СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -1,4-ДИГИДРОКСИ -5,8-БИС- {{2-[(2-ГИДРОКСИЭТИЛ) АМИНО] ЭТИЛ} АМИНО} АНТРАХИНОНА Российский патент 1995 года по МПК C07C221/00 C07C225/36 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис{ { 2-[(2-гидроксилэтил)амино] этил} амино}- антрахинона, который применяется в качестве промежуточного продукта для получения катионных красителей и для синтеза веществ, проявляющих противоопухолевую активность.

Известен способ получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис{ {2-{(2- гидроксиэтил)амино] этил} амино} антрахинона взаимодействием лейко- 1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино) этиламином в неполярных растворителях при температуре 48-70^оС в токе азота с промежуточным выделением образовавшегося лейко-соединения и последующим окислением лейко-соединения кислородом воздуха в другом растворителе при 50-210^оС [1].

Недостатками данного способа являются низкое качество целевого продукта и многостадийность способа.

Наиболее близким к описываемому является известный способ получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис{ {2-[(2-гидроксиэтил)ами-но]этил} амино} антрахинона взаимодействием лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином в избытке последнего при 50-55^оС в токе азота с последующим разбавлением реакционной массы этанолом и окислением лейко- соединения кислородом воздуха при 50-55^оС, фильтрацией и промывкой целевого продукта большим количеством этилового спирта и петролейного эфира [2]. Выход 1,4-дигидрокси-5,8-бис{ { 2-[(2- гидроксиэтил)амино] этил}амино}антрахинона составляет 20% , т.пл. 158-160^оС. Для очистки продукт подвергают дополнительной кристаллизации из этанола и петролейного эфира, при этом температуру плавления повышают до 160-162^оС.

Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продукта, применение большого количества амина и растворителя и недостаточно высокое качество целевого продукта (т.пл. 158-160^оС).

Целью изобретения является повышение качества целевого продукта, увеличение его выхода и упрощение процесса.

Указанная цель достигается описываемым способом получения 1,4- дигидрокси-5,8-бис{ { 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}ами- но} антрахинона конденсацией лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиэтиламино с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином в среде апротонного органического растворителя при молярном соотношении лейко-1,4,5, 8-тетрагидроксиантрахинон - растворитель, равном 1: (12-17), соответственно, при 20-30^оС в атмосфере инертного газа с последующим окислением промежуточного продукта кислородом при той же температуре.

Отличия описываемого способа заключаются в том, что процесс ведут в среде апротонного органического растворителя при молярном соотношении лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон - растворитель, равном 1: (12-17), при 20-30^оС и в образующуюся реакционную массу при той же температуре пропускают кислород.

П р и м е р 1. К смеси 61,6 г (65 мл) (0,84 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона (здесь и далее для лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона приводится масса в пересчете на 100% -ное вещество) при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2- гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20^оС. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при 20^оС в течение 6-7 ч.

Затем для окисления образовавшегося лейко-соединения в реакционную массу через барботер подают кислород при 20^оС в течение 7-8 ч. Цвет реакционной массы при этом меняется от красно-коричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 ч без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 18,2 г (71,1% ) 1,4-дигидрокси- 5,8-бис{{2-[(2-гидроэтил)амино] этил}амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС. С₂₂Н₂₈N₄О₆.

Вычислено, %: С 59,44; Н 6,36; N 12,60
Найдено, %: С 59,51; Н 6,45; N 12,72.

(ацетон) - 625nμ, (ацетон) - 676nμ
П р и м е р 2. Загрузки вещества и ведение процесса аналогичны примеру 1 с той лишь разницей, что окисление лейкосоединения кислородом проводят при 25-30^оС в течение 5-7 ч.

Получают 18,22 г (71,1% ) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил} амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 3. К смеси 61,6 г (65 мл) (0,84 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30^оС. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при 30^оС 5-6 ч.

Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при 30^оС в течение 5-7 ч. Цвет реакционной массы меняется от красно-коричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 ч без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 18,23 г (71,2% ) 1,4-дигдрокси-5,8-бис{ {2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил} амино} антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 4. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 63,6 г (67 мл) (0,87 моль) диметилформамида. Получают 18,15 г (70,9%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис {{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}амино}антрахинона с т.пл. 173-177^оС.

П р и м е р 5. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 50,9 г (53,7 мл) 0,696 моль диметилформамида. Получают 18,19 г (71,0%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил} амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 6. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 72,1 г (76 мл) (0,986 моль) диметилформамида. Получают 18,21 г (71,1%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}амино} антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 7. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 20,8 г (0,2 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина и конденсацию проводят при 30^оС в течение 8-9 ч. Получают 13,85 г (54,1%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{ 2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}амино} антрахинона с т.пл. 154-158^оС.

П р и м е р 8. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 27,1 г (0,26 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина. Получают 18,15 г (70,9%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил} амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 9. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что конденсацию лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином проводят при 15^оС в течение 10-12 ч. Получают 11,6 г (45,3% ) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{ {2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино} антрахинона с т.пл. 152-156^оС.

П р и м е р 10. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что конденсацию лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином проводят при 35^оС в течение 5-6 ч. Получают 11,3 г (44,1%) 1,4- дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}амино} антрахинона с т.пл. 146-148^оС.

П р и м е р 11. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что окисление лейкосоединения кислородом проводят при 15^оС в течение 9-10 ч. Получают 11,2 г (43,8%) 1,4-дигдирокси-5,8-бис{{ 2-[(2-гидроксиэтил)ами- но]этил} амино}антрахинона с т.пл. 137-141^оС.

П р и м е р 12. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что окисление лейко-соединения кислородом проводят при 35^оС в течение 5-6 ч. Получают 12,2 г (47,6%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{ 2-[(2-гидроксиэтил) амино]этил} амино}антрахинона с т.пл. 161-163^оС.

П р и м е р 13. К смеси 61,6 г (65 мл) (0,84 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25-30^оС. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при 25-30^оС в течение 5-6 ч.

Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают воздух при 25-30^оС в течение 10-14 ч. По окончании окисления реакционную массу выдерживают в течение 10-12 ч без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 12,1 г (47,3%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил) амино] этил}амино}антрахинона с т.пл. 172-175^оС.

П р и м е р 14. К 23 г (0,22 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино) этиламино при размешивании в токе азота постепенно добавляют 4 г (0,014 моль) лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона. По окончании загрузки массу нагревают до 50^оС и размешивают при этой температуре 1,5 ч, продолжая пропускать азот. Затем массу охлаждают до 20^оС и через 12 ч добавляют 75,9 г (100 мл) (1,71 моль) этилового спирта, нагревают до 50^оС и в течение 2 ч пропускают воздух. Охлаждают до комнатной температуры и после 10-12-часового стояния выпавший осадок фильтруют, промывают 10 мл этанола, а затем 10 мл петролейного эфира. Получают 1,3 г (20%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил} амино}антрахинона с т.пл. 158-160^оС.

П р и м е р 15. К смеси 46,6 г (49 мл) (0,637 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30^оС. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 25-30^оС в течение 5-6 ч.

Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при 25-30^оС в течение 5-7 ч. Цвет реакционной массы меняется от красно-коричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 ч без размешивания при комнатной температуре.

Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 15,95 г (62,3% ) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил}амино}антрахинона с т.пл. 156-158^оС.

П р и м е р 16. К смеси 76,3 г (80,5 мл) (1,044 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30^оС. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 25-30^оС в течение 5-6 ч. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при температуре 25-30^оС в течение 5-7 ч. Цвет реакционной массы меняется от красно-коричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 ч без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 15,76 г (61,6% ) 1,4-дигидрокси- 5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 17. К смеси 82,6 г (75 мл) (1,056 моль) диметилсульфоксида и 17,3 г (0,063 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,231 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25^оС. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при 25-28^оС 5-6 ч. Затем для окисления образовавшегося лейко-соединения в реакционную массу через барботер подают кислород при 30^оС в течение 8-9 ч. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 ч без размешивания при комнатной температуре.

Выделение продукта проводят добавлением к полученному раствору 80 мл ацетона, отделением выпавшего осадка фильтрацией. Осадок промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 19,7 г (70,3%) 1,4-дигидрокси- 5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 18. К смеси 154,2 г (150 мл) (1,555 моль) N- метилпирролидона и 34,6 г (0,126 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 48 г (0,46 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25^оС.

Дальнейшее проведение эксперимента соответствует примеру 15. Получают 39,84 г (71,1%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис{{2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил}амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

П р и м е р 19. К смеси 212,6 г (225 мл) (2,909 моль) диметилформамида и 51,9 г (0,189 моль) лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 72 г (0,693 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25^оС. Дальнейшее проведение эксперимента соответствует примеру 15 с той лишь разницей, что разбавление ацетоном не проводят. Конечный продукт отфильтровывают после 10-12-часовой выдержки. Получают 58,1 г (70,3%) 1,4-дигидрокси- 5,8-бис{{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}амино}антрахинона с т.пл. 175-177^оС.

Как вытекает из приведенных данных применение в качестве растворителя 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина приводит к резкому снижению выхода целевого продукта (см. пример 14).

Количество растворителя, требуемое для проведения реакции, является существенным для получения и выделения продукта с высоким выходом и хорошего качества. Влияние количества растворителя проверено на примере диметилформамида. Оптимальное молярное соотношение лейко- 1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон и диметилформамид - 1 : (12-17) (см. примеры 1-6). При уменьшении количества диметилформамида до 11 молей ухудшается качество целевого продукта (см. пример 15). Увеличение количества диметилформамида до 18 молей приводит к уменьшению выхода (см. пример 16).

2-(2-Гидроксиэтиламино)этиламин, используемый при конденсации в количестве 4 молей на 1 моль лейко-1,4,5,8- тетрагидроксиантрахинона, обеспечивает хорошее качество и высокий выход конечного продукта. Уменьшение количества амина до 3,5 молей приводит к уменьшению выхода и ухудшению качества (см. пример 7). Увеличение количества амина до 4,5 молей нецелесообразно, так как не приводит к улучшению показателей (см. пример 8).

Повышение температуры конденсации выше 30^оС приводит к увеличению количества примесей, снижению температуры плавления целевого продукта (см. пример 10). При температуре ниже 20^оС выход целевого продукта уменьшается (см. пример 11).

На стадии окисления при температуре ниже 20^оС процесс замедляется и снижается чистота целевого продукта (см. пример 11). При температуре выше 30^оС увеличивается количество побочных продуктов (см. пример 12), что снижает температуру плавления.

Замена воздуха кислородом при окислении не только ускоряет процесс почти в два раза, но и улучшает качество целевого продукта - повышает температуру плавления и уменьшает количество побочных продуктов (сравни примеры 3 и 13).

О качестве целевого продукта судили по температуре плавления и результатам тонкослойной хроматографии на пластинках "Силуфол" в системе: трет-бутанол: пиридин : 25%-ный аммиак : вода (5:5:4:1).

Технико-экономическая эффективность описываемого способа заключается в повышении качества целевого продукта (т.пл. 175-177^оС против 160-162^оС), увеличении его выхода (71,1 против 20%) и упрощении процесса, выражающемся в совмещении стадии конденсации и окислении в одном растворителе и при одной температуре и значительном сокращении количества реагентов: амина в 2,5 раза, растворителей (за счет исключения дополнительных очисток) более чем в 6 раз.

Сущность изобретения: продукт - 1,4-дигидрокси-5,8-бис{2[(2-гидроксиэтил)-амино] этил}амино}антрахинон БФ C₂₂H₂₈N₄O₆ т.пл. 175-177°С. Реагент 1: лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон. Реагент 2: 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламин. Реагент 3: кислород. Условия реакции: при 20 - 30°С в среде апротонного органического растворителя.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОКСИ-5,8-БИС-{{2-[(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)АМИНО]ЭТИЛ} АМИНО} АНТРАХИНОНА конденсацией лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином в атмосфере инертного газа с окислением промежуточного продукта кислородом, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта, увеличения его выхода и упрощения процесса, последний ведут в среде апротонного органического растворителя при молярном соотношении лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон : растворитель, 1 : (12 - 17) при 20 - 30^oС и в образующуюся реакционную массу при той же температуре пропускают кислород.