисукцинат 0,09-0,13; борная кислота 1,5-2,5; вода дистиллированная - остальное, или мазь на ланолиновазелиновой основе при следующем соотношении компонентов, мас.%: ксимедон 0,8-1,4; гидрокортизона гемисукцинат 0,09-0,13; борная кислота 1,5-2,5; ланолин безводный 45,97-47,61, вазелин медицинский - остальное, или присыпка на тальке при следующем соотношении компонентов, мас.%: ксимедон 0,8-1,4; гидрокортизона гемисукцинат 0,09-0,13; борная кислота 1,5-2,5; тальк медицинский - остальное. Осложнений при применении препарата не отмечено. 3 c.п. ф-лы, 1 табл.

1. Препарат для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв, содержащий активное начало и основообразующее, отличающийся тем, что в качестве активного начала он содержит N-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-дигидропиримидон-2(ксимедон), гидрокортизона гемисукцинат, борную кислоту, а в качестве основообразующего - ланолин безводный и вазелин при соотношении компонентов, мас.%:
N-(β-Оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2(ксимедон) - 0,8 - 1,4
Гидрокортизон гемисукцинат - 0,09 - 0,13
Борная кислота - 1,5 - 2,5
Ланолин безводный - 45,97 - 47,61
Вазелин - Остальное
2. Препарат для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв, содержащий активное начало и основообразующее, отличающийся тем, что в качестве активного начала он содержит N-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-дигидропиримидон-2(ксимедон), гидрокортизона гемисукцинат, борную кислоту, а в качестве основообразующего - дистиллированную воду при соотношении компонентов, мас. %:
N-(β-Оксиэтил)-4,6-диметил-дигидропиримидон-2(ксимедон) - 0,8 - 1,4
Гидрокортизон гемисукцинат - 0,09 - 0,13
Борная кислота - 1,5 - 2,5
Дистиллированная вода - Остальное
3. Препарат для лечения длительно не заживающих ран и трофических язв, содержащий активное начало и основообразующее, отличающийся тем, что в качестве активного начала от содержит N-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-дигидропиримидон-2(ксимедон), гидрокортизона гемисукцинат, борную кислоту, а в качестве основообразующего - тальк при соотношении компонентов, мас.%:
N-(β-Оксиэтил)-4,5-диметил-дигидропиримидон-2(ксимедон) - 0,08 - 1,4
Гидрокортизона гемисукцинат - 0,09 - 0,13
Борная кислота - 1,5 - 2,5
Тальк - Остальное