Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью Советский патент 1984 года по МПК C07D223/26 A61K31/55 

00 со о 00

Изобретение относится к химическим соединениям, а именно к хлоргид,ратам 5- -аминоацил)-3-карбалкокси. аминоиминодибензила, обладающим антиаритмической активностью, и может найти применение в медицине.

Известно использование хинидина, новокаинонида и этмозина в качестве антиаритмических препаратов lj .

Цель изобретения - расширение имеющегося арсенала средств воздействия, на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средств., обладающих антиаритмической активностью, применяют хлоргидраты 5-(и)-амнноацил)-3карбалкоксиаминопминодибензила общей формулы 11 1 О 11 .1 II UH-C-ORi (СН2) изопропил; где R - метил, этил, каждый в отдельности меR2«R3тил или этил или вместе атомом азота образуют пиперидин, морфолин, N-( оксиэтил)-пиперазин или N-1,4-диазабицикло- А,м, нонан; п - целое число 1,2,3 Соединения общей формулы (I) мо гут быть получены следующим образо 3-Аминоиминодибензил взаимодейс вием эфиров хлоругольной кислоты R - метил, этил, изопропил) по реакции Шоттен-Баумана превращают в соединения общей формулыWHCOOR имеет указанные значения. Реакция протекает бьштро и коли чественно уже при комнатной или бл ких к ней температурах. Выделяющий ся при реакции хлористый водород связывают добавлением НСГ-акцептор таких как пиридин, триэтиламин, уг лекислые натрий или калий и т.п. Можно также применять избыток 3-ам ноиминодибензила, причем НСГ связы вается избытком амина.

Реакцию проводят в температурном интервале (-5) - (+15) С в таких растворителях, как бензол, толуол, хло1роформ, ацетон или спирт, прибавляя к реакционной смеси непрерывно или порциями раствор хлоругольного эфира в том же растворителе. Образующиеся 3-(карбалкоксиамино)-иминодибензилы общей формулы (II) очищают перекристаллизацией, например, из спирта или водного спирта.

Полученные таким путем соединения общей формулы (II) реакцией с галойдоангидридамиСО-галоидкарбоновойкислоты общей формулы

Х-(СН2-)„СЬХ

(III) X - галоид; . п , 2, 3,0 превращают в соединения общей формулы:NHCOOR (So{CH2)nX R., п и X имеют указанные значеЭту реакцию целесообразно вести в индефферентных растворителях, таких как бензол, толуол, хлороформ или четыреххлористый углерод при температуре кипения этих растворителей. Соединения общей формулы (IV) получают при этом с высоким выходом, а в случае необходимости очищают, на- пример, перекристаллизацией из этаНола, изопропанола, этилацетата или ацетона (могут быть использованы н следующей стадии и без дополнительной очистки). Соединения общей формулы (IV) вводят в реакцию с вторичными аминами (где R« и каждый в отдельности метил или этил или вместе с атомом азот% образуют пиперидин, морфолин, Ы-(-оксиэтил)-пиперазин или N-1,4-диазабицикло-(4,м,о)-нонан. Эту реакцию целесообразно проводить в индефферентных растворителях, таких как бензол, толуол, ацетон, этанол, изопропанол ипи пропанол при температуре кипения растворителя или несколько более низкой. Образующийся при реакции хлористый водород 3 может быть связан добавкой НС -акце торов, таких как пиридин, тризтилам сода, поташ или избыток взятого в р акцию вторичного амина (V). Последний вариант предназначен при исполь зовании технически доступных аминов таких как диметил- и диэтиламин, пиперидин или морфолин. Можно также вводить в реакцию эквимолярные коли чества хлорацильного производйого (IV) и амина (V). В этом случае выделяющаяся MCI связывается молекуло образующегося аминоацильного производного (I) . Соединения (I) могут быть получе ны в этих же условиях также реакцие карбалкоксиаминопроизводных (II) с хлораигидридами (VI) |2.N-(CH2)-COC КаИп имеют указанные зна где R2 у чения. Соединения общей формулы (1), взаимодействуя с неорганическими ил органическими кислотами, превращают ся в соответствующие соли. Эти соли хорошо кристаллизуются и могут быть использованы для очистки соединений (I). Одновременно соли с физиологически приемлемыми кислотами представляют собой удобную форму дл применения соединений (I). Пример 1. 3-Карбэтоксиамин иминодибензил. К раствору 12,6 г (0,06 М) 3аминоиминодибензила в 50 мл этилового спирта при 5-7 С постепенно прибавляют 8,68 г (0,08 М) этилхлорформиата (прибавление ведут в две порции). Одновременно со второй порцией этилхлорформиата прибавляют раствор ,24 г (0,04 М) углекислого натрия в 5 мл воды. Затем реакционную массу размешивают при той же температуре 1 ч, прибавляют 30 мл ,воды и размешивают еще 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 15 г (88,5%) вещества с т.пл. 119-121 С (из водного изопропанола). Rf 0,90 (Силуфол, хлороформметанол, 9:1). Найдено, %: С 72,03; Н 6,38; N 9,84 ClTHlftN O Вычислено, %: С 72,31; Н 6,42; N 9,92 4 / 9 Пример 2. 3-Карбметоксиаминоиминодибензил. Аналогично примеру 1 из 25,2 г (0,12 М) З-аминоиминодибензила, 13,2 г (0,14 М) метилхлорформиата и 8,48 г (0,08 М) углекислого натрия в 100 мл спирта получают 24,0 г (74,5%) вещества с т.пл. 165-166 С (из водного этанола). Rf 0,45 (Силуфол, хлороформэтанол, 9:1). Найдено, %: С 72,00; Н 6,20; N 10,49 С,бН,бК202 Вычислено, %: С 71,62; Н 6,01; N 10,44 3. 3-КарбизопропилПримероксиаминоиминодибензил. Аналогично примеру 1 из 25,2 г (0,12 М) З-аминоиминодибензила, 17,1 г (0,14 М) изопропилхлорформиата и 8,48 г (0,08 М) углекислого натрия в 100 мл спирта получают 28,05 г i (78,8%) вещества с т.пл. 142-143°С. Найдено, %: С 72,68; Н 6,73 с. Вычислено, %: С 72,94; Н 6,80 Пример 4. 5-(Хлорацетш1)-3карбэтоксиаминоиминодибензил. Смесь 5,6 г (0,02 М) 3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 3,4 г (0,03 М) хлорацетилхлорида в 30 мл толуола кипятят 4 ч . Растворитель и избыток хлорацетилхлорида отгоняют, а остаток кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают 6,0 г (83,6%) вещества с-т.пл. 169-170°С. Найдено, %: С 9,72; N 7,72 CigHj ClNjO, Вычислено, %: СТЕ 9,79; N 7,83 Аналогично получают другие 5-(()-хлорацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензилы. Пример 5. 5-(-ХлЬрпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил. Из 56,5 г (0,2 М) 3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 28,0 г (0,22 М)3-хлорпропионилхлорида после кристаллизации из водного изопропанола получают 53,0 г (71,1%) вещества с т.пл. 134-133°С. Найдено, %: Cf 9,21; N 7,73 C2oH2,CIN203 Вычислено, %: Cf 9,51; N 7,51 Пример 6. 5-(О-хлорбутирил)3-карбэтоксиаминоиминодибензил. S Из 5,6 г (0,02 М) 3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 4,23 г(0,ОЗМ хлорангидридасО -хлормасляной кисло получают 6,2 г (80%) вещества с т.пл. 155-15бс (из изопропанола). Rf 0,61 (Силуфол, хлороформ-м танол, 9:1). Найдено, %: С 65,10; Н 6,13; Cf 8,83 С . % Вьтислено, %: С 65,19; Н 5,96; СИ 9,20, Пример 7. 5-(р-Хлорпропио нил)-3-карбметоксиаминоиминодибенз Из 26,8 г (0,1 М) 3-карбметокси аминоиминодибензила и 15,2 г (0,12 М) Й-хлорпропионилхлорида по чают 29,0 г (80,8%) вещества с т.пл. 1б5-167°С (и1водного изопропанола) . Rf 0,40 (Силуфол, хлороформ-м танол, 9:1). Найдено, %: С2 9,71; N 8,05 C,()H,,,. Вычислено, %: CZ 9,88; N 7,80, Пример 8. 5-(| -Хлорпропионид)-3-карбизопропоксиаминоиминод бензил. Из 59,3 г (0,2 М) 3-карбизопропоксиаминоиминодибензила и 30,5 г пoкcиaминoиминoдиoeнзилa и JU,- г (0,24 М) р-хлорпропионилхлорида по чают 47,5 г (61,4%) вещества с т.пл. 139-141°C (из зтилацетата). Найдено, %: С 65,02; Н 5,86; Сг 8,74 С Вычислено, %: С б5,19; Н 5,99; С 9,16 Пример 9. 5-(р-морфолиноп пионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибе Смесь 4,1 г (0,011 М) 5-(р-хлор пропионш1)-3-карбэтоксиаминодибенз ла и 2,2 г (0,025 М) морфолина в 40 мл толуола нагревают при кипени в течение 4 ч. Реакционную смесь ох лаждают до 30 С и отфильтровывают павший хлоргидрат морфолина. После охлаждения из фильтрата выпадает 3,53 г (76%) основания с т.пл. 128 130 С. Rf 0,16 (Силуфол, хлороформэтилацетат, 9:1). Найдено, %: С 68,05; Н 6,83 N304 Вычислено, %: С 68,06; Н 6,90 Хлйргидрат имеет т.пл. 208-210° (из изопропанола). 9 Найдено, %: С 62,93; Н 6,76; N 9,15 С24Н, Вычислено, %: С 62,66; Н 6,57; N 9,13 В аналогичных условиях получают другие 5-(и)-аминоацнп)-3-карбалкоксиаминоиминодибензипы. Пример 10. 5-(|}-Пиперидинопропионил)-3-карбзтоксиаминоиминодибензил. Из 18,64 г (0;05 М) 5-(-хлорпропионил)-З-карбэтоксиаминриминоднбензила и 9,4 г (0,11 М) пиперидина «f .Г получают 1 г 0,7%) основания с т.пл. 139-140 С (из водного спирта). Найдено, %: С 70,96; Н 7,46 25 , Вычислено, %: С 71,23; Н 7,42 Хлоргидрат имеет т.пл. 198-200 С (из ацетона). Найдено, %: С 65,58; Н 7,00; сг 7,72; N 8,87 Вычислено, %: С 65,56; Н 7,04; Ct 7,74; N 9,18 Пример 11. ГР О 4-диaзoбициклo(4,3,o)нoнi-U I- -j -.- анил-4 -пропионил -3-карбэтоксиаминоиминодибензил. Из 9,3 г (0,025 М) 5-(р-хлорпропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензила и 6,3 г (0,05 М) 1,4-диазобицикло(4,3,7)-нонана в.100 мл толуола (после отгонки растворителя) поучают 7,75 г (67%) основания с т.пл. 146-148 С (из водного ацетона). Найдено, %: С 70,29; .Н 7,54; jj 27 Вычислено, %: С 70,12; Н 7,38; N 12,12 Дихлоргвдрат имеет т.пл. 180-18эС (разл.). , Найдено, %: С 55,85; Н 7,52; С 11 98 N 9 68 Н О 8 27 НгО Вычислено, 0%: С 55,85; Н 7,12; Cf 12,23; N 9,65; 7,75 Пример 12. 5-Гй-Гк-(2-Окси 1 tl 7 зтнппйперазинил) -пропионил -3-карбэтоксиаминоиминодибензил. Из 9,3 г (0,025 М) 5-(|}-хлорпропионил)-3-карбзтоксиаминоиминодибензила и 6,5 г (0,05 М)/3-оксиэтилпиперазина в 100 мл толурла после сушки в вaкyy fe при 100 С получают 18 8 г (60%) дихлоргидрата с т.пл. (из спирта). Найдено, %: С 57,05; Н 6,86 С 1б 6 Вычислено, %: С 57,87; Н 6,72 Пример 13. 5-(р-Диэтиламинопропионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил. Из 9,3 г (0,025 М) 5-(р-хлорпро пионил)-3-карбэтоксиаминоиминодибе зила и 3,6 г (0,05 М) диэтиламина получают 8,5 г (76,2%) хлоргидрата С т.пл. 164-1б5с (из ацетона). Найдено, %: С 64,86; Н 7,41; С 8,09 C, Вычислено, %: С 64,63; Н 7,23; С 7,93. Пример 14. 5-(-Диметш1ам пропионил)-3-карбэтоксиаминоиминод бензил. Из 14,9 г (0,04 М) 5-(-хлорпро пионил)-3-карбэтоксиаминонминодибензила и 5,4 г (0,12 М) диметилам на в бензоле получают 11 г (72,1%) основания с т.пл. 103-104 С. Найдено, %: С 69,07; Н 7,00; N 11,11 ) Вычислено, %: С 69,26; Н 7,13; N 11,01. Хлоргидрат имеет т.пл. (разл., из пропанола). Найдено, %: С 61,86; Н 6,78; С 8,20; N .9,82; 2,05 C22H28CIN O - 1/2 . Вычислено, %: С 61,88; Н 6,84; С1 8,30; N 9,84; 2,10. Пример 15.. 5-(о,-Диметиламиноацетил)-3-карбэтоксиаминоимин дибензил. Смесь 5,74 г (0,016 М) 5-((-хло ацетил)-3-карбэтоксиаминоиминодибе зила в 30 мл хлороформа и 3,7 г (0,083 М) диметиламина в 30 мл бен зола размешивают при комнатной тем пературе 4 ч, затем нагревают 2 ч при кипении. Получают 4,95 г (75% хлоргидрата с т.пл. 220-224 С (ра из ацетона). Найдено, %: С 60,21; Н 6,73; Ct 8,40; HjO 2,77 , Вычислено, %: С 61,08; Н 6,58; С 8,58; HgO 2,17. Пример 16. 5-(л-Морфолино ацетил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил. 9 Из 7,2 г (0,02 М) 5-(о/,-хлорацетил)-3-карбэтоксиаминоимин,одибензила и 3,8 г (0,044 М) морфолина получают 7 г (71,4%) основания с т.пл. 174- , 175 С (из этилацетата), Найдено, %: С 67,11; Н 6,62 И 6.64 Вычислено, %: С 67,46; Хлоргидрат имеет т.пл. (из изопропанола). Найдено, %: С 62,35; Н 6,32; Се 7,83; N 9,18 C5 H2gClN 04 Вычислено, %: С 61,94; Н 6,32; N 9,42; CI 7,95. Пример 17. 5-(| -Морфолинобутирил)-3-карбэтоксиаминоиминодибензил. Из 7,72 г (0,02 М) 5-(у-хлорбутирил)-3-карбзтоксиаминоиминодибензила и 3,75 г (0,043 М) морфолина в 50 мл толуола получают 4 г (40,7%) хлоргидрата.с т.пл. 148-150 С (разл., из ацетона). Найдено, %: С 60,64; Н 7,06; N 8,74; Н20 2,75 Вычислено, %: С 61,02; Н 6,96; N 8,54; Н20 3,65 Из опыта возвращают 2,5 г исходного 5- ({(-хлорбутирил) -3-карбэтоксиаминоиминодибензила. Пример 18. 5-(Я-Пиперидинопропионил)-3-карбометоксиаминоимин6дибензил. Из 7,2 г (0,02 М) 5-(р-хлорпропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензила и 3,8 г (0,045 М) пиперидина в.100 мл толуола получают 6,8 г (83,4%) основания с т.пл. 176-178с (из толуола). Найдено, %: С 70,96; Н 7,36; N 10,24 C24-H2gN,i03 .Вычислено, %: С 70,73; Н 7,17; N 10,31 Хлоргидрат имеет т.пл. 215-217 С (из этанола). Найдено, %: С 65,25; Н 6,97; С 7,70; N 9,46 . Вычислено, %: С 64,92; Н 6,81; С 7,98; N 9,46 Пример 19. 5-(В-Морфолинопропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензил. Из 7,2 г (0,02 М) 5-(р-хлорпропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензила и 4 г (0,046 М) морфолина в 100 мл толуола получают 6,6 г (80% основания с т.пл. 179-181 С (из толуола). Найдено, %: С 67,88; Н 6,36; N 9,98 CjjHj N O Вычислено, %: С 67,46} Н 6,64; N 10,26о Хлоргидрат имеет т.пл. 217-220 (разл., из спирта). . Найдено. %: С 61,61; Н 6,53; Сг.7,74 Вычислено, %: С 61,94; Н 6,32; сг 7,95 Пример 20. 5-(Я-Диэтилами пропионил)-3-карбметоксиаминоимино дибензил. Из 7,2 г (0,02 М) 5-(р-хлорпроп онил)-3-: карбметоксиаминоиминодибе зила и 3,3 г (0,045 М) диэтиламйна получают 7 г (88,5%) основания с т.пл. 119-121 С (из этилацетата). Найдено, %: С 69,70; Н 7,11; N 10,26 C2,H2gN,03. Вычислено, %: С 69,84; Н 7,39; N 10,62 Хлоогипоат имеет .т.пл. 162-166 (разл., из этанола;. Найдено, %: С 63,50; Н 7,05; С 7,97; N 9,70 C jHjoClN Oj Вычислено, %: С 63,95; Н 7,00; СЕ 8,20; N 9,72. Пример 21. 5-(/ -Диметиламинодропион1ш)-3-карбметоксиамино иминодибензил. Из 8,97 г (0,025 М) 5-(-хлорпропионил) -3-карбметоксиам1гнодибен зила и избытка диметиламина получают 6,8 г (74%) основания с т.пл. 137-138с. Найдено, %: С 68,98; Н 6,84; N 11,61 C22H2 N 03 Вычислено, %: С 68,64; Н 6,85; N 11,43. Хлоргидрат имеет т.пл, 198-201° (разл., из смеси метанол-этилацета 1:4). Найдено, %: С 60,84; Н 6,84; а 8,62; N 10,07; 1,92 ,-1/2 Вычислено, %: С 61,08; Н 6,58; Cf 8,58; N 10,17; 2,18. Пример 22. ,4-Диаз бицикло-(4,3,0)-нонанил-4 |-пропион 3-карбметоксиаминоиминодибензил1 Из 7,2 г (0,02 М) 5-(-хлорпропионил)-3-карбметоксиаминоиминодибензила и 5 г (Q,04 М) 1,4-диaзaциклo(4,3,0)-нoнaнa в 100 мл толуола получают 8,2 г (77,3%) дихлоргидрата с т.пл. 198- 202°С (разл., из изопропанола). Найдено, %: С 58,44; Н 6,69; С| 13,55; N 10,47; 2,56 С24.. 1/2 Вычислено, %: С 58,88; Н 6,65; ci 13,36; N 10,56; Н-О 1,69 Пример 23. 5-(/ -Пиперидинопропионил)-3- карбизопропоксиаминоиминодибензил. Из 11,6 г (0,03 М) 5-(-хлорпропионил)-3-карбиз опропоксиаминоиминодибензила и 5,78 г (0,068 М) пиперидина в 100 мл толуола получают 10,6 г (75%) хлоргидрата с т.пл. 198-200 С (из ацетона). Найдено, %: С 66,18; Н 7,21; СЕ 7,34; N 8,89 Вычислено, %: С 66,15; Н 7,26; Cf 7,52; N 8,90. П р и М е р, 24. 5-(Й-Морфолинопропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил. Из 11,6 г (0,03 М) 5-(р-хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензила и 5,9 г (0,068 М) морфолина в 100 мл толуола получают 10,75 г (75,7%) хлоргидрата с т.пл. 219-221°С (из этанола). Найдено, %: С 63,00; Н 6,93; Ct 7,93; N 8,72 Вычислено, %: С 63,34; Н 6,80; СГ 7,48; N 8,86 Пример 25. 5-(р-Диэтиламинопропион1.1п)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил. Из 11,6 г (0,03 М) 5-(р-хлорпропионил)-3-карбизопропоксиаминоимино дибензила и 4,9 г (0,067 М) диэтиламйна в 100 мл толуола получают 9,5 г (69%) хлоргидрата с т.пл. 161163 С (из ацетона). Найдено, %: С 65,50; Н 7,44; C 7,74 Вычислено, %: С 65,27; Н 7,44; С 7,70 Пример 26. 5-(-Диметиламинопропионил)-3-карбизопропоксиаминоиминодибензил. Из 27,1 г (0,07 М) 5-(р-хлорпропионил)-3-изопр6поксиаминоиминодибензила и избытка диметиламина в бензоле получают 25 г (81%) хлоргидрата с т.пл. 148-151 С (разл., из ме тилэтилкетона) Найдено, %: С 62,51; Н 7,19; сг 7,85; HiO 2,24 C,.1/2HoO Вычислено, %: С 62,64; Н 7,08; С 8,04; 2,04 Пример 27. (2-Oкcиэтилпиперазинил-1)пропионил -3-карб изопропоксиаминоиминодибензил. Из 11,6 г (0,03 М) 5-(р-хлорпропиЬнш1)-3-карбизопропоксиаминоимино дибензила и 8,5 г (0,065 М) N-( сиэтил)пиперазина в 100 мл толуола получают 12,5 г (73%) дихлоргидрата с т.пл. 180-184 С (разл., из изопропанола). Найдено, %: С 56,93; Н 7,26; сг 12,13; N 9,67; Н20 3,50 . Вычислено, %: С 56,73; Н 7,05; С 12,40; N 9,80; HjO 3,14 Полученные таким образом соедине ния обладают высокой биологической активностью. Coeди eния формулы (1) показали в экспериментах in vitro и in vivo на различных моделях, предназначенных для выявления антиаритмического действия, при общей хорошей переносимости определяемое на электрокардиограмме активное влияние на вызва ные аритмии. В опытах in vitro проводили иссл дования на изолированном предсердии кролика; при этом определяли максимальную воспроизводимую сердцем час тоту раздражений. В опытах in vivo изучали влияние исследуемых соедине ний на нарушения ритма, вызванные аконитином. Активность соединений общей формулы (I) сравнивали с активностью и вестных антиаритмиков - хинидина, новркаинамида, зтмозина. Особенно активными оказались 5-(р-морфолинопропионил)-3-| карбметокси(или карбзтокси)-амино -иминодибензилы, а та же соответствующие диэтиламино- и пиперидинопроизводные. В отличие от известного антиарит мика - этмозина (хлоргидрат 2-карбэтоксиамино-10- (5-морфолинопропиони фeнoтиaзинJ исследуемые соединения не характеризуются седативным действием и, кроме того, не содержат в трициклической системе атома серы, оторый, как известно из данных о метаболизме производных фенотиазина, быстро окисляется в сульфоксид с ослаблением или полйой потерей активности. В экспериментах на изолированном ушке сердца кролика определяли влияние веществ на максимальную воспроизводимую частоту сокращений при постоянной интенсивности раздражения. Соединения исследовали в концентрациях 2-10 -210 г/мл. Полученные данные (см. таблицу) свидетельствуют о том, что все исследуемые соединения обладают способностью уменьшать максимальную воспроизводимую частоту сокращений и, следовательно, увеличивать эффективный рефрактерный период изолированного предсердия. Наиболее активными по данному тесту оказались соединения 1; 4; 5; 10; 12. Аритмию смешанного типа (предсердно-желудочковую) получали в опытах на крысах при внутривенном введении им 40-50 мкг/кг аконитина. ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении. Исследуемые вещества вводили внутривенно в дозах 0,2-2,0 мг/кг. На данной модели аритмии наиболее эффективными были соединения 2;4;5;14;1б;17 (см. таблицу). Таким образом, наиболее эффективными из исследованных по двум нтиаритмическим тестам препаратов является соединение 5. Дальнейшие эксерименты показали, что по способности уменьшать максимальную воспроизводимую сердцем частоту сокращений этот препарат (ГЕ-0.10) в пять раз активнее хинидина и более чем в двести раз активнее новокаинамида. При аконитиновой аритмии эффективная доза,.дающая профилактический , эдЛект V 50 животных (величина Efljo) составляет для препарата ГЕ-010 0,37, для хинидин 1 2,3,для новокаинамида 41 мг/кг. Исследуемые соединения в указанных дозах не влияют на общее состояние животных и не вызывает видимых токсических явлений. 13 Хлоргидраты 5{со-а1«шноацил) -3-карбалкоксиаминоиминодибензила 1089089

NHCOOR

СО-(СН2)пКз

Хлоргидраты 5-(

-О

102СН,

150,2

17

0.2

50

18

0,2

10

0,2

25

0,2

14

2-10 11

17 -)Го 112 СН NCCjH,) 122 N(CHg)2 132 142 -N изо-С Н - 152 -/ То же О 162 172 «(), 182 NCCH) -- -.. 192 N-CHjCH