СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/47 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии.

Известно, что противотуберкулезные химиопрепараты (гидразид изоникотиновой кислоты и его производные, рифампицин, стрептомицин, этамбутол, этионамид и другие), являющиеся аналогами предлагаемого медикамента, пагубно действуют на микобактерии туберкулеза (МБТ). Действие это преимущественно бактериостатическое, особенно при внутримышечном, внутривенном и энтеральном введении, когда не удается создать в очаге туберкулезного воспаления избирательно высоких концентраций.

Недостатком этих препаратов является то, что из-за продолжительного времени их применения нарастает первичная и вторичная устойчивость МБТ, которая значительно повышает эффективность лечения туберкулеза.

Первичная устойчивость наблюдается у 1-3% вторичная у 10-30% больных туберкулезом легких (Н. С. Пилипчук, 1987; Н.М. Рудой, 1969; А.Г. Хоменко, 1975). По данным А.С. Мамолаата и И.В. Бялик (1983), у 20-35% больных хроническим деструктивным туберкулезом легких наблюдается устойчивость микобактерий туберкулеза к двум препаратам, а к трем у 7-20% По данным А.К. Абрамовских и С.И. Антоновой (1988) лекарственная устойчивость у впервые выявленных больных составляет в 1986 г. 6,2% а с хроническими формами 38,9% полирезистентность МБТ за последние годы возросла и составляет 76,9%
Местное применение противотуберкулезных препаратов путем введения их в каверну или свищи в виде растворов и порошков значительно повышают их бактериостатический эффект, который иногда доходит даже до бактерицидности (Л. И. Жигалина и соавт. 1978; Л.К. Богуш, А.Н. Кебадзе, 1983; А.Т. Малицкий и соавт. 1988 и др.). Однако фактор устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам срабатывает и здесь, явно снижая эффективность лечения. Так, по данным Л.К. Богуша и А.Н. Кебадзе (1983), из 33 больных фиброзно-кавернозным туберкулезом, лечившихся дренированием каверны, у 19 определялась устойчивость микобактерий туберкулеза к многим уже известным противотуберкулезным препаратам, у 8 наблюдалась непереносимость к ним. Это и явилось причиной относительно скромных результатов внутрикавернозного введения антибактериальных препаратов: абациллирование у 15, инволюция каверны у 13, закрытие каверны у 1, умер 1 больной. Это и является одним из существенных недостатков известных МБТ, как аналогов.

Ввиду этих обстоятельств синтез новых противотуберкулезных препаратов или выявление противотуберкулезных свойств у ранее известных является одной из актуальных задач современной фтизиатрии. Новый препарат, с одной стороны, расширяет диапазон лечебных воздействий врача, а с другой, он лишен недостатка, свойственного другим противотуберкулезным препаратам, длительно применяемым в медицинской практике это лекарственной устойчивости к ним МБТ.

Цель изобретения повышение эффективности лечения деструктивного туберкулеза легких путем местного антибактериального (на БК) воздействия диоксидина. Диоксидин предлагается как новый противотуберкулезный препарат, ранее известный как антибиотик широкого спектра действия, у которого выявили ранее неизвестное бактерицидное свойство к микобактериям туберкулеза.

Согласно "Инструкции по применению диоксидина" (1982), диоксидин антибактериальный препарат широкого спектра действия, обладает химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных протеем, синегнойной палочкой, палочкой Фридлендера, кишечной и дизентерийной палочками, сальмонеллами, стафилококком, стрептококком, патогенными анаэробами. Диоксидин является препаратом нового класса химических веществ. Этим определяется его активность в отношении штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам, производным сульфаниламида и нитрофурана другим препаратам.

Диоксидин 1,4-ди-1-окись 2,3-бис-(оксиметил) хиноксалина в медицинской практике используется в виде прозрачных растворов светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком и мази зеленовато-желтого цвета, изготовленной на водорастворимой полиэтиленоксидной основе.

Диоксидин применяется как внутривенно, так и местно в полости и на раневую или ожоговую поверхности. При местном применении диоксидина в виде растворов и мазей препарат частично всасывается с раневой или ожоговой поверхности с последующим выведением с мочой. Диоксидин не оказывает местнораздражающего действия. Максимальная разовая доза диоксидина для введения в полости 700 мг, т.е. до 140 мл 0,5%-ного раствора.

Изучено действие диоксидина в следующих концентрациях: 300, 200, 100, 50, 20, 10 мкг/мл среды на лабораторную культуру МБТ, выделенную у больных туберкулезом.

Исследование воздействия диоксидина на МБТ проводили методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Иенсена согласно Приказу МЗ СССР N 558 от 8 июня 1978 г.

Исследуемую лабораторную культуру МБТ готовили путем растирания колоний стеклянной палочкой на дне пробирки в течение 4-5 мин, постепенно добавляя стерильный физиологический раствор.

Суспензию культуры стандартизировали по бактериальному стандарту мутности, соответствующей 500 млн. микробных тел в одном миллилитре (5 единиц), затем разводили физиологическим раствором в пропорции 1:10.

Питательную среду для проведения опытов готовили на основе среды Левенштейна-Иенсена, не содержащей крахмала, с добавлением выбранных концентраций диоксидина до свертывания.

Разведение диоксидина проводили стерильной дистиллированной водой до заданных концентраций.

Питательную среду с различными концентрациями диоксидина разливали в пробирки по 5 мл и свертывали в наклонном положении в течение 45 мин при температуре 85^оС.

В пробирках с питательной средой и различными концентрациями диоксидина засевали приготовленную взвесь культуры МБТ по 0,2 мл в каждую, закрывали резиновыми пробками и помещали в наклонном положении в термостат при температуре 37^оС.

Изучение действия каждой концентрации диоксидина на МБТ проводили в трех параллельных рядах с контрольными пробирками.

Регистрацию полученных результатов проводили через 3 недели.

Для сравнения, в опыте параллельно изучалось действие противотуберкулезных препаратов, стрептомицина (5, 10, 50 мкг/мл), изониазида (1, 5, 25 мкг/мл), рифампицина (20, 50 мкг/мл) в соответствии с Приказом МЗ СССР N 558 от 8 июня 1978 г. В результате проведенного опыта были получены данные, которые приведены в таблице.

Как видно из этой таблицы, в пробирках с изониазидом (1 мкг/мл), рифампицином (50 мкг/мл), диоксидином (100 мкг/мл) рост культуры МБТ отсутствовал.

Последующие опыты по изучению действия диоксидина на микобактерии туберкулеза подтвердили такой же эффект.

Полученные данные дают основание для вывода о том, что диоксидин в концентрации 100 мкг/мл среды действует на МБТ бактериостатически и может быть использован в качестве нового противотуберкулезного препарата для лечения туберкулеза путем внутрикавернозного введения его.

Использование полученных экспериментальных данных в клинике подтвердили полученный эффект, т.е. антибактериальное свойство диоксидина на возбудитель туберкулеза.

Введение диоксидина в разведениях 0,1-1% официально выпускаемого раствора в туберкулезную каверну применен семи больным с явно выраженным положительным клиническим эффектом.

Методика введения раствора в каверну обычная путем трансторакальной межреберной пункции каверны. В тех случаях, когда пункция каверны затруднена или сопряжена со значительным риском (глубокое расположение или небольшие размеры каверны и т.д.), раствор диоксидина вводился эндобронхиально в виде заливок или аэрозолей.

Учитывая то, что концентрация раствора диоксидина после введения его в каверну или дыхательные пути не увеличивается, а уменьшается из-за разведения его находящимся здесь бронхиальным секретом или мокротой, применяли максимальную оптимальную концентрацию раствора, т.е. однопроцентную. Курс лечения состоял из 8-10 введений 1%-ного раствора диоксидина 5-10 кубиков (два раза в неделю) и длится 2-2,5 месяца.

Три наблюдения из практики, подтверждающие высокую эффективность применения диоксидина в лечении больных деструктивным туберкулезом легких.

Наблюдение 1. Больной Шовкун А.И. 38 лет, из г. Махачкала, ул. Тахо-Годи 10, не работает. Поступил в Махачкалинскую туберкулезную больницу (N и.б. 373) 15.01.89 г. с диагнозом фиброзно-кавернозный туберкулез легких в фазе инфильтрации, БК+.

Состояние больного при поступлении средней тяжести, пониженного питания. В легких с обеих сторон в верхних отделах сухие и влажные хрипы. Анализ крови от 17.01.89 г: СОЭ 25 мм в 1 ч, Нb 132, лейкоциты 9 тысяч, формула крови в N.

На R-грамме и томограммах легких в верхних отделах с обеих сторон система полостей различных размеров с фиброзными стенками.

Начато лечение стрептомицином внутримышечно, тубазидом и этамбутолом внутрь, через 2 недели присоединено внутрикавернозное введение 10% тубазида по 5,0-10,0 2 раза в неделю всего 20. При лечении в течение 5 месяцев состояние больного несколько улучшилось, на контрольных рентгенограммах уменьшилась перикавернозная инфильтрация, несколько уменьшился размер полостей. Однако БК продолжает выделять, больной продолжает лечение.

Наблюдение 2. Борисов А.В. 49 лет. из с. Сафарали Кизилюртовского района, чабан. Поступил в Махачкалинскую туберкулезную больницу 30.03.89. (И.Б. 280) с диагнозом фиброзно-кавернозный туберкулез обоих легких в фазе инфильтрации, БК+. Впервые выявлен около двух лет назад, лечился в Кизилюртовской туберкулезной больнице с 9 марта 1988 г. по 21 октября 1988 г. вначале тремя препаратами (стрептомицин тубазид и этамбутол), затем двумя (тубазид и этамбутол). Выписался с улучшением, БК-, но полости оставались. После выписки лечение двумя препаратами продолжал, однако состояние больного ухудшалось, появились субфебрильная температура и кровохаркание, из-за чего больной направлен на повторное лечение.

При поступлении состояние больного средней тяжести, пониженного питания, бледно-землянистый цвет лица. Кашель с мокротой больше по утрам. В легких с обеих сторон в межлопаточных и подмышечных областях крепитация и влажные мелко- и среднекалиберные хрипы. В мокроте БК+ Анализ крови Нb 72, Л 4.400, СОЭ 39 мм в 1 ч.

На рентгенограмме и томограмме легких (срез 8 см) от 23.03.89 г. разрушение верхних отделов обоих легких множеством больших каверн; выраженный фиброз окружающей легочной ткани, сливные очаги разной плотности.

Проводилось лечение тремя противотуберкулезными препаратами (рифадин, стрептомицин и тубазид), общеукрепляющая и дезинтоксикационная терапия.

С 17.04.89 начато внутрикавернозное введение 1%-ного раствора диоксидина 10,0 два раза в неделю всего 8 вливаний. Процедуры прошли гладко, без осложнений.

Состояние больного быстро пошло на улучшение. Нормализовалась температура, количество мокроты уменьшилось, прекратилось кровохарканье. БК-.

На рентгенограмме и томограмме легких (срез 8) от 25.05.89 г. большинство полостей в легких закрылись, сохранилась лишь щелевидная полость в 6 сегменте слева; в верхних долях обоих легких на фоне крупнопетлистого фиброза имеются очаги различной плотности.

Больной продолжает антибактериальное и общеукрепляющее лечение.

Наблюдение 3. Больной Абдуллаев О.Д. 28 лет (и.б. 555), поступил в Махачкалинскую туберкулезную больницу 10 ноября 1987 года с жалобами на кашель с мокротой, потливость, периодическое повышение температуры. Болен с июля 1987 года.

Больной несколько пониженного питания. СОЭ 25 мм в час. В мокроте БК+. На рентгенограмме и томограммах слева в верхней доле неоднородное затемнение легочной ткани с полостью распада 3 х 3 см с четкими ровными контурами, инфильтрированными стенками, в окружении полости полиморфные очаги. "Дорожки" к корню усилены. Справа в среднем легочном поле очаги отсева. В мокроте при люминесцентной микроскопии обнаружена БК. СОЭ 25 мм в час, остальная гемограмма в пределах нормы.

Лечение начато тремя антибактериальными препаратами (стрептомицином, тубазидом, этамбутолом) в комплексе с диоксидином (1% 5 мл N 20), который вводили интратрахеально. В результате проведенного антибактериального лечения абациллирование наступило через один месяц, закрытие полости распада через два месяца. Симптомы интоксикации исчезли через месяц. Показатели крови нормализовались. Через шесть месяцев на контрольной рентгенограмме и томограмме легких на месте полости интенсивные очаги.

Приведенные три примера иллюстрируют явное отличие в динамике течения туберкулезного процесса, прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада при первом наблюдении, где местно применялся не диоксидин, а другие антибактериальные препараты, и во втором и третьем наблюдениях, где применялся диоксидин в комплексном лечении больных деструктивным туберкулезом легких.

Положительный эффект, обеспечиваемый от применения заявляемого способа: высокая бактерицидная эффективность при местном внутрикавернозном введении; отсутствие побочных действий на организм человека; отсутствие устойчивости БК к данному препарату; прекращение бактериовыделения в течение 1-1,5 месяца и закрытие полостей распада через 2,5-3 месяца от начала местного введения диоксидина.

Способ лечения деструктивного туберкулеза легких может быть использован в практической фтизиатрии. Целью изобретения является повышение эффективности больных деструктивным туберкулезом легких, сокращение сроков прекращения бактериовыделения и заживления полостей распада и каверн, укорочение сроков лечения и восстановления трудоспособности, медицинской и социальной реабилитации данного контингента больных. Сущность изобретения заключается в использовании нового антибактериального препарата диоксидина для местного воздействия путем внутрикавернозного введения. У этого ранее известного как антибиотик широкого спектра действия препарата обнаружилось неизвестное противотуберкулезное, бактерицидное свойство на микобактерий туберкулеза в диапазоне концентрации от 0,1 до 1%. Предлагаемый способ значительно расширяет лечебные возможности туберкулеза, повышает эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких. 1 табл.

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ, включающий местное внутрикавернозное введение противотуберкулезных средств, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности лечения, в каверну или эндобронхиально вводят 1% -ный раствор диоксидина 5-10 мл 2 раза в неделю в течение 2-2,5 месяцев.