3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( ω -АМИНОАЦИЛ)-5Н-ДИБЕНЗ [B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1997 года по МПК C07D223/24 A61K31/55 

Описание патента на изобретение RU2092480C1

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда дибенз/b, f/азепина, а именно к 3-карбалкоксиамино-5-(ω-аминоацил)-5H-дибенз/b, f/азепинам общей формулы

где а) R1=R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=n-1;
б) R1=R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
в) R1=CH3, R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
г) R1=CH3, R2=C2H5OH, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
д) R1=C2H5, R2=H, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
е) R1=C2H5, R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
ж) R1=R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
з) R1=C2H5, R2=н-C3H7, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
и) R1=C2H5, R2=н-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
к) R1=C2H5, R2=трет-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
л) R1=C2H5, R2=н-C6H13, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
м) R1=C2H5, R2= , X=-CH2-CH2, m=n=1;
н) R1=C2H5, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
о) R1=C2H5, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
п) R1=изо-C3H7, R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
р) R1=изо-C3H7, R2=трет-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
с) R1=изо-C3H7, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
т) R1=изо-C3H7, R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0;
у) R1=R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
ф) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0;
х) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
ц) R1=C2H5, R2=CH3, X=-CH=CH-, m=1, n=0 или 1;
ч) R1=R2=C2H5, X=-CH=CH-, m=n=1,
которые обладают антиаритмической активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду дибенз/b,f/азепина новых соединений, обладающих более высокой антиаритмической активностью, меньшей токсичностью, лучшей всасываемостью, чем боннекор.

Пример 1. 3-Карбметоксиамино-5-метиламиноацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/ азепин (Iа).

Смесь 2,4 г (0,006 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b, f/азепина и 1,2 г (0,04 моль) метиламина в 30 мл толуола нагревают в стальном баллоне (периодически встряхивая) в течение 3 ч при температуре бани 40-50oC, а затем 4 ч при 150-155oC. После охлаждения реакционной смеси выпадает осадок, представляющий собой смесь исходного вещества и хлоргидрата метиламина (хроматограмма в ацетоне). Осадок отфильтровывают, толуольный раствор испаряют досуха (для удаления избытка диметиламина), остаток растворяют в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода получают хлоргидрат. Масса 1,2 г (46%); т.пл. 254-256oC (из этанола). Найдено, С 61,15; Н 5,98; N 11,38; Cl 8,58; C19H21N3O3•HCl. Вычислено, C 60,70; H 5,89; Cl 9,40; N 11,18.

Пример 2. 3-Карбметоксиамино-5-(β-метиламино)-пропионил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iб).

Смесь 3,6 г (0,01 моль) 3-карбметоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, раствора 3 г (0,1 моль) метиламина в 15 мл спирта и 15 мл толуола нагревают в стальном баллоне в течение 3 ч при температуре бани 40-50oC и затем 4 ч при 130-140oC. После охлаждения от реакционной смеси отгоняют избыток метиламина и растворители, маслянистый остаток растворяют в 1н. соляной кислоте, раствор обрабатывают углем, фильтруют. Прибавлением аммиака выделяют основание, растворяют его в толуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат. Выход 2,5 г (69%); т.пл. 182-183oC (из изопропанола).

Найдено, Cl 9,89; N 11,40.

C18H23N3O3•HCl.

Вычислено, Cl 9,69; N 11,48.

Пример 3. 3-Карбметоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iв).

Смесь из 7 г (0,02 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепина и 25 г (0,18 моль водного 33%-ного) раствора этиламина перемешивают при нагревании с 120 мл толуола при постепенном повышении температуры до 50oC в течение 1 ч. Исходный продукт полностью не растворяется, прибавляют 30 мл этанола и продолжают перемешивание при кипячении еще 4 ч. После охлаждения реакционной массы отделяют толуольный слой, промывают его дважды водой, отгоняют толуол и остаток растворяют в 20 мл изопропанола. Прибавлением изопропанола, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат.

Масса 5 г(63%); т.пл. 241-243oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в спиртах.

Найдено, C 61,07, 61,20; H 6,38; 6,40; Cl 9,09; 9,29.

C20H23N3O3•HCl.

Вычислено, C 61,61; H 6,20; Cl 9,09.

Пример 4. 3-Карбметоксиамино-5-(b-оксиэтиламиноацетил)-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iг).

Смесь 2,04 г (0,006 моль) 3-карбметоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 1,83 г (0,03 моль) этаноламина и 70 мл толуола размешивают при 50-60oC в течение 40 мин и затем нагревают еще 3 ч при кипении. Реакционную смесь охлаждают, сливают толуол с маслянистого слоя, последний промывают дважды водой, растворяют в толуоле. Раствор высушивают сульфатом магния, прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрид.

Масса 1,13 г (50%); т.пл. 220oC (разл. из этанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в спиртах.

Найдено, C 57,33; 57,47; H 6,04; 6,03; Cl 9,26; 9,16.

C20H23N3O4•HCl.

Вычислено, C 57,93; H 6,14; Cl 9,00.

Пример 5. 3-Карбэтоксиамино-5-аминоацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iд).

Смесь 1,75 (0,005 моль) 5-хлорацетил-3-карбэтоксиамино-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина и раствора 1,7 г (0,1 моль аммиака в 50 мл спирта нагревают под давлением в стальном баллоне (периодически встряхивая) в течение 3 ч при 56-58oC, затем при температуре бани 140-150oC еще 4 ч. После охлаждения реакционной массы раствор испаряют, остаток растворяют в 120 мл 5%-ной соляной кислоты. Кислый раствор осветляют углем и выделяют разбавленным едким натром основание. Выход 1,12 г (68%); т.пл. 158-159oC (из толуола).

Найдено, C 67,62; H 6,38; N 12,11.

C19H21N3O3.

Вычислено, C 67,23; H 6,23; N 12,38.

Из спиртового раствора основания действием эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат, т.пл. 230-242oC (из этанола).

Найдено, Cl 8,89; 8,59; N 10,98; 11,01.

C19H21N3O3•HCl•H2O.

Вычислено, Cl 9,00; N 10,67.

Пример 6. 3-Карбэтоксиамино-5-(метиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iе).

К перемешиваемой суспензии 108 г (0,3 моль 3-карбэотксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 1500 мл этанола прибавляют в течение 30 мин при 15-20oC 700 г водного раствора метиламина (38%), нагревают за 0,5 ч смесь на водяной бане до 50oC, выдерживают при этой температуре 4 ч и еще 1 ч при 80oC. После охлаждения смеси до 30oC прибавляют к ней при перемешивании 1900 мл воды и охлаждают водой 3 ч. Выпавший осадок основания отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Выход 98 г (83,2% от теории); т.пл. 167-168oC (из ацетона).

Найдено, C 68,15; H 6,63; N 11,83.

C20H23N3O3.

Вычислено, C 67,97; H 6,56; N 11,89.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 260-264oC (из метанола).

Пример 7. 3-Карбэтоксиамино-5-(этиламино)ацетил-10,11-дигидро-5-Н-дибенз-/b,f/азепин (Iж).

К суспензии 72 г (0,2 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил=10, 11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепина в 1000 мл этанола прибавляют при перемешивании 150 г (1 моль) 30%-ного водного раствора этиламина. Смесь нагревают 1 ч при 60oC и затем 4 ч при 70-75oC. Охлажденную смесь выливают в 2500 мл смеси воды со льдом. Выпавшее при стоянии основание отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 71 г (98% от теории); т.пл. 157-160oC (из ацетона).

Найдено, C 68,65; H 6,98; N 11,24.

C21H25N3O3.

Вычислено, C 68,64; H 6,86; N 11,44.

Прибавлением к раствору основания в изопропаноле раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 224-231oC.

Пример 8. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-пропиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iз).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл этанола прибавляют 20 г (0,33 моль) н-пропиламина, смесь нагревают с обратным холодильником 5 ч, отгоняют 80-100 мл этанола, фильтруют. Выпавшие при стоянии кристаллы основания отфильтровывают и промывают небольшим количеством спирта. Выход 25 г (65,5% от теории); т.пл. 156-160oC.

Найдено, C 69,11; H 7,15; N 10,79.

C22H27N3O3.

Вычислено, C 69,27; H 7,13; N 11,01.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в н=пропаноле получен хлоригидрат; т.пл. 198-201oC (из пропанола).

Пример 9. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-бутиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iи).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл этанола прибавляют 30 г (0,4 моль) н-бутиламина и смесь нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником. Отгоняют около 50 г этанола, фильтруют. Из фильтрата при стоянии в холодильнике выпадают кристаллы основания. Выход 33 г (83,4% от теории); т.пл. 184-188oC.

Найдено, C 69,64; H 7,53; N 10,55.

C23H29N3O3.

Вычислено, C 69,85; H 7,39; N 10,62.

Прибавлением к раствору основания в ацетоне раствора хлористого водорода в изопропаноле получают хлоргидрат; т.пл. 178-180oC (из изопропанола).

Пример 10. 3-Карбэтоксиамино-5-(трет-бутиламино)ацетил-10,11=дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iк).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина прибавляют 22 г (0,3 моль) трет=бутиламина. Смесь нагревают 5 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и нерастворившийся осадок отфильтровывают (8 г непрореагировавшего исходного вещества). Прозрачный фильтрат смешивают с двойным объемом воды, выпавший осадок отфильтровывают (29 г). Осадок очищают растворением его в 20 мл 1н. соляной кислоты и 250 мл этанола и прибавлением после фильтрации аммиака. Полученное вещество (27 г) снова растворяют в смеси 70 мл 1н. соляной кислоты и 150 мл этанола, раствор фильтруют и испаряют в вакууме досуха. К остатку прибавляют 200 мл ацетона, смесь кипятят 30 мин с обратным холодильником и фильтруют. Из фильтрата при стоянии выпадает 13 г (28,9% от теории) хлоргидрата с т.пл. 182-186oC.

Найдено, C 61,50; H 7,18; Cl 7,92; N 9,61.

C23H29N3O3•HCl•H2О.

Вычислено, C 61,39; H 7,16; Cl 7,88; N 9,34.

Пример 11. 3-Карбэтоксиамино-5-(н-гексиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iл).

Смесь 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина, 250 мл этанола и 35 г (0,35 моль) н-гексиламина нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником, после чего реакционную смесь досуха испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа, раствор несколько раз встряхивают с равным объемом воды, после чего хлороформный слой высушивают сульфатом магния и испаряют досуха. Остаток растворяют в 250 мл изопропанола, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят смесь 1 ч. фильтруют. Из фильтрата при стоянии выпадает осадок основания. Выход 18,5 г (43,7% от теории); т.пл. 121-123oC.

Найдено, C 70,81; H 7,85; N 9,95.

C25H33N3O3.

Вычислено, C 70,99; H 7,85; N 9,92.

К изопропанольному маточному раствору после выделения основания прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле. Выпавший хлоргидрат перекристаллизовывают из ацетона. Выход 12 г (26,1% от теории); т.пл. 200-210oC.

Найдено, C 65,50; H 7,30; Cl 7,72; N 9,16.

C25H33N3O3•HCl.

Вычислено, C 65,27; H 7,45; Cl 7,71; N 9,13.

Пример 12. 3-Карбэтоксиамино-5(циклогексиламино)ацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iм).

Смесь 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина, 250 мл толуола и 30 г (0,3 моль) циклогексиламина нагревают 4 ч при кипении с обратным холодильником, после чего горячий раствор отфильтровывают от хлоргидрата циклогексиламина. Толуольный фильтрат промывают несколько раз водой, сушат сульфатом натрия, растворитель испаряют в вакууме. Остаток растворяют в смеси 100 мл 2н. соляной кислоты и 50 мл этанола. Выпавшие при стоянии кристаллы отфильтровывают и для очистки кипятят с 400 мл ацетона. Выход 27 г (56,7%); т.пл. 182-188oC.

Найдено, C 61,78; H 7,23; Cl 7,51; N 8,79.

C25H31N3O3•HCl•H2O.

Вычислено, C 63,08; H 7,20; Cl 7,45; N 8,83.

Пример 13. 3-карбэтоксиамино-5-(b- оксиэтиламино)-ацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибензо/b,f/азепин (Iн).

К суспензии 36 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10, 11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина в 200 мл этанола прибавляют 19 г (0,32 моль) этаноламина, нагревают смесь 4 ч при кипении с обратным холодильником, фильтруют, растворитель отгоняют и маслообразный остаток растворяют в 100 мл ацетона. К ацетоновому раствору прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до pH 2-3 и оставляют в холодильнике для кристаллизации. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного ацетона и высушивают. Выход 25 г (59,5% от теории); т.пл. 204-208oC. После перекристаллизации из смеси изопропанола с ацетоном выход 15 г; т.пл. 219-224oC.

Найдено, С 59,82; H 6,30; Cl 8,48; N9,81;
C21H25N3O4•HCl.

Вычислено, C 60,6; H 6,24; Cl 8,44; N 10,01.

Пример 14. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-оксиэтиламино)-пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iо).

Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбмэтоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 3 г (0,05 моль) этаноламина и 70 мл этанола нагревают при 40-50oC в течение 1,5 ч, затем нагревают еще 4 ч при кипении, по окончании реакции спирт отгоняют, остаток дважды промывают водой. Образуется кристаллический порошок (масса 4,4 г), его высушивают, растворяют в толуоле и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, получают хлоргидрат. Выход 2,6 г (60%); т.пл. 186-187oC (из изопропанола).

Найдено, Cl 7,70,7,98; N 9,90,10,02.

C22H27N3O4•HCl.

Вычислено, Cl 8,17; N 9,68.

Пример 15. 3-Карбизопропоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин (Iп).

Смесь 3,75 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/ азепина, 10 г (0,04 моль) водного раствора (33% -ного) этиламина в воде и 35 мл толуола нагревают при размешивании, повышая температуру в течение двух часов до 50oC и затем при этой температуре продолжают перемешивание еще 5 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры отделяют толуольный раствор, промывают его водой, сушат и толуол отгоняют. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл изопропанола, нагревают с углем, отфильтровывают и охлаждают в холодильнике, выпадает основание, вес 2,35 г (61%); т.пл. 152-153oC (из толуола).

Найдено, С 69,22; 69,37; H 7,23; 7,17.

C22H27N3O3.

Вычислено, C 69,26; H 7,13.

Основание растворяют в тоуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат; т.пл. 180-185oC (разл.) из изопропанола.

Найдено, С 60,16; 60,16; H 6,96; 7,21; Cl 7,50; 7,43.

C22H27N3O3•HCl•H2O.

Вычислено, C 60,61; H 6,93; Cl 8,13.

Пример 16. 3-Карбизопропиоксиамино-5-третбутиламино-ацетил-10,11-дигидро-5H- дибенз/b,f/азепин (Ip).

Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Р-дибенз/b,f/ азепина, 3,6 г (0,05 моль) трет=бутиламина и 30 мл этилового спирта нагревают, постепенно повышая температуру смеси до кипения (примерно 40 мин). При этом осадок постепенно растворяется, смесь кипятят 4 ч, растворитель отгоняют, маслянистый остаток промывают теплой водой, выпадает кристаллический осадок основания, масса 3 г (75%); т.пл. 154-156oC (из толуола).

Найдено, C 67,61; H 7,53; N 9,84.

C24H21N3O3•H2O.

Вычислено C 67,35; H 7,77; N 9,83.

Основание растворяют в изопропиловом спирте и прибавлением эфира насыщенного хлористым водородом выделяют хлоргидрат; т.пл. 185-187oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте.

Найдено, C 62,52, 62,41; H 7,31; 7,22; Cl 7,21.

C24H31N3O3•HCl•H2O.

Вычислено, C 62,12; H 7,16; Cl 7,64.

Пример 17. 3-Карбизопропоксиамино-5(b-оксиэтиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (1с).

К раствору 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 60 мл тоуола прибавляют 3,0 г (0,05 моль) этаноламина, реакционную смесь перемешивают 40 мин при 35-40oC, после чего кипятят еще 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, сливают толуол с маслянистой массы, последняя после двукратной обработки водой закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, промывают водой, получают 2,5 г (57%) основания с т.пл. 138-140oC (из этилацетата).

Найдено, N 10,96; 10,11.

C22H27N3O4.

Вычислено, N 10,57.

Основание растворяют в 100 мл толуола и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат. Выход 2 г; т.пл. 160oC (разл).

Найдено, C 6,38; 60,71; H 6,92; 6,95; Cl 7,90; 7,80; N 9,30; 9,34.

C22H27N3O4•HCl.

Вычислено C 60,89; H 6,50; Cl 8,16; N 9,68.

Пример 18. 3-Карбизопропоксиамино-5 -метиламиноацетид-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (Iт).

Помещают 18 г (примерно 0,05 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро- 5Н-дибенз/b,f/азепина и 300 мл этанола (96%ного) в трехгорлую колбу вместимостью 2 л и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют 100 мл 38%-ного водного раствора метиламина (примерно 1,2 моль). Постепенно нагреванием на водяной бане повышают температуру смеси до 50oC, перемешивают при этой температуре 3 ч и еще 1 ч при 60oC. Охлаждают смесь до 30oC, прибавляют 750 мл холодной воды, оставляют на ночь, после чего прибавляют при перемешивании еще 400 мл воды, выделившийся маслянистый осадок промывают водой, растворяют в 80 мл ацетона, раствор фильтруют и оставляют кристаллизоваться при охлаждении. Выход 11 г (60% от теории); т.пл. 150-152oC.

Найдено, C 68,70; H 6,95; N 11,32.

C21H25N3O3.

Вычислено, C 68,62; H 6,86; N 11,38.

Пример 19. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-этиламинопропилнил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iу).

Суспендируют 37,3 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл 96%ного спирта, прибавляют 150 мл 33%ного раствора этиламина в воде и перемешивают смесь 6 ч при 50-60oC. Испаряют летучие компоненты смеси в вакууме досуха, остаток растворяют в 300 мл 1н. HCl, обрабатывают раствор при комнатной температуре углем, фильтруют и осаждают основание прибавлением концентрированного раствора аммиака. Осадок промывают водой, извлекают эфиром, сушат и прибавляют раствор HCl в изопропаноле до pH 2. Выпадает кристаллический хлоргидрат 3-карбэтоксиамино-(5-b-этиламино-пропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибензазепина. Выход 3,6 г; т. пл. 150oC.

Найдено, N 9,73; Cl 8,00.

C22H27N3O3•HCl.

Вычислено, N 10,05; Cl 8,48.

Пример 20. 3-Карбэтоксиамино-5-бензиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дебенз/b,f/азепин (Iф).

Суспензируют 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 120 мл этанола, прибавляют 20 г (примерно 0,2 моль) бензиламина и нагревают смесь 5 ч на кипящей водяной бане. Через час наступает полное растворение осадка, причем не происходит выпадения хлоргидрата бензиламина. Оставляют смесь на ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы основания отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Основание плохо растворимо в разбавленных растворах кислоты. Т.пл. 155-157oC.

Найдено, C 72,63; H 6,53; N 9,77.

C26H27N3O3.

Вычислено, C 72,70; H 6,34; N 9,78.

Пример 21. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-фенилэтиламиноацетид)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Ix).

К взвеси 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 6 г (примерно 0,06 моль) триэтиламина и 12 г (0,1 моль) b=фенилэтиламина и смесь нагревают 8 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную массу смешивают с 800 мл воды, выделившееся масло отделяют, растворяют в 150 мл ацетона, подкисляют на слабокислой реакции прибавлением 10 мл 2н. HCl, фильтруют и оставляют для кристаллизации в холодильнике. Выход хлоргидрата 14 г; т.пл. 155-161oC.

Найдено, N 8,46; Cl 7,55;
C22H29N3O3•HCl•H2O.

Вычислено N 8,44; Cl 7,38.

Пример 22. 3-Карбэтоксиамино-5-метиламиноацетил-5Н-дибенз /b,f/азепин (Iц).

К суспензии 12 г (0,033 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 50 мл примерно 35%ного водного раствора метиламина (примерно 0,5 моль MCH3NH2) и перемешивают смесь 5 ч при 50-60oC. Образовавшийся светло-желтый раствор испаряют в вакууме до половины объема, прибавляют избыток воды, выделившееся маслообразное основание извлекают хлороформом (2•50 мл), органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Оставшиеся кристаллы плавятся при 143-153oC. Выход 7,22 г.

Основание растворяют в изопропаноле и прибавлением раствора HCl в изопропаноле осаждают хлоргидрат, который отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают. Выход 6 г (46% от теории); т.пл. 263-270oC.

Найдено, N 10,90; Cl 9,02;
C20H21N3O3•HCl.

Вычислено N 10,33; Cl 9,14.

Пример 23. 3-Карбэтоксиамино-5-этиламиноацетид-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iч).

В условиях примера 22 из 12 г 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина и 70 мл 33%ного водного раствора этиламина получают 10,6 (80% от теории) хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-этиламиноацетил-5Н-дитбенз(b,f)азепина, т.пл. 234-240oC.

Найдено, C 62,52; H 6,36; N 10,42, Cl 8,57.

C21H23N3O3•HCl.

Вычислено, C 62,76; H 6,02; N 10,46.Cl 8,82.

Результаты фармакологических испытаний соединений I.

Для испытаний использовались водные растворы хлоргидратов, а в тех случаях, когда выделение кристаллических хлоргидратов было затруднено, применяли растворы оснований в рассчитанном количестве соляной, серной или другой приемлемой кислоты.

Синтезированные соединения I показали в экспериментах на различных моделях определения антиаритмического действия высокую активность при хорошей переносимости. Активность соединения I сравнивали с активностью боннекора хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-диметидаминоацетил-10,11= дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина).

Метод аконитиновой аритмии у крыс. Исследование проводили по методу Феммера. Контрольные препараты вводились за 2 мин внутривенно или за 60 мин перорально до аконитина (50 мкг/кг). Действующей дозой является доза, снижающая аритмию в среднем до отдельных случаев желудочковой экстрасистолы.

Метод определения острой токсичности. Использовались крысы обоего пола: препарат вводили внутривенно в хвостовую вену или перорально при помощи желудочного зонда. После предварительного испытания на 6 животных исследовали 3 4 дозировки на каждые 10 животных (LD50 пересчитывали по Личфильду-Уилкоксону).

Метод двухстепенной перевязки коронарной артерии у собак (по Харрису). Исследования проводили на животных массой 7-20 кг. Под нембуталовым наркозом делали перевязку коронарной артерии. Исследуемые вещества вводили внутренно через 24 ч после перевязки на фоне стойкой желудочной аритмии.

Данные испытаний представлены в таблице.

Как видно из представленных данных, соединения Iа, г, д, ж, н, ц превосходят боннекор по антиаритмическому индексу. Соединение Iд, е, ж, з, м, н, р, ц имеют более низкую величину ЕД73 (т.е. более активны), чем боннекор на модели аконитиновой аритмии. Соединения Iа, б, в, г, д, л, н, о, р, п, с, т, у, ф, х, ц имеют меньшую токсичность, чем боннекор. Сопоставление активности веществ при введении их внутрь и внутривенно (индекс всасывания) показывает, что соединения Iг, д, е, ж, з, и, к, м, н, р, т, у, ф, ч обладают большей биологической доступностью, чем боннекор.

Похожие патенты RU2092480C1

название год авторы номер документа
3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Сколдинов Александр Петрович[Ru]
  • Каверина Наталия Веньяминовна[Ru]
  • Гриценко Анна Никитична[Ru]
  • Лысковцев Валентин Викторович[Ru]
  • Поппэ Хильдегард[De]
  • Барч Рени[De]
  • Вундерлих Хельмут[De]
  • Штарк Андреас[De]
  • Ценкер Лотар[De]
  • Ломанн Дитер[De]
RU2026860C1
5-( ω - АМИНОАЦИЛ)-5,10-ДИГИДРО-11H-ДИБЕНЗО[B, E] [1,4]-ДИАЗЕПИН-11-ОНЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Григорьева Екатерина Климентьевна[Ru]
  • Каверина Наталия Вениаминовна[Ru]
  • Лихошерстов Аркадий Михайлович[Ru]
  • Лысковцев Валентин Викторович[Ru]
  • Сколдинов Александр Петрович[Ru]
  • Ставровская Альвина Васильевна[Ru]
  • Толмачева Екатерина Александровна[Ru]
  • Чичканов Геннадий Георгиевич[Ru]
  • Барч Рени[De]
  • Зауер Вольфганг[De]
  • Ломанн Дитер[De]
  • Поппе Хильдегард[De]
  • Рюгер Карла[De]
RU2026862C1
АМИДЫ АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Вольфганг Зауер
  • Рудольф Шиндлер
  • Карла Рюгер
  • Хилдегард Поппе
  • Дегенхард Маркс
  • Рени Барч
  • Каверина Н.В.(Ru)
  • Середенин С.Б.(Ru)
  • Лысковцев В.В.(Ru)
  • Лихошерстов А.М.(Ru)
  • Борисенко С.А.(Ru)
  • Крыжановский С.А.(Ru)
RU2134683C1
1,4-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРАЗИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ 1997
  • Хольвег Рольф
  • Мадсен Петер
  • Йергенсен Тине Крог
  • Андерсен Кнуд Эрик
  • Ватсон Бретт
  • Поливка Зденек
  • Конигова Отилие
  • Сильганкова Александра
  • Валента Владимир
RU2188197C2
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ НЕЙРОГЕННОЙ БОЛИ, ВОСПАЛЕНИЯ И ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ У СУБЪЕКТА 1996
  • Флоренцио Зарагосса Дервалль
  • Кнуд Эрик Андерсен
  • Петер Мадсен
  • Тине Крох Йоргенсен
  • Рольф Хольвай
  • Хенрик Суне Андерсен
  • Свенн Треппендаль
  • Уффе Банг Ольсен
  • Зденек Поливка
  • Александра Силганкова
  • Карел Синделар
RU2244713C2
ДИЦИКЛОГЕКСИЛАМИДЫ N-ЗАМЕЩЕННЫХ α-АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И АНТИФИБРИЛЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1994
  • Лихошерстов А.М.
  • Бердяев С.Ю.
  • Лебедева А.С.
  • Турилова А.И.
  • Палиани-Кацитадзе Н.Ш.
  • Огурцов В.А.
  • Хорунжий В.А.
  • Каверина Н.В.
RU2114821C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ВАЗОПРЕССИНА 1994
  • Джей Д. Олбрайт
  • Мэрвин Ф. Рейч
  • Фук-Вах Сам
  • Ксюмей Ду
RU2149160C1
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗАГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ 1995
  • Кнуд Эрик Андерсен
  • Уффе Банг Ольсен
  • Ханс Петерсен
  • Фредерик Кристиан Гренвальд
  • Урсула Сонневальд
  • Тине Крог Йергенсен
  • Хенрик Суне Андерсен
RU2167152C2
Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью 1980
  • Каверина Наталья Веньяминовна
  • Лысковцев Валентин Викторович
  • Сенова Злата Петровна
  • Гриценко Анна Никитична
  • Ермакова Зинаида Ивановна
  • Сколдинов Александр Петрович
  • Карстенс Эрнст
  • Вундерлих Гельмут
  • Штарк Андреас
SU1089089A1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕРКАПТОБЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ СЕЛЕКТИВНОЙ АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1994
  • Середенин С.Б.
  • Бледнов Ю.А.
  • Савельев В.Л.
  • Можаева Т.Я.
  • Рагимов Х.С.
  • Яркова М.А.
RU2061686C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 092 480 C1

Реферат патента 1997 года 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( ω -АМИНОАЦИЛ)-5Н-ДИБЕНЗ [B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение касается 3-карбалкоксиамино-5-(ω -аминоацил)-5Н-дибенз/b, f/азепинов, в частности соединений общей ф-лы
,
где Y = -C(O)-(CH2)m-NHR2•(HCl)n; X = -(CH2)2-; а) R1 = R2 = CH3, m=n=1 или 2= m и n=1; б) R1 = CH3, R2 = C2H5 или C2H4OH; m=n=1; в) R1=C2H5; R2=H или CH3, m=1, n=0 или 1; г) R1=R2=C2H5, m=1, n=0 или 1; д) R1=C2H5, R2=н-C3H7, н-C4H9, m=1, n=0 или 1; е) R1=C2H5, R2=н-C6H13, циклогексил, н-C4H9, m= n= 1; ж) R1=C2H5, R2=C2H4OH, m=n=1 или m=2, n=1;з) R1= изо-C3H7; R2=C2H5 или трет-C4H9, m=1, n=0 или 1; R1=C2H4OH, m=1, n=0 или 1; к) R1=изо=-C3H7, R2=CH3, m=1, n=0; л) R1=R2=C2H5, m=2, n=1; м) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, m=1, n=0; н) R1=C2H5, R2=C6H5(CH2)2, m=n=1; о) R1=C2H5, R2=CH3, m=1, n=0 или 1; п) R1= R2= C2H5, m= n= 1, которые обладают антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией алкиламина с 3-карбалкоксиамино-5-хлорацил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепином в среде растворителя при кипении. В сравнении с боннекором новые вещества более активны и менее токсичны. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 092 480 C1

3-Карбалкоксиамино-5-(ω -аминоацил-5Н-дибенз[b,f]-азепины общей формулы

где R1 R2 СН3, Х СН2 СН2-, m n 1;
R1 R2 СН3, Х -СН2 СН2-, m 2, n 1;
R1 СН3, R2 С2Н5, Х СН2 СН2-, m n 1;
R1 СН3, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 Н, Х СН2 - СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 СН3, Х СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 R2 С2Н5, Х СН2 - СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 Н С3Н7, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 H-С4Н9, Х -СН2СН2-, m n1;
R1 С2 Н5, R2 трет-С4Н9, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 Н С6Н13, Х -СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, Х СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m 2, n 1;
R1 изо-С3Н7, R2 С2Н5, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 трет-С4Н9, Х -СН2СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 СН2СН5ОН, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 СН3, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0;
R1 R2 С2Н5, Х СН2 - СН2-, m 2, n1;
R 1 С2Н5, R2 - С6Н5СН2, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0;
R1 С2Н5, R2 - С6Н5СН2CH2, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 СН3, Х СН=СН-, m 1, n 0 или 1;
R1 R2 С2Н5, Х -СН=СН-, m n 1,
обладающие антиаритмическим действием.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2092480C1

Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью 1980
  • Каверина Наталья Веньяминовна
  • Лысковцев Валентин Викторович
  • Сенова Злата Петровна
  • Гриценко Анна Никитична
  • Ермакова Зинаида Ивановна
  • Сколдинов Александр Петрович
  • Карстенс Эрнст
  • Вундерлих Гельмут
  • Штарк Андреас
SU1089089A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 092 480 C1

Авторы

Сколдинов Александр Петрович[Ru]

Каверина Наталия Веньяминовна[Ru]

Гриценко Анна Никитична[Ru]

Лысковцев Валентин Викторович[Ru]

Родионов Александр Петрович[Ru]

Григорьева Екатерина Клементьевна[Ru]

Вундерлих Хельмут[De]

Штарк Андреас[De]

Ломанн Дитер[De]

Ценкер Лотар[De]

Барч Рени[De]

Поппе Хильдегард[De]

Даты

1997-10-10Публикация

1989-07-13Подача