3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07D223/24 A61K31/55 

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда дибенз (b, f) азепина, а именно к 3-карбалкоксиамино-5- (α-аминопропионил)-5Н-дибенз (b, f) азепинам общей формулы
где а) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=R²=CH₃, R³=H, n=1;
б) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=CH₃, R²=CH₂CH₂OH, R³=H, n=1;
в) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=C₂H₅, R²=R³=H, n=1;
г) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=C₂H₅, R²=CH₃, R³=H, n=0 или 1;
д) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=R²=C₂H₅, R³=H, n=1;
е) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=C₂H₅, R²=H-C₃H₇, R³=H, n=1;
ж) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=C₂H₅, R²=R³=CH₃, n=1;
з) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=R²=R³=C₂H₅, n=1;
и) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=C₂H₅, R² и R³ вместе = -(СН₂)₂О(СН₂)₂-, n=1;
к) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=изо-С₃Н₇, R²=CH₃, R³=H, n=0;
л) Х=-СН₂-СН₂-, R¹=изо-С₃Н₇, R²=C₂H₅, R³=H, n=1;
м) Х=-СН=СН-, R¹=C₂H₅, R²=CH₃, R³=H, n=0;
н) Х=-СН=СН-, R¹=R²=C₂H₅, R³=H, n=1,
которые обладают антиаритмическим действием и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду дибенз (b, f) азепина новых соединений, обладающих более высокой антиаритмической активностью, меньшей токсичностью, лучшей всасываемостью, чем боннекор.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1.

а) 3-Карбметоксиамино-5-α-бромпропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин.

К раствору 13,5 г (0,05 моль) 3-карбметоксиамино-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина в 200 мл толуола прибавляют 12 г (0,05 моль) хлорангидрида α-бромпропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при нагревании 70-80^оС 2 ч и затем при кипении 3 ч, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Масса 14 г; т.пл. 158-159^оС (из толуола); R_f 0,40 (в смеси хлороформ-ацетон 12:1).

Найдено, %: N 7,31; 7,27; Br 20,17; 20,24.

С₁₉Н₁₉BrN₂O₃.

Вычислено, %: N 6,94; Br 19,81.

б) 3-Карбметоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Ia).

К раствору 40 г (0,01 моль) бромпроизводного (получение его см. выше) в 10 мл толуола прибавляют раствор 0,1 М метиламина в толуоле и смесь нагревают в закрытом баллоне 3 ч при 40-45^оС, затем 4 ч при 100-120^оС. После охлаждения реакционную смесь встряхивают с водой, толуольный слой отделяют, толуол отгоняют, остаток растворяют в 5%-ном растворе соляной кислоты, обрабатывают углем и прибавлением 10%-ного раствора едкого натра, выделяют основание. Масса 2 г.

Основание растворяют в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют гидрохлорид. Выход 1,8 г (67%); т.пл. 225-227^оС (с разл. из ацетона).

Найдено, %: Сl 8,95; 8,75; N 10,59; 10,51.

С₂₀Н₂₃N₃O₃ ˙ HCl.

Вычислено, %: Сl 9,09; N 10,77.

П р и м е р 2. 3-Карбметоксиамино-5-α - (β-оксиэтиламино)пропионил-10,11-дигид-ро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iб).

Смесь 4,0 г (0,01 моль) 3-карбметоксиамино-5-α-бромпропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b, f) азепина, 3,3 г (0,055 моль) этаноламина, 70 мл толуола и 5 мл этанола нагревают 3 ч при 70-80^оС и затем 3 ч при кипении. Растворители отгоняют, остаток обрабатывают водой, растворяют в 5%-ном растворе соляной кислоты, раствор осветляют углем, прибавлением раствора едкого натра, выделяют основание, растворяют его в ацетоне и действием эфирного раствора хлористого водорода осаждают гидрохлорид.

Выход 2,2 г (50%); т.пл. 163-164^оС (с разл. из ацетона).

Найдено, %: Сl 7,69; 7,91; N 9,46; 9,43.

С₂₁Н₂₅N₃O₄ ˙ HCl ˙ H₂O.

Вычислено, %: Сl 8,10; N 9,59.

П р и м е р 3. а) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин получают аналогично синтезу α-Вr-производного в примере Ia.

Выход 94%. Т.пл. 180-182^оС (из этанола).

Найдено, %: С 64,52; Н 5,73; N 7,65; Cl 9,72.

С₂₀Н₂₁N₂O₃Cl.

Вычислено, %: С 64,43; Н 5,68; N 7,51; Cl 9,51.

б) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-аминопропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибензазепин (Iв).

Насыщают смесь 18,6 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(α-хлорпропионил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина, 250 мл 96%-ного этанола и 200 мл водного раствора аммиака при комнатной температуре газообразным аммиаком, после чего смесь нагревают при перемешивании в лабораторном автоклаве 18 ч при 60-65^оС. Затем в вакууме при 70^оС удаляют растворитель, вязкий остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, обрабатывают активированным углем, прибавлением концентрированного раствора аммиака выделяют основание и экстрагируют его хлористым метиленом. После высушивания экстракта сульфатом натрия прибавлением эфирного раствора HCl осаждают гидрохлорид 3-карбэтоксиамино-5-(α-аминопропионил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз (b. f) азепина.

Выход 73% от теории; т.пл. 193-195^оС.

Найдено, %: С 61,31; Н 6,11; Cl 9,00.

С₂₀Н₂₃N₃O₃ ˙ HCl.

Вычислено, %: С 61,61; Н 6,20; Cl 9,09.

П р и м е р 4.

а) 3-Карбэтоксиамино-5-α-бромпропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин.

К раствору 56 г (0,2 моль) 3-карбэтоксиамино-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина в 300 мл толуола при кипении и перемешивании прибавляют 53 г (0,22 моль) α-бромпропионилбромида. Реакция заканчивается за 3 ч. Толуол отгоняют, маслянистый остаток обрабатывают водой, выпадает кристаллический осадок. Масса 75 г (80%); т.пл. 126-130^оС. После перекристаллизации из водного изопропанола, а потом из толуола масса 54 г (58%); т.пл. 140-142^оС.

Найдено, %: Br 18,92; 18,87; N 6,82.

С₂₀Н₂₁BrN₂O₃.

Вычислено, %: Br 19,15; N 6,71.

б) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iг).

Суспендируют 20,9 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(α-бромпропионил)-10,11-ди- гидро-5Н-дибенз (b, f) азепина в 150 мл 96%-ного этанола. Прибавляют 30 мл 35%-ного водного раствора метиламина, перемешивают смесь 16 ч при 50-70^оС и оставляют на ночь при комнатной температуре. Причем выпадает мелкокристаллический осадок. Его отфильтровывают, дважды промывают спиртом (по 25 мл) и высушивают при 100^оС. Получают 15 г 3-карбэтоксиамино-5-(α -метиламинопропионил)-10,11- дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина, который очищают затем промывкой ацетоном и перекристаллизацией из н-бутанола; т.пл. 201-203^оС.

Найдено, %: С 68,58; Н 6,96; N 11,32.

С₂₁Н₂₅N₃O₃.

Вычислено, %: С 68,64; Н 6,86; N 11,44.

Растворяют 10 г полученного основания в 40 мл хлористого метилена, пропускают через раствор газообразный хлористый водород до рН 2, прибавляют эфир, выпавший гидрохлорид отфильтровывают. Выход 81%; т.пл. 168^оС.

П р и м е р 5. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-этиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b. f) азепин (Iд).

Получен в условиях примера 4б. Выход 73%; т.пл. хлоргидрата 172^оС.

Найдено, %: C 60,86; Н 7,00; N 9,58; Сl 8,13.

С₂₂Н₂₇N₃O₃ ˙ HCl ˙ H₂O.

Вычислено, %: С 60,61; Н 6,94; N 9,64; Сl 8,13.

П р и м е р 6. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-н-пропиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b, f) азепин (Ie).

Получен в условиях примера 4б. Выход 66%, т.пл. хлоргидрата 177-178^оС.

Найдено, %: C 60,89; Н 7,09; N 9,32; Сl 7,69.

С₂₃Н₂₉N₃O₃ ˙ HCl ˙ H₂O.

Вычислено, %: С 61,39; Н 7,17; N 9,34; Сl 7,88.

П р и м е р 7. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-диметиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b. f) азепин (Iж).

К раствору 2,1 г (0,005 моль) бромпроизводного (получение его см. пример 4а) в 5 мл толуола прибавляют раствор 0,05 м диметиламина в толуоле. Смесь размешивают при нагревании (≈ 40^оС) в течение 9 ч, затем отфильтровывают 0,55 г выпавшего бромгидрата диметиламина (теория 0,7 г). После охлаждения фильтрата выпадает основание, масса 1,5 г (68%); т.пл. 167-168^оС, его растворяют в толуоле и прибавлением эфира насыщенного хлористым водородом, выделяют гидрохлорид. После кристаллизации из ацетона т.пл. 240-243^оС.

Найдено, %: N 9,63; 9,42; Cl 8,62; 8,56.

С₂₂Н₂₇N₃O₃ ˙ HCl.

Вычислено, %: N 10,05; Сl 8,48.

П р и м е р 8. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-диэтиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н- дибенз (b. f) азепин (Iз).

Смесь 4,17 г (0,01 моль) α-бромпропионильного производного (получение его см. пример 4а) и 1,75 г диэтиламина нагревают при кипении в 50 мл ксилола в течение 6 ч. В процессе реакции выпадает 1,25 г бромгидрата диэтиламина (по теории 1,5 г). Толуольный раствор промывают 2 раза водой, затем основание экстрагируют 5%-ным раствором соляной кислоты, кислый раствор осветляют углем и прибавлением разбавленного раствора едкого натра выделяют основание. Вещество экстрагируют эфиром, высушивают и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют гидрохлорид, масса 3 г (66%); т. пл. 147^оС (с разл. из ацетона).

Найдено, %: С 64,28; Н 7,76; Cl 8,01; 8,13; N 9,19; 9,08.

С₂₄Н₃₁N₃O₃ ˙ HCl.

Вычислено, %: С 64,64; Н 7,93; Cl 7,93; N 9,43.

П р и м е р 9. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-морфолино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iи).

Смесь 4,17 г (0,01 моль) α-бромпропионильного производного (получение его см. пример 4а) 2,03 г (0,022 моль) морфолина нагревают при кипении 5 ч. Охлаждают, отфильтровывают 1,55 г бромгидрата морфолина (теория 1,68 г). Отгоняют в вакууме 1/3 объема ксилола и к остатку прибавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, получают хлоргидрат вес 3,5 г (73%); т.пл. 161-163^оС (из изопропанола).

Найдено, %: С 59,40; Н 6,66; Сl 7,30; Н₂О 3,60.

С₂₄Н₃₀N₃O₄ ˙ HCl ˙ H₂O.

Вычислено, %: С 60,30; Н 6,75; Сl 7,46; Н₂О 3,76.

П р и м е р 10. а) 3-Карбизопропоксиамино-5-(α-бром)пропионил-10,11-дигидро- 5Н-дибенз (b. f) азепин.

Получен в условиях примера 1а. Выход 84%; т.кип. 170-174^оС.

Найдено, %: C 58,67; Н 5,52; N 6,38; Br 19,04.

С₂₁Н₂₃BrN₂O₃.

Вычислено, %: С 58,48; Н 5,37; N 6,50; Br 18,53.

б) 3-Карбизопропоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-10,11-дигидро-5Н-ди- бенз (b, f) азепин (Iк).

Получен в условиях примера 1б. Выход 76%; т.пл. 209-211^оС (основание).

Найдено, %: С 69,39; Н 7,17; N 10,93.

С₂₂Н₂₇N₃O₃.

Вычислено, %: С 69,25; Н 7,13; N 11,02.

П р и м е р 11. 3-Карбизопропоксиамино-5-(α-этиламино)пропионил-10,11-дигид- ро-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iл).

Получен в условиях примера 1б. Выход 59%; т.пл. 210-212^оС (гидрохлорид).

Найдено, %: С 62,35; Н 7,23; N 7,66. Cl 7,78.

С₂₃Н₂₉N₃O₃ ˙ HCl ˙ 1/2 H₂O.

Вычислено, %: С 62,64; Н 7,09. N 9,53; Cl 8,04.

П р и м е р 12. а) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-бром)пропионил-5Н-дибенз (b, f) азепин.

Смесь 28 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5Н-дибенз (b, f) азепина, 300 мл бензола и 20 г (0,11 моль) α-бромпропионил-хлорида перемешивают при температуре кипения растворителя 3 ч. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха, вязкий остаток обрабатывают водой и растирают с эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из тройного количества изопропанола. Выход 35 г; т.пл. т.пл. 163-165^оС.

Найдено, %: С 58,67; Н 5,52; N 6,38; Br 19,04.

С₂₀Н₁₉N₂O₃Br.

Вычислено, %: С 58,48; Н 5,37; N 6,57; Br 18,53.

б) 3-Карбэтоксиамино-5-(α-метиламино)пропионил-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iм).

Получен из α-бромпропионильного производного (см, выше) в условиях примера 4б. Выход 61%; т.пл. 217-219^оС (основание).

Найдено, %: С 68,56; Н 6,32; N 11,47.

С₂₁Н₂₃N₃O₃.

Вычислено, %: С 69,02; H 6,34; N 11,50.

П р и м е р 13. 3-Карбэтоксиамино-5-(α-этиламино)пропионил-5Н-дибенз (b, f) азепин (Iн).

Получен в условиях примера 12б. Выход 58%; т.пл. 209-211^оС (гидрохлорид).

Найдено, %: С 62,14; Н 6,46; N 9,97; Cl 8,41.

С₂₂Н₂₅N₃O₃ ˙ HCl ˙ 1/2 H₂O.

Вычислено, %: С 62,18; Н 6,41; N 9,89; Cl 8,34.

Для фармакологических испытаний применяли водные растворы солей или растворы оснований в рассчитанном количестве соляной кислоты.

Результаты фармакологического изучения производных 5Н-дибенз (b, f) азепинов I в экспериментах на животных показывают, что они обладают выраженным антиаритмическим действием.

Изучение их антиаритмической активности проводилось на модели аконитиновой аритмии у наркотизированных крыс. Контрольные препараты вводили за 2 мин внутривенно или за 60 мин перорально до аконитина (50 мкг/кг). За действующую дозу по этому методу принимают дозу, снижающую аритмию в среднем до отдельных случаев желудочковых экстрасистол. Расчет вели методом пробит-регрессионного анализа с доверительными границами Р=0,05. Определяли индекс всасывания
Q₁= а также антиаритмический индекс Q₂=
Сравнение антиаритмической активности соединений I проводили с боннекором (хлоргидратом 3-карбоэтоксиамино-5-диметиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз (b, f) азепина). Полученные данные приведены в таблице.

Как видно из представленных данных, соединения Iв, г превосходят боннекор по антиаритмическому индексу. Соединения Iг, д, е имеют более низкую величину ЕД₇₃ (т. е. более активны), чем боннекор на модели аконитиновой аритмии.

Соединения Ia, б, в, г, ж, з, и, к, м, н имеют меньшую токсичность, чем боннекор. Соединения Iв, г, д, е, к, л имеют более высокий индекс всасывания (т.е. обладают большей биологической доступностью), чем боннекор.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 3-карбалкоксиамино-5-( a -аминопропионил)-5H-дибенз[b, f] азепинов, общей формулы , где при X = -(CH₂)₂- а) R₁= R₂= CH₃, R₃ n = 1; б) R₁= CH₃, R₂= C₂H₅OH, n = 1; в) R₁= C₂H₅, R₂= R₃= CH₃, n = 1; г) R₁= C₂H₅, R₂= CH₃, R₃= H, n = 0 или 1; д) R₁= R₂= C₂H₅, R₃=H, n = 1; е) R₁= C₂H₅, R₂= н-С₃Н₇, R₃= H, n = 1, ж) R₁= C₂H₅, R₂= R₃= CH₃, n = 1; з) R₁≠ R₂= R₃= C₂H₅, n = 1, и) R₁= C₂H₅, (R₂+R₃) = -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, n = 1; к) R₁= изо-C₃H₇, R₂= CH₃, R₃=H, n = 0, л) R₁-изо-С₃Н₇, R₂=C₂H₅, R₃=H n = 1; при X = -CH= CH- м) R₁=C₂H₅, R₂=CH₃, R₃=H n = 0, н) R₁= R₂= C₂H₅, R₃=H, n = 1, которые обладают антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-карбалкоксиамино-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепина с α -хлорпропионилхлоридом в среде инертного растворителя(бензола) в присутствии акцептора HCl(пиридина) при кипении реакционной массы. Затем продукт обрабатывают соответствующим амином: NHR₂R₃, в среде растворителя при кипении. Новые вещества, в сравнении с боннекором, превосходят его по активности при меньшей токсичности. 1 табл.

3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

3-Карбалкоксиамино a -аминопропионил)-5Н-дибенз-[B, f] азепины общей формулы

где X = -CH₂CH₂-, R₁ = R₂ = CH₃, R₃ - H, n = 1;
X - -CH₂-CH₂-, R₁ - CH₃, R₂ - CH₂CH₂OH, R₃ - H, n = 1;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ - C₂H₅, R₂ = R₃ - H, n = 1;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ - C₂H₅, R₂ - CH₃, R₃ - H, n = 0 или 1;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ = R₂ - C₂H₅, R₃ - H, n = 1;
X - -CH₂ CH₂ -, R₁ - CH₂H₅, R₂ - H - C₃H₇, R₃ - H, n=1;
X - -CH₂CH₂ -, R₁ - C₂H₅, R₂ = R₃ - CH₃, n = 1;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ = R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 1;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ - C₂H₅, R₂ и R₃ вместе - (CH₂)₂O(CH₂)₂-, n = 1;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ - изо-C₃H₇, R₂ - CH₃, R₃ - H, n = 0;
X - -CH₂ - CH₂-, R₁ - изо - C₃H₇, R₂ - C₂H₅, R₃ - H, n = 1;
X - -CH = CH-, R₁ - C₂H₅, R₂ = CH₃, R₃ - H, n = 0;
X - -CH = CH-, R₁ = R₂ - C₂H₅, R₃ - H, n = 1,
обладающие антиаритмической активностью.