СОЛИ 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ, АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА СОЛЕЙ 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА Российский патент 1995 года по МПК C07D235/28 A61K31/415 

Изобретение относится к новым химическим соединениям бензимидазольного ряда, а именно к солям 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазола общей формулы
где I X = 2HCl;
II X = 0,5 (CH₂COOH)₂, которые обладают противоишемической, антигипоксической и антиаритмической активностью и могут найти применение в медицине для лечения ишемической болезни сердца, а также к промежуточному продукту для их получения.

Предлагаемые соединения, их свойства и биологическая активность в литературе не описаны. Они зарегистрированы как оригинальные в НЦ БАВ под N 10147491 (I) и N 10304991 (II).

В литературе описано получение ряда S-алкил(диалкил)аминоалкильных производных 2-меркаптобензимидазолов, обладающих кардиотропной [1], антигистаминной [2-4] , антиаллергической [2, 3], анальгетической [4-6], противовоспалительной [4, 7, 8], жаропонижающей и антидепрессивной [7, 8], антимикробной [9, 10] и радиопротекторной активностью [11].

Предлагаемые соединения проявляют противоишемическую активность, свойственную селективным брадикардическим препаратам, и, кроме того, антигипоксическую и антиаритмическую активность широкого спектра действия. В соответствии с этим в качестве прототипа по противоишемическому действию выбран верапамил, по антигипоксическому - пирацетам, антиаритмическому - хинидин, новокаинамид, лидокаин, пропранолол, верапамил.

Целью изобретения является создание новых соединений в ряду производных 2-меркаптобензимидазола, обладающих противоишемической активностью в сочетании с антигипоксической и антиаритмической активностью.

Заявляемые соединения синтезированы по типовым методикам путем алкилирования 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола посредством 2-(диэтиламино)этилхлорида в среде водного этанола или диметилдормамида в присутствии основания (гидроксида натрия или поташа) с последующей обработкой образующегося 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазола в растворе этанола эфирным раствором хлористого водорода или спиртовым раствором янтарной кислоты.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

П р и м е р 1. Дигидрохлорид 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимида-зола (I).

К раствору 1,4 г (0,035 моль) гидроксида натрия в 2 мл воды и 20 мл спирта прибавляют 2,67 г (0,015 моль) 2-меркапто-5,6-диметилбензимидазола и 2,75 г (0,016 моль) гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида и кипятят 5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают 10%-ным раствором едкого натра и водой, сушат хлористым кальцием и упаривают. Получают 3,7 г (84%) моногидрата 2-[2-(диэтиламино)этилтио] -5,6-диметилбензимида-зола; т. пл. 82-83^оС (из водн. сп.).

Найдено, %:С 60,76; Н 8,20; N 14,22; S 10,97.

С₁₅Н₂₃N₃S ^. H₂O.

Вычислено, %:С 60,98; Н 8,53; N 14.22; S 10,85.

УФ-спектр (спирт), λ_макс, нм (lg ε): 293 (4,32); 301 (4,38).

ПМР-спектр (дейтерохлороформ), δ, м.д.: 1,19 (6Н, т, 2 N-C-CH₃); 2,34 (6Н, с, 2 СН₃-Ar); 2,72 (4Н, кв, 2 N--CH₃); 2,99 (2H, м, S-CH₂); 3,11 (2H, м, N-CH₂); 7,24 (2Н, с, Н_аром.).

Раствор 4,43 г (0,015 моль) моногидрата основания в 10 мл абсолютного спирта и 50 мл абсолютного эфира обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат над едким кали. Получают 5,0 г (95%) соединения I, т.пл. 183-184^оС (из смеси см.-ЭА).

Найдено, %: С 51,48; Н 7,30; Cl 20,47; N 12,08; S 9,18.

С₁₅Н₂₃N₃S ^. 2HCl.

Вычислено, %: С 51,42; Н 7,19; Сl 20,24; N 12,00; S 9,15.

УФ-спектр (спирт), λ_макс, нм (lg ε): 292 (4,30); 299 (4,30).

ПМР-спектр (дейтеровода), δ, м.д.: 1,33 (6Н, т, 2 N-C-CH₃); 2,40 (6Н, с, 2 СН₃-Ar), 3,35 (4Н, кв, 2 N--CH₃); 3,57 (2Н, м, S-CH₂); 3,74 (2H, м, N-CH₂); 7,43 (2Н, с, Н_аром.).

П р и м е р 2. Сукцинат 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазола (II).

К раствору 1,78 г (0,01 моль) 2-меркапто-5,6-диметилбензимидазола и 2,06 г (0,012 моль) гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида в 25 мл диметилформамида прибавляют 4,14 г (0,03 моль) поташа и перемешивают 1 ч при 80-90^оС. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 250 мл воды. Выделившийся маслообразный продукт кристаллизуется при стоянии. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 2,24 г (76%) моногидрата 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазола; т. пл. 82-83^оС (из водн. сп.).

Вещество не дает депрессии т. пл. с образцом, полученным выше и идентично ему по УФ- и ИК-спектру.

К раствору 4,43 г (0,015 моль) моногидрата основания в 30 мл абсолютного спирта порциями прибавляют раствор 1,33 г (0,023 моль) янтарной кислоты в 50 мл абсолютного спирта и оставляют на несколько минут до начала выпадения осадка, затем прибавляют 50 мл абсолютного эфира. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 4,33 г (87%) соединения II; т. пл. 180-181^оС (из абс. сп.).

Найдено, %: С 60,94; Н 7,68; N 12,17; S 9,46.

С₁₅Н₂₃N₃S ^. 0,5 C₄H₆O₄.

Вычислено, %: С 60,68; Н 7,79; N 12,49; S 9,53.

УФ-спектр (спирт), λ_макс, нм (lg ε): 293 (4,44); 301 (4,44).

ПМР-спектр (дейтеровода + 2 капли трифторуксусной кислоты), δ, м.д.: 1,45 (12Н, т, 4 N-C-CH₃); 2,47 (12Н, с, 4 СН₃Ar); 2,73 (4Н, с, ОССН₂СН₂СО); 3,43 (8Н, кв, 4 N--CH₃); 3,64 (8Н, с, SCH₂CH₂N); 742 (4H, c, H_аром.).

Фармакологическое изучение заявляемых соединений проводили на различных моделях ишемии, гипоксии и аритмии, в сравнении с эталонными препаратами.

1. Противоишемическая активность.

Для оценки противоишемических свойств заявляемых соединений исследовали их влияние на гемодинамику и деятельность интактного сердца кошек. Были использованы также две модели ишемии миокарда: модель острой недостаточности коронарного кровообращения и модель 20-минутной окклюзии и последующей 30-минутной реперфузии коронарной артерии у кошек. Было установлено, что соединения I и II в дозе 1 мг/кг, введенные внутривенно, вызывают выраженную брадикардию, продолжающуюся в течение 30 мин после введения. При этом другие показатели гемодинамики и деятельности сердца (среднее артериальное давление, сердечный ритм, среднее ускорение кровотока в аорте) практически не изменялись (см. табл. 1 и 2 акта биологических испытаний). Препарат сравнения верапамил также вызывает заметную брадикардию. Однако под его влиянием более существенно снижается системное артериальное давление и уменьшаются среднее ускорение кровотока в аорте, что свидетельствует об угнетении сократительной функции сердечной мышцы (см. табл. 3).

Как показали эксперименты на модели острой недостаточности коронарного кровообращения у анестезированных кошек, соединения I и II (1,0 мг/кг болюсом + 50 мкг/кг/мин в течение опыта внутривенно) значительно уменьшают среднюю величину подъема сегмента ST на множественных отведениях эпикардиальной электрограммы во время 5-минутной окклюзии венечной артерии. Это отражено на фиг. 1 и 2. По оси ординат - средний подъем сегмента SI мВ; по оси абсцисс - время окклюзии и реперфузии венечной артерии, мин. Кривая 1 - контрольная окклюзия; кривая 2 - окклюзия сразу после начала введения соединения; кривая 3 - через 20 мин. Препарат сравнения верапамил на данной модели действует подобным образом.

В условиях более длительной окклюзии коронарной артерии (20 мин) с последующей реперфузией (30 мин) соединениe I (1,0 мг/кг болюсом сразу после окклюзии + 50 мкг/кг/мин в течение 30 мин, внутривенно) в значительной мере предупреждает уменьшение насосной и сократительной функции сердца, вызываемое ишемическим повреждением, что отображено на фиг. 3. I - систолический выброс; II - сердечный выброс; III - среднее ускорение кровотока в аорте.

В контрольной серии опытов у животных во время окклюзии и реперфузии часто возникали аритмии различной тяжести. Соединение I в этих условиях уменьшает количество случаев возникновения нарушений ритма, при этом время появления аритмии сдвигается на период реперфузии (см. табл. 4).

Таким образом, соединения I и II обладают выраженным противоишемическим действием, которое, по-видимому, связано с уменьшением потребности сердца в кислороде во время возникающей брадикардии. Преимущество перед препаратом сравнения верапамилом заключается в том, что заявляемые соединения, вызывая брадикардию, не угнетают сократительную функцию сердца и не оказывают практически влияния на другие показатели гемодинамики.

В последнее время в клинике ишемической болезни сердца значительно возрос интерес к новому классу антиангинальных средств - селективным брадикардическим агентам типа алинидина и фалипамила. От- личительной особенностью этой группы веществ является их способность улучшать функцию ишемизированного миокарда за счет уменьшения потребности сердца в кислороде, не оказывая при этом существенного влияния на другие параметры гемодинамики. В этом отношении они отличаются от препаратов других классов, применяемых для лечения инфаркта миокарда β-адреноблокаторов, которые угнетают сократительную функцию сердечной мышцы и уменьшают сердечный выброс, и от антагонистов кальция, снижающих системное артериальное давление и уменьшающих сократимость миокарда.

На основании полученных результатов можно полагать, что предлагаемые соединения относятся к этому классу антиангинальных средств типа фалипамила (аналог верапамила) и могут найти применение в медицине для лечения ишемической болезни сердца.

2. Антигипоксическая активность.

Для оценки антигипоксического эффекта заявляемых соединений, в сравнении с пирацетамом, проводили эксперименты на различных моделях гипоксических состояний: острая гипобарическая гипоксия (ОГБГ), гипоксия в гермообъеме, острая гемическая гипоксия (ОГеГ), острая гистотоксическая гипоксия (ОГТГ), апоксия у мышей.

Влияние соединения I на переносимость ОГБГ была изучена в барокамере при "подъеме" в течение 1 мин на высоту 11000 м. Оценивалась продолжительность жизни (Тж) животного на "высоте" от момента ее достижения до появления 2-го агонального вдоха. Опыты проводили на белых беспородных крысах-самцах, предварительно разделенных по их чувствительности к ОГБГ на высокоустойчивых (ВУ) и низкоустойчивых (НУ). Предлагаемое соединение I и препарат сравнения вводили внутрибрюшинно в физиологическом растворе за 30 мин до опытного подъема на 11000 м. Данные экспериментов (см. табл. 5) показывают, что в условиях ОГБГ заявляемое соединение в дозе 40 мг/кг увеличивает продолжительность жизни НУ и ВУ животных соответственно в 1,5 и 1,7 раза. Пирацетам оказывает аналогичный антигипоксический эффект только на НУ животных и не влияет на резистентность к ОГБГ ВУ животных. Следовательно, в условиях моделируемой гипоксии соединение I обладает более широким диапазоном действия, чем пирацетам.

Влияние соединения I на продолжительность жизни животных в условиях гермообъема было исследовано на белых беспородных мышах, которых сажали в стеклянные банки объемом 200 мл; банки герметично закрывали. Регистрировали время жизни мышей до наступления их гибели от недостатка кислорода. Полученные данные (см. табл. 6) свидетельствуют, что соединение I, так же как и пирацетам, не оказывает существенно влияния на длительность жизни животных на этой модели гипоксии.

Было изучено также влияние соединения I на длительность жизни животных в условиях ОГеГ, которую моделировали введением подкожно беспородным мышам-самцам нитрита натрия в дозе 300 мг/кг. Соединение I вводили внутрибрюшинно за 30 мин до инъекции нитрита натрия. Контролем служил физиологический раствор, вводимый за 30 мин до гипоксии. Оценивали продолжительность жизни мышей от момента введения нитрата натрия до гибели животного. Результаты этой серии экспериментов показывают, что заявляемое соединение I в дозе 40 мг/кг, так же как и пирацетам, не оказывает антигипоксического действия, а в дозе 80 мг/кг превосходит по эффективности препарат сравнения в 1,4 раза (см. табл. 7).

В условиях ОГТГ соединение I, так же как и пирацетам, ни в одной из исследованных доз не проявляет антигипоксических свойств (см. табл. 8).

Было также исследовано антигипоксическое действие соединений I и II на модели апоксии, вызванной пережатием трахеи мышам. О защитном действии веществ судили по длительности сохранения биоэлектрической активности сердца. Опыты показали, что в контроле длительность биоэлектрической активности сердца в условиях моделируемой гипоксии составляла 453 ± 43,8 с. Соединения I и II в дозе 80 мг/кг (внутрибрюшинно) увеличивали этот показатель до 980,4±103,2 с и 775,8±89,9 с соответственно. Заявляемые соединения увеличивали количество животных, живших в условиях апоксии более 10 мин.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о наличии у заявляемых соединений I и II отчетливого антигипоксического защитного эффекта на разных моделях гипоксии. Соединение I проявляет антигипоксическую активность в условиях острой гипобарической и острой гемической гипоксии и превосходит пирацетам по спектру применения в условиях гипоксии разной этиологии; в условиях ОГБГ проявляет антигипоксическое действие независимо от индивидуальной резистентности животного к ней, в отличие от пирацетама, увеличивающего продолжительность жизни только низкоустойчивых животных и, кроме того, эффективно в меньших дозах, чем пирацетам, применяемый в клинике в дозе 400 мг/кг и выше.

Все это позволяет считать соединениe I более перспективным антигипоксантом, по сравнению с пирацетамом, применяемым в клинике.

3. Антиаритмическая активность.

Фармакологическое изучение заявляемого соединения I проводили на экспериментальных моделях аритмий: хлоридкальциевой - у бодрствующих крыс, адреналиновой - у бодрствующих кроликов и оуабаиновой у наркотизированных морских свинок.

Результаты эксперимента показали, что на модели адреналиновой аритмии соединение I оказывает выраженное антиаритмическое действие. Эффект был более значительным, чем у антиаритмиков I класса - хинидина, новокаинамида и лидокаина, и почти не уступал эталонным антиаритмикам II и IV класса - пропpанололу и верапамилу соответственно (см. табл. 9 акта биологических испытаний).

Значительный антиаритмический эффект соединение I показало на модели хлоридкальциевой аритмии: оно в дозе 1,75 мг/кг предотвращало гибель крыс от летальной фибриляции желудочков. На этой модели сравнение I в несколько раз было активнее новокаинамида или лидокаина, но несколько уступало пропранололу и верапамилу (см. табл. 9).

Важно отметить, что на оуабаиновой модели аритмии у морских свинок соединениe I в 2-3 раза увеличивало время выживания животных (см. табл. 9).

Как показали эксперименты, заявляемое соединение I обладает довольно низкой токсичностью (LD₅₀ 48 мг/кг при внутривенном введении крысам), и, что особенно важно, оно имеет высокий антиаритмический индекс, т.е. большую широту терапевтического действия. По этому показателю соединение I превосходит также широко известные антиаритмики, как хинидин, новокаинамид, лидокаин, верапамил и пропранолол.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что заявляемое соединение I является антиаритмическим средством, сочетающим в себе свойства антиаритмиков I, II и IV классов. По сравнению с известными антиаритмическими средствами, взятыми в качестве препаратов сравнения, соединение I обладает широким спектром и большей широтой терапевтического действия. Преимуществом заявляемого соединения I является также то, что в отличие от большинства антиаритмиков, как показали эксперименты на моделях ишемии, не вызывает угнетения сократимости миокарда.

Приведенные данные позволяют предположить, что предлагаемое соединение I может оказаться перспективным для создания нового антиаритмика с широким спектром действия.

Использование: соли используют в качестве препарата, обладающего противоишемической, антитоксической и антиаритмической активностью; 2-[2 - (диэтиламино) этилтио] -5,6-диметилбензимидазол - в качестве промежуточного продукта для синтеза дигидрохлорида и сукцината. Сущность изобретения: продукт общей формулы (I) , где I X = 2 HCl ; II X = 0,5(CH₂COOH)₂ , продукт общей формулы (II) Реагент I: 5,6 - диметил - 2 меркаптобензимидазол. Реагент II: 2 - (диэтиламино) этилхлорид в среде вводного этанола или диметилформамида в присутствии основания. Реагент III: эфирный раствор хлористого водорода или спиртовый раствор янтарной кислоты. 2 с.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл.

СОЛИ 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ, АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО] -5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА ДЛЯ СИНТЕЗА СОЛЕЙ 2-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛТИО]-5,6-ДИМЕТИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА.

1. Соли 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазола общей формулы

где I X - 2HCl;
II X - 0,5 (CH₂COOH)₂,
обладающие противоишемической, антигипоксической и антиаритмической активностью.

2. 2-[2-(Диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазол

в качестве промежуточного продукта для синтеза солей 2-[2-(диэтиламино)этилтио]-5,6-диметилбензимидазола.