СПОСОБ АКТИВАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 1994 года по МПК A61K41/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам воздействия на лекарственные препараты для снижения их аллергенности и повышения биологической активности.

Известен способ активации водных эмульсий жирорастворимых лекарственных препаратов путем ультразвуковой (УЗ) обработки в кавитационном режиме на частоте 22 кГц с помощью УЗ генератора УЗДН-1.

Повышение активности жирорастворимых лекарственных препаратов достигается за счет эмульгирования жировых капель и увеличения тем самым их активной поверхности, что улучшает включение жирных кислот и антиоксидантов в процессе мембранного обмена.

Недостатком известного способа является то, что его использование для водных растворов неустойчивых лекарственных препаратов, например антибиотиков, приводит к разрушению их структуры и снижению биологической активности, т.е. не обеспечивает ни снятия аллергенности, ни повышения их биологической активности.

Целью изобретения является повышение биологической активности водных растворов лекарственных препаратов.

Поставленная цель достигается тем, что в способе активации растворов лекарственных препаратов, включающем воздействие на препарат низкочастотным ультразвуком в кавитационной струе, осуществляют воздействие ультразвуком вблизи порога кавитации при плотности ультразвуковой энергии 0,05 - 2,0 Дж/мл в течение 30 - 300 с.

В предлагаемом способе при воздействии ультразвуком вблизи порога кавитации плотность ультразвуковой энергии исключает разрушение структуры неустойчивых лекарственных препаратов, типа антибиотиков, но одновременно оказывает влияние на тонкую структуру гидрофильно-гидрофобного взаимодействия молекул лекарственного препарата с растворителем. Указанная плотность УЗ энергии достигается при колебании апикальной части УЗ инструмента диаметром 1,0 - 2,5 мм амплитудой 10 - 30 мкм.

Плотность УЗ энергии ниже 0,1 Дж/мл не обеспечивает необходимого воздействия на препарат. Плотность УЗ энергии выше 2,0 Дж/мл приводит к снижению активности препарата за счет изменения структуры препарата и растворителя. Указанная плотность энергии 2,0 Дж/мл соответствует верхнему пределу плотности, вызывающему тепловую деструктуризацию воды при температуре 50^оС.

На чертеже представлен характер зависимости изменения уровня снижения аллергенности и повышения активности препарата от объемной плотности УЗ энергии и времени УЗ воздействия. По координате Z указаны значения активности и параметры, характеризующие уровень снижения аллергенности водного раствора бензилпенициллина. По координате Х - значения объемной плотности УЗ энергии в единицу времени при воздействии на заданный объем того же препарата. По координате Y отложены значения времени УЗ воздействия. Зависимость носит экстремальный характер возрастания активности и снижения аллергенности в зависимости от времени и плотности энергии и УЗ воздействия и в оптимальном режиме соответствует полному снятию аллергенности и трехкратному увеличению активности.

Способ осуществляют следующим образом. В стандартный флакон с водным раствором препарата непосредственно перед употреблением вводят источник УЗ воздействия, обеспечивающий равномерное распределение УЗ энергии во всем объеме. Затем путем подключения УЗ преобразователя - источника УЗ воздействия к генератору УЗ колебаний обеспечивают заданный режим УЗ воздействия, который выбирают из условия обеспечения в обрабатываемом объеме плотности УЗ энергии из указанного диапазона. Сила УЗ воздействия, определяемая термином "вблизи порога кавитации", соответствует началу развития кавитационного процесса в водной среде при мощности не превышающей 5 Вт, и характеризуется возникновением слабого кавитационного шума.

Режим УЗ воздействия определяют исходя из условий, определяемых концентрацией препарата в растворе, величины обрабатываемого объема, температуры раствора и т. п. Продолжительность воздействия выбирают исходя из режима работы источника УЗ воздействия. Время УЗ воздействия определяют экспериментально для используемых концентраций каждого типа конкретного раствора препарата. Оптимальное время обработки выбирают из условия полного снятия аллергенности или максимального повышения биологической активности, о которых судят по изменению адренозависимого гликогенолиза в лимфоцитах крови или антибактериальных свойств соответственно. Температура раствора бензилпенициллина поддерживается в пределах 20 - 30^оС. Обработку препаратов проводят непосредственно перед их введением пациенту.

П р и м е р. Испытания проводились в лабораторных условиях клиники N 2 внутренних болезней и кафедры микробиологии и иммунологии 1-го ЛМИ им. акад. И. И.Павлова. Для испытаний использовали раствор бензилпенициллина - одного из наиболее часто применяемых антибиотиков и обладающего наиболее частыми аллергическими осложнениями. Для оценки аллергенных свойств пенициллина использовали оценку степени адренозависимого гликогенолиза лимфоцитов, отражающую изменения мембранорецепторного комплекса при контакте клеток с причинно значимым аллергеном. Адекватность подобного подхода была проверена ранее в параллельных исследованиях по оценке изменений адренозависимого гликогенолиза степени нарастания диеновых конъюгатов в связи с активацией перекисного окисления липидов при наличии аллергии к пенициллину, а также использовании таких облигатных аллергенов как пыльца растений и домашняя пыль.

В каждой исследуемой крови оценивалось исходное содержание гликогена цитохимическим методом по Шабадашу с подсчетом среднего цитохимического коэффициента (СЦК) по Кэплоу, его уменьшение после инкубации клеток со стандартной дозой адреналина, выражаемой в процентах изменение адренозависимого гликогенолиза (ГЛ) при предварительной инкубации с блокатором β -адренорецепторов обзиданом (1% ). Далее исследовалось изменение адренозависимого гликогенолиза под влиянием предварительной инкубации со стандартной дозой (10 тыс. ед. /мл) натриевой соли пенициллина и затем под влияние пенициллина, прошедшего УЗ обработку при различных режимах и продолжительности.

Для исследований использовали кровь больной З., 1959 г. рождения N истории болезни 3665 (1990 г.) диагноз: бронхиальная астма, смешанная форма (атопическая, инфекционно-зависимая, нервно-психическая), средней степени тяжести, фаза обострения, вазомоторный ринит, нейродермит. Из аллергологического анамнеза известно, что на введение пенициллина наблюдалась крапивница и приступы удушья.

Обработку раствора бензилпенициллина проводили описанным способом путем введения в стандартный флакон с препаратом источника УЗ воздействия. Температура препарата составляла 23,4^оС. УЗ воздействие осуществляли с помощью УЗ инструмента с выходным диаметром 2 мм из набора, входящего в комплект установки УЗУМ 8-0 ф (опытная партия разработки НПО ВНИИТВЧ).

В табл.1 представлены результаты изменения аллергенности в крови больной З. в зависимости от изменения режимов УЗ обработки. Исследования проведены на граничные, оптимальный режимы и режимы, выходящие за граничные значения, а также контрольные значения без УЗ обработки.

Из данных, приведенных в табл.1, видно, что при плотности энергии ниже предельного значения инверсия адренорецепторного ответа лейкоцитов не меняется во всем временном диапазоне. При нижнем и верхнем пределе значений наблюдается постепенное изменение инверсии в зависимости от времени воздействия, которая носит экстремальный характер и достигает максимума при 120 с. Оптимальный режим, соответствующий полному снятию инверсии адренорецепторного ответа лейкоцитов, достигается при плотности УЗ энергии равной 1,0 Дж/мл, при этом адренорецепторный ответ клетки превышает по абсолютному значению контроль (-42 Гл. адр.%). При значениях объемной плотности энергии, превышающих указанный максимум, происходит разрушение структуры препарата во всем временном диапазоне.

Испытания активности лекарственных препаратов проводились в тех же условиях и заключались в определении антимикробного действия бензилпенициллина, оцениваемое методом стандартных дисков. При концентрации антибиотика 0,125 и 0,25 мкг/мл на чувствительном штамме St.aureus VT 688 свежевыделенному и не подвергавшемуся длительному культивированию в лабораторных условиях.

Результаты испытаний представлены в табл.2, где приведены изменения активности препарата после УЗ воздействия на него в защищаемых, граничных и выходящих за граничные значения режимах.

Из табл. 2 видно, что при значениях плотности УЗ энергии, выходящих за нижние пределы, антимикробная активность препарата не меняется и размеры зоны подавления соответствуют значению К₁. При граничных значениях плотности УЗ воздействия происходит повышение антимикробной активности препарата, вследствие чего наблюдается увеличение диаметра зоны подавления, носящие экстремальный характер. Максимальная величина активности (23,7), превышающая значение контроля К₂ = 21,7 и соответствующая двукратному ее увеличению, достигается при среднем значении удельной плотности 1,0 Дж/мл и в выбранном режиме соответствует времени УЗ воздействия 120 с. При значениях плотности УЗ энергии 3,0 Дж/мл - выходящих за верхний предел, наблюдается разрушение структуры препарата, что подтверждается уменьшением зоны подавления ниже контрольного значения.

Использование предлагаемого способа позволяет отменить аллергенные свойства таких широко распространенных в клинической практике препаратов как низкомолекулярные антибиотики, например пенициллин, при одновременном дву-трехкратном увеличении их активности. Пpи этом обеспечивается расширение возможности применения препаратов, повышение степени излечения больных, страдающих медикаментозной аллергией, осуществление значительной экономии препаратов при том же лечебном эффекте.

Изобретение относится к медицине. Цель изобретения - повышение биологической активности. Сущность изобретения: на водные растворы препаратов воздействуют низкочастотным ультразвуком вблизи порога кавитации при плотности ультразвуковой энергии 0,05 - 2,0 Дж/мл в течение 30 - 300 с. 1 ил., 2 табл.

СПОСОБ АКТИВАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ путем воздействия низкочастотного ультразвука в кавитационной струе, отличающийся тем, что воздействуют ультразвуком на водные растворы лекарственных препаратов вблизи порога кавитации при плотности ультразвуковой энергии 0,05 - 2,0 Дж/мл в течение 30 - 300 с.