СПОСОБ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЭСТРОГЕНЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН И ЖЕНЩИН С ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА В ВОЗРАСТЕ 45-60 ЛЕТ Российский патент 2014 года по МПК A61B5/21 A61B5/107 A61H1/00 A61K31/375 A61K31/355 A61K31/59 A61K33/06 A61K31/56 A61P3/00 A61P5/30 A61P9/00 

Изобретение относится к области медицины.

Согласно результатам современных исследований известно, что женщины не уступают мужчинам в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) лидирует в женской смертности (24%), что существенно опаснее рака молочной железы, который всегда считался «убийцей женщин» (3%). Однако это недооценивается как самим женским населением, так и врачами и происходит из-за того, что у женщин ССЗ возникают на 10-12 лет позже, чем у мужчин. Риск возрастает с наступлением менопаузы, частично из-за дефицита гормонов, продуцируемых яичниками, что приводит к развитию артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), гиперлипидемии, центрального ожирения и метаболического синдрома (МС). Задолго до наступления менопаузы ССЗ могут возникать у женщин, имеющих специфические, гендерные факторы сердечно-сосудистого риска, такие как преэклампсия в анамнезе, задержка роста плода, диабет беременных, АГ беременных, синдром поликистозных яичников, невынашивание беременности, гипоэстрогенемия (бесплодие, аменорея) гипоталамического происхождения, искусственное прерывание беременности (через 10-20 лет в 2-4 раза повышается риск АГ, МС, острого инфаркта миокарда (ОИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). Риски более позднего возрастного периода жизни женщин - это преждевременная хирургическая менопауза (до 45 лет), менопауза своевременная, климактерический синдром, которые повышают риск развития СД в 3 раза, ССЗ (ИБС, ОНМК) в 2 раза, АГ в 3-4 раза. В таких случаях своевременно и грамотно подобранная заместительная гормональная терапия может сохранить здоровье, трудоспособность, молодость и женственность.

Значимость многих из традиционных сердечно-сосудистых факторов риска отличается у женщин и у мужчин. Например, воздействие курения, повышение уровня триглицеридов (ТГ) или низких значений холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) на риск ССЗ намного выше у женщин, чем у мужчин. С другой стороны, обычно используемые при повышении уровня холестерина лекарственные средства, такие как статины, не эффективны в качестве первичной профилактики коронарных событий у женщин с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском, по сравнению с мужчинами, у которых они эффективно снижают частоту сердечно-сосудистых событий даже у лиц с низким риском. Ацетилсалициловая кислота также неэффективна у женщин для профилактики ОИМ до 65 лет, а у мужчин эффективна уже с 45 лет.

По мере перехода в последующую возрастную группу, необходимо учитывать не только эти общие потребности, но и состояние здоровья каждой конкретной женщины, поскольку она может:

1. быть здоровой;

2. быть здоровой, однако, иметь факторы риска (традиционные или гендерные).

Это позволяет врачу сконцентрировать внимание на главных вопросах, связанных со здоровьем пациентки, и планировать меры по его сохранению и поддержанию общего благополучия в последующем. Наряду с традиционным делением на фазы климактерия: пременопауза, перименопауза или постменопауза, это предоставляет врачу дополнительные возможности.

Система ведения женщин должна быть гибкой и адаптированной к современному пониманию патофизиологии климактерического/постклимактерического периодов с привлечением новых технологий и терапевтических методик.

У большинства женщин менопаузальный переход охватывает период времени между 46 и 55 годами, в среднем менопауза наступает в 50-51 год. Для многих женщин этот возрастной промежуток связан с появлением значительных проблем со здоровьем в настоящем и потенциальными неблагоприятными событиями в дальнейшем.

Факторы риска у женщин 35-60 лет

Климактерический синдром

Особую опасность для здоровья женщины и прогноза играет климактерический синдром. В этот период вазомоторная нестабильность может приводить к появлению приливов, повышенной потливости, которые иногда возникают на фоне сохраненной менструальной функции, что является индикатором приближающейся менопаузы. Проявлениями эстрогенного дефицита могут явиться также урогенитальные симптомы. К наиболее частым вагинальным симптомам относится сухость, раздражение, зуд и диспареуния. К специфическим проявлениям, являющимся результатом атрофических процессов во влагалище, относятся петехии, которые часто сопровождаются развитием инфекции. Симптомы со стороны нижнего отдела мочевого тракта включают дизурию, учащенное мочеиспускание (без дизурии), позывы к мочеиспусканию и ноктурию, рецидивирующую инфекцию и недержание мочи. Данные, полученные в перекрестных исследованиях, свидетельствуют о снижении способности к оргазму, частоты половых актов и сексуального интереса.

Кроме того, наступление менопаузы связано с появлением психологических нарушений, ухудшением когнитивной функции и общего качества жизни. К психологическим изменениям можно отнести плохое настроение, низкую самооценку, повышенную восприимчивость к стрессу и неспособность адекватно общаться с окружающими. Некоторые женщины могут отмечать изменения когнитивной функции: забывчивость, снижение концентрации внимания, рассеянность, трудности при решении жизненных проблем. Такой показатель, как качество жизни значительно снижается при появлении вышеперечисленных симптомов, но на него оказывают также влияние изменение социально-экономического статуса женщины, особенности диеты, прием лекарственных средств, уровень физической активности и неблагоприятные жизненные обстоятельства.

Курение

В многочисленных исследованиях доказана взаимосвязь курения в данный момент или ранее, с продолжительностью и числом выкуриваемых сигарет в день (или пачек сигарет в год) с наличием и тяжестью климактерических симптомов в пери- и постменопаузе. Некурящие женщины, подвергаемые «пассивному» курению дома, также чаще испытывают вазомоторные проявления.

Висцеральное ожирение и менопаузальный метаболический синдром

В пременопаузе (с 45 лет) происходит значительное снижение секреции эстрогенов, сначала прогестерона при нормальном уровне эстрадиола. Изестно, что эстрадиол повышает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а прогестерон ее блокирует. Со снижением секреции прогестерона теряется его ингибирующее влияние на РААС, что в свою очередь вызывает повышение АД и развитие висцерального ожирения. Повышенные уровни ангиотензина 2, который взаимодействует с адипоцитами висцерального жира, вызывают увеличение его объема. Кроме того, прогестерон блокирует дифференцировку адипоцитов висцерального жира и регулирует чувствительность к инсулину, воздействуя на PPRy рецепторы. Снижение секреции прогестерона приводит к развитию висцерального ожирения, уменьшению образования адипонектина в адипоцитах и в результате к инсулинорезистентности.

С наступлением менопаузы отмечается стремительное снижение секреции эстрадиола, в то время как секреция андрогенов снижается более медленно и плавно. Таким образом, наступает относительная, резкому снижению эстрогенов, гиперандрогения. Это, в свою очередь, вызывает развитие андроидного ожирения с перераспределением подкожного жира в верхнюю половину тела и увеличение массы висцерального жира. Прогрессированию висцерального ожирения способствует также снижение уровня соматотропного гормона (СТГ), являющееся следствием дефицита эстрогенов. Дефицит СТГ вызывает нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность (ИР). Развитие ожирения усугубляет рост уровня глюкокортикоидов, которое наблюдается с повышением возраста. При этом нарушается механизм обратной связи и в ответ на любую, даже незначительную стрессовую ситуацию, замедляется восстановление исходного уровня стрессовых гормонов, в частности глюкокортикоидов, концентрация которых длительное время держится на высоких значениях. С возрастом отмечается изменение соотношения минералкортикоидов и глюкокортикоидов в гиппокампе и гипоталамусе в пользу увеличения глюкортикоидов. Эстрогены участвуют также в регуляции аппетита. Было установлено, что в репродуктивном периоде женщины в фазу овуляции, когда отмечается максимальный выброс эстрогенов, едят менее калорийную пищу и в меньшем объеме, чем в лютеиновую фазу, когда снижается секреция половых стероидов. У женщин в постменопаузе наблюдается изменение пищевого поведения в сторону повышения аппетита, что способствует нарастанию массы тела и прогрессированию МС.

Артериальная гипертония

До наступления менопаузы АГ в женской популяции встречается гораздо реже, чем у мужчин, что в определенной мере объясняется разнонаправленными эффектами тестостерона и эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Повышение АД долгое время считали более характерным для мужчин, однако к настоящему времени получены убедительные данные, что после менопаузы АГ более распространена среди женщин. После исключения влияния других факторов риска (возраст, нарушение жирового и углеводного обмена, избыточный вес) наступление менопаузы повышает риск развития АГ почти в два раза. Распространенность АГ у женщин в постменопаузе составляет примерно 50%.

АГ не только чаще встречается у женщин в постменопаузе по сравнению со сверстниками-мужчинами, но и имеет определенные половые особенности. У женщин более высокие среднесуточные и максимальные уровни систолического артериального давления (САД), большая вариабельность в течение суток, особенно в ночные часы, и частота нарушения суточного ритма этого показателя. Многие из выявленных нарушений играют важную роль в поражении органов-мишеней, поскольку способствуют сердечно-сосудистому ремоделированию и развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Показано, что после 50 лет уровень САД у женщин продолжает увеличиваться, в то время как уровень диастолического артериального давления (ДАД) удерживается на прежних значениях или даже снижается, поэтому пульсовое давление растет.

Дефицит эстрогенов помимо влияния на гладкомышечные структуры сосудистой стенки и функцию эндотелия в постменопаузе имеет опосредованные эффекты на механизмы развития АГ, включающие повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС), активности РААС, изменение веса и пропорций тела, а также увеличение ИР.

В этот период повышается образование катехоламинов и наблюдается четкий сдвиг активности вегетативной нервной системы в сторону усиления симпатического тонуса. Увеличение симпатического тонуса способствует не только функциональным, но и структурным изменениям, облегчающим развитие АГ, а также вызывает активацию РААС, повышение уровней ангиотензина II и альдостерона в плазме. Повышение активности РААС, по-видимому, играет ключевую роль в механизмах повышения АД у женщин в пери- и в постменопаузе. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в почках, что способствует повышению объема циркулирующей крови (ОЦК) и уровня АД, а стимуляция пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток в стенке сосудов и в миокарде ведет к развитию в них структурных необратимых изменений. РААС играет главную роль в контроле уровня АД и объема жидкости в организме не только прямым путем, но также посредством стимуляции синтеза проэндотелина и окислительного стресса. Хотя активность ренина в плазме с возрастом уменьшается как у человека, так и у животных, известно, что у женщин в постменопаузе его уровень в плазме и последующее образование ангиотензина II значительно выше, чем в пременопаузе. В связи с этим препараты, влияющие на РААС, относят к препаратам первого выбора для лечения АГ у женщин в перименопаузе. Нейтральное действие препаратов этого ряда на углеводный и липидный обмен, а также доказанное органопротективное действие делает их особенно привлекательными для лечения АГ у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Главные методы обследования для определения состояния здоровья

Обследование женщин в возрасте от 46 до 60 лет должно включать тщательный сбор анамнеза и полное физическое исследование, при этом максимальное внимание должно быть уделено выявлению нейроэндокринных и урогенитальных изменений, тесно связанных с менопаузальным переходом. Использование специальных методик может помочь в проведении этого обследования. Эти опросники позволяют выявить, в какой мере женщина испытывает такие симптомы, как приливы, нарушение сна, настроения и памяти, изменения состояния кожи и волос, учащенное мочеиспускание или недержание мочи, диспареунию, сексуальную дисфункцию и т.д. Кроме того, большое внимание следует уделить питанию, особенно избыточному потреблению жирной пищи и недостатку продуктов, содержащих кальций.

Основные исследования должны включать определение веса, роста, соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), индекса массы тела (ИМТ) и уровня артериального давления. Кроме того, необходимо провести осмотр кожи, исследовать состояние щитовидной железы, молочных желез, сердечно-сосудистой системы (ЭХОКГ, ЭКГ-тест с нагрузкой, СМАД, сточное мониторирование ЭКГ, УЗДГ сонных артерий, жесткость сосудистой стенки), органов брюшной полости, малого таза, прямой кишки, центральной нервной системы, а также зрение и слух. Возможно определение состояния мышц тазового дна.

Выбор тех или иных лабораторных тестов определяется данными анамнеза и физического обследования. Тесты, которые необходимо проводить у женщин этой возрастной группы, включают:

основное гинекологическое обследование: заболевания, передающиеся половым путем, и состояние микрофлоры, цитологическое исследование соскобов ш/матки и цервикального канала, ультразвуковое исследование органов малого таза, маммография, коагулограмма, консультация гинеколога;

дополнительное: половые гормоны (по дням цикла), оценка фолликулярного резерва (мюллеров гормон), андрогены крови, посев на микоплазму и уроплазму отделяемого влагалища, бактериологический посев отделяемого, денситометрия, биопсия эндометрия (аспирационная), оценка овуляции и лютеиновой фазы менструального цикла (тесты, прогестерон, УЗИ, базальная температура), кольпоскопия. Сигмоидоскопию необходимо проводить каждые 3-5 лет и колоноскопию каждые 10 лет или по показаниям.

Из приведенного выше списка необходимые тесты должны быть отобраны индивидуально. Например, маммография может проводиться один раз в 3-5 лет у женщин с низким риском, при отсутствии фиброзной мастопатии или ежегодно у женщин с высоким риском, у которых сестры перенесли рак молочных желез.

На основании проведенного обследования у каждой женщины проводится оценка общего состояния здоровья и определяется профиль риска, которые должны подвергаться пересмотру при каждом визите.

Женщина здорова.

Врачи кардиолог/терапевт и гинеколог должны дать женщине рекомендации по здоровому образу жизни, включающие правильное питание и особенности физической активности для данного возраста, о необходимости ежегодного обследования у кардиолога и гинеколога и при необходимости гормональной контрацепции или заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Основы здорового питания для женщин 46-60: общее потребление жира <30% от общего числа калорий (20% растительного и до 10% животного происхождения); углеводы - до 50%; особенно тщательно подсчитывать больным с нарушением углеводного обмена), белки - 15-20%, пищевая клетчатка - 20-30 мг; фрукты и овощи в сыром виде - 400-500 г; орехи, зерновые бобовые - 30 г; поваренная соль - <5 г; потребление 1500 - 2000 мг кальция в день без гормональной контрацепции и ЗГТ и 1000 мг женщинам, принимающим гормональную контрацепцию или ЗГТ; Витамин D - 800 ME.

Полинасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

- Ежедневное поступление 0,5-1,0 г ПНЖК класса омега-3 в составе жирной морской рыбы или очищенного рыбьего жира снижает риск смертности от ССЗ у людей среднего возраста на 30-40%

- У женщин прием ПНЖК снижает риск ИБС и тромботического инсульта.

- Источником ПНЖК класса омега-6 (линолевой кислоты) являются растительные масла (подсолнечное, кукурузное и др.)

- Источником ПНЖК класса омега-3 является жирная морская рыба (скумбрия, сардины, сельдь иваси, палтус и др.).

- ПНЖК семейства омега-3 (α-линолевую кислоту) содержат некоторые растительные масла: льняное, рапсовое, горчичное, кунжутное, ореховое и др.)

Роль витаминов и микроэлементов.

- Некоторые витамины, минеральные вещества (селен) и минорные компоненты (флавоноиды), содержащиеся в растительных продуктах, обладают мощными антиоксидантными свойствами.

- Витамин С снижает частоту ИБС и инсультов, а также рака.

- Витамин Е уменьшает риск не фатальных инфарктов.

- Витамин А необходим для здоровья кожи и слизистых оболочек

- Витамин D обладает антипролиферативным свойством. Витамин D стимулирует усвоение кальция, который, в свою очередь, замедляет потерю МПК и снижает риск переломов.

Суточная потребность в витаминах

Фолиевая кислота - 400 мкг.

Витамин С - 60 мкг.

Витамин Е - 30 ЕД.

Продукты, содержащие фитоэстрогены:

бобовые (горошек); семена льна; отруби; цельные зерна; овощи; фрукты.

Физическая активность

Доказано, что адекватная физическая активность воспроизводит многие положительные эффекты заместительной гормональной терапии.

Физическая активность значительно снижает риск ИБС, гипертензии, СД 2 типа, дислипидемии, остеопороза, рака молочных желез и колоноректального рака, ожирения и связанной с ними смертности

С возрастом необходимо корректировать физические нагрузки.

Если женщина до 45 лет не занималась физической активностью, то нельзя начинать с мощных физических нагрузок.

Физическая активность должна быть согласована с лечащим врачом.

Аэробные упражнения (на свежем воздухе - ходьба и плавание) улучшают углеводный обмен и липидный профиль, снижают артериальное давление и скорость потери костной массы (только ходьба).

Анаэробные упражнения (силовые - подъем тяжестей) способствуют сохранению и увеличению минеральной плотности костной ткани за счет формирования гибкости, прочности и силы.

Рекомендуемые физические упражнения должны быть сбалансированы и учитывать индивидуальные особенности женщины, состояние сердечно-сосудистой системы и мышечную силу.

Достаточное употребление кальция усиливает действие физических упражнений.

Контрацепция

Вероятность наступления беременности сохраняется у женщин до наступления менопаузы. В связи с чем, рекомендуется прием КОК, содержащего натуральный эстроген с метаболически нейтральным диеногестом, или КОК с дроспериноном в течение 1 года после последней менструации, с переходом в дальнейшем при наличии показаний на ЗГТ.

Заместительная гормональная терапия.

Показания к назначению ЗГТ: климактерический синдром, ранняя или преждевременная менопауза, урогенитальные расстройства и профилактика остеопороза.

Преимуществом пользуется комбинированный препарат для ЗГТ, в состав которого входит натуральный эстроген с дроспиреноном.

Фиксированная комбинация содержит комбинацию 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг дроспиренона - препарат для комбинированного режима заместительной гормональной терапии - обеспечивает новый альтернативный подход к ведению женщин в постменопаузе и благодаря дополнительным терапевтическим преимуществам превосходит возможности других препаратов, применяющихся с традиционной целью «замещения гормонов».

Дроспиренон (ДРСП) - новый прогестаген, фармакологический профиль которого наиболее близок к эндогенному прогестерону по сравнению с другими синтетическими прогестагенами, применяющимися в настоящее время. Помимо этого, ДРСП является прогестагеном со свойствами антагониста рецепторов к альдостерону, т.е. обладает уникальными свойствами, не характерными для других синтетических прогестагенов. Благодаря антиальдостероновой активности ДРСП вызывает умеренно выраженное усиление экскреции натрия и воды. В то время, как в течение первого года приема других оральных препаратов для гормональной терапии, отмечается некоторое повышение уровня систолического артериального давления и эта тенденция сохраняется при продолжении лечения, антиминералокортикоидные свойства ЗГТ с ДРСП способствуют снижению уровня АД у женщин в постменопаузе с АГ как на фоне монотерапии, так и при сочетанием его применения с различными антигипертензивными средствами.

Курение и ЗГТ в постменопаузе

При назначении ЗГТ уровни эстрогенов у курильщиц достигают ≈50% от их уровня у некурящих женщин. Снижение уровня биоактивных фракций эстрогенов способствует недостаточным / неадекватным эффектам ЗГТ у курильщиц. Курение нарушает положительные эффекты ЗГТ. Забывая об антиэстрогенном влиянии курения, врачи могут дискредитировать ЗГТ, в качестве эффективного профилактического средства в отношении остеопоротических переломов и ИБС при своевременном назначении.

Первичное назначение ЗГТ допустимо только до возраста женщины - 60 лет. Старше 60 лет - противопоказано.

Женщина с факторами риска

1. Метаболический синдром: окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и 2 из дополнительных критериев. Дополнительные критерии: АГ (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).

2. При ИМТ от 25 до 27 кг/м² рекомендовано немедикаментозное лечение ожирения (умеренно гипокалорийная диета с дефицитом 500-600 ккал, 1200 мг кальция в сутки и повышение физической активности).

3. При ИМТ более 27 кг/м² показано медикаментозное лечение ожирения - ингибитор желудочно-кишечных липаз.

4. Повышение глюкозы в крови натощак является показанием для назначения бигуанидов.

5. При НТГ необходимо назначать ингибитор альфа-глюкозидаз.

6. Лечение АГ:

В этом возрастном периоде женщинам препаратами выбора для лечения АГ являются препараты, влияющие на РААС - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (БРА). При необходимости применения комбинированной антигипертензивной терапии целесообразно назначение препаратов, снижающих повышенную активацию СНС, - агонисты имидазолиновых рецепторов или бета-адреноблокаторы и мочегонные препараты - тиазидоподобные диуретики.

Из группы препаратов, влияющих на РААС, преимуществом для женщин этого возрастного периода пользуется лозартан, как единственный препарат, наряду с основными эффектами, присущими этим классам, снижающий уровень мочевой кислоты. Известно, что у женщин в перименопаузе повышается уровень мочевой кислоты. Из группы бета-адреноблокаторов приоритет необходимо отдать высокоселективному, с вазодилатирующими свойствами, небивололу, не только метаболически нейтральному, но и обладающему позитивными метаболическими эффектами. А препаратом выбора из класса диуретиков должен быть индпапамид, как единственный метаболически нейтральный препарат.

7. В качестве профилактики ССЗ женщинам целесообразно назначать корректор метаболизма мельдоний, который способен снижать атерогенную дислипидемию, улучшать показатели углеводного обмена, как гликемию натощак, так и постпрандиальную, снижать способность к тромбообразованию, потенцировать эффективность антигипертензивной терапии.

8. Выбор контрацепции женщинам в пременопаузе с МС и АГ - чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК). КОК противопоказаны.

9. Женщинам в постменопаузе с МС и АГ, при наличии показаний, рекомендовано применение фиксированной комбинации 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг дроспиренона, которая наряду с терапевтическими эффектами обладает дополнительным профилактическим действием, уменьшая выраженность висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, снижая повышенный уровень АД, улучшая функцию эндотелия сосудов и снижая жесткость сосудистой стенки.

10. В случае отсутствия показаний к ЗГТ или нежелания женщины ее принимать, показано назначения мельдония как альтернативы ЗГТ.

Таким образом, согласно разработанной методике:

при ОТ более 80 см применяют умеренно гипокалорийную диету - ограничение калорийности пищевого рациона на 500-600 ккал в сутки, ежедневный рацион питания составляют с учетом следующего: общее потребление жира менее 30% от общего числа калорий; углеводы - до 50%; содержание белков в рационе - 15-20%; пищевой клетчатки - 20-30 мг; фруктов и овощей в сыром виде - 400-500 г; орехов, зерновых, бобовых - 30 г; поваренной соли - менее 5 г; 1000 мг кальция в день женщинам, принимающим гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию (ЗГТ), и 1500-2000 мг, не принимающим гормональную контрацепцию или ЗГТ; витамина D - 800 ME, полинасыщенных жирных кислот 0,5-1,0 г, фолиевой кислоты - 400 мкг, витамина С - 60 мкг, витамина Е - 30 БД; физическая нагрузка - не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю; чередование аэробных и анаэробных упражнений.

Дополнительно при:

а) ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с натуральным эстрогеном и диеногестом или КОК с дроспериноном;

б) ИМТ от 30 кг/м² и выше, уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК);

в) ИМТ от 25 кг/м² и выше, а также наличии гипергликемии натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и/или дислипидемии; принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК);

г) ИМТ не более 30 кг/м² и климактерическом синдроме женщины в постменопаузе принимают комбинированную заместительную гормональную терапию (ЗГТ), содержащую дроспиренон;

д) ИМТ более 30 кг/м² женщины в постменопаузе принимают мельдоний.

Кроме того, при ИМТ более 30 кг/м² и нормальных значениях углеводов и липидов для снижения веса дополнительно принимают ингибитор желудочно-кишечных липаз. При ИМТ более 25 кг/м², гипергликемии натощак и/или НТГ и/или гиперлипидемии и/или артериальной гипертонии - АД более 140/90 мм рт.ст., для снижения веса дополнительно принимают ингибитор желудочно-кишечных липаз. При гипергликемии натощак, дополнительно принимают бигуаниды. При НТГ, дополнительно принимают ингибитор альфа-глюкозидаз. После снижения массы тела менее 30 кг/м² женщины в постменопаузе с климактерическим синдромом принимают ЗГТ с дроспиреноном.

Пример применения КОК с дроспериноном у женщин в пременопаузе.

В исследовании участвовали 54 женщины в пременопаузе, которые обратились к гинекологу для подбора контрацепции. Средний возраст пациенток составил 43,0±5,9 года. Все они имели климактерический синдром (КС) различной степени тяжести. После определения гинекологом показаний и противопоказаний в целях контрацепции 23 пациенткам (группа 1) был назначен низкодозированный КОК, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП. Схема приема по 1 таблетке 1 раз в день, режим применения включает 24 дня гормонального лечения, после которых следует сокращенный 4-дневный период без гормонов (24/4). Группу контроля (1а) женщин в менопаузальном переходе, которые не принимали гормональную контрацепцию, составила 31 пациентка.

Методы исследования

Всем пациентам проводилось стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров, гинекологическое обследование (включая мазок на онкоцитологию). Лабораторные исследования включали изучение липидного спектра, уровня глюкозы, мочевой кислоты, аспарагиновой и аланиновой печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы, пероральный тест на толерантность к глюкозе, общий анализ крови, гормональный анализ крови, исследовалась гемостазиограмма.

Также при обследовании проводили офисное измерение АД, ЭКГ. Всем женщинам проводилось анкетирование с использованием теста Бэка для оценки выраженности депрессивных расстройств, теста Спилбергера, вопросник для выявления признаков вегетативных изменений, изучение модифицированного менопаузального индекса.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ «StatSoftIns.» (США) Statistica6,0 для Microsoft Windows. Все показатели проверяли на соответствие нормальному распределению. Использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратичного отклонения (М±σ), в виде медианы, или в виде процента от анализируемой группы. Сравнение групп по количественным и порядковым признакам проводилось непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение результатов лечения внутри групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при уровне значимости р≤0,05.

Результаты

Оценка изменения степени выраженности КС в исследуемых группах 1 и 1a женщин в менопаузальном переходе проводилась исходно и через 12 месяцев наблюдения. В начале исследования по данным анкетирования ММИ группы 1 и 1а по степени выраженности КС были сопоставимы, в структуре менопаузальных расстройств преобладали нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы в обеих группах (табл.1).

Таблица 1. Распределение симптомокомплексов КС в исследуемых группах 1 и 1а среди женщин в менопаузальном переходе (средний балл по ММИ) (M±sd) Симптомы Баллы Р Группа 1 (n=23) Группа 1а (n=31)   Нейровегетативные 15,2±0,7 16,4±0,5 =0,06 Обменно-эндокринные 4,3±0,2 3,8±0,5 =0,41 Психоэмоциональные 10,0±0,7 11,6±0,4 =0,11

Через 12 месяцев степень выраженности нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов на фоне приема КОК в 1 группе значительно снизилась. В группе контроля женщин в менопаузальном переходе положительной динамики выявлено не было (табл.2).

Таблица 2. Процентное соотношение изменения степени тяжести симптомокомплексов КС у женщин в менопаузальном переходе, %   Группа 1 Группа 1а Исходно Через 12 мес Исходно Через 12 мес Нейровегетативные симптомы Легкая степень 65 5* 60 65 Средняя степень 34 5* 25 23 Тяжелая степень 1 0* 11 12   Обменно-эндокринные симптомы Легкая степень 76 90* 80 79 я степень 24 10* 21 21   Психоэмоциональные симптомы Легкая степень 40 10* 38 40 Средняя степень 46 12* 50 49 Тяжелая степень 13 2* 12 12 Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,001)

Таким образом, через 12 месяцев применения КОК в менопаузальном переходе отмечалось значимое уменьшение выраженности всех симптомокомплексов КС с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов. В группе контроля 1а, не принимавших гормональную контрацепцию, не выявлено значимых изменений в жалобах женщин.

Исходно у 13 (24%) женщин в менопаузальном переходе диагностировано ожирение 1 степени, абдоминальное ожирение имелось у 18 (33%) участниц, метаболический синдром диагностирован у 20 (39%) женщин. В таблице 3 представлена динамика антропометрических показателей группы женщин, принимающих ДРСП-содержащий гормональный контрацептив и группы сравнения. На фоне 12 месяцев лечения отмечалось достоверное уменьшение ОТ у женщин, принимающих КОК без существенного изменения массы тела и ИМТ. В контрольной группе 1а выявлено достоверное увеличение всех показателей (табл.3).

Таблица 3. Изменение массы тела, ИМТ, ОТ через 12 месяцев у женщин в менопаузальном переходе, (M ± sd)   1 группа 1а группа Показатели Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев Масса тела, кг 66,6±10,8 65,5±10,1 71,7±13,9 73,5±14,1** ИМТ, кг/м² 24,8±4,3 24,3±4,0 26,5±5,3 27,3±5,2** ОТ, см 77,7±10,5 74,0±10,5* 81,5±11,2 83,5±11,9** Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,001, **р<0,05), полученные при сравнении показателей через 12 месяцев относительно исходных показателей отдельно для 1 и 1а групп.

При проведении индивидуального анализа в 1 группе снижение массы тела выявлено у 14 (60,8%) пациентов в среднем на 2,3 кг, у 5 (21,7%) масса тела не изменялась, у 4 (17,4%) вес увеличился на 2 кг. В группе 1а у 20 (64,5%) масса тела увеличилась в среднем на 3,7 кг, у 4 (12,9%) вес не изменился, у 7 (22,6%) масса тела уменьшилась в среднем на 2,4 кг, различия в величине снижения массы тела в группах значимы (р<0,0001).

В группе 1 снижение ИМТ выявлено у 10 (43,5%) больных на 4,7% (относительно исходного уровня), у 11 (47,8%) ИМТ не изменился и у 2 (8,7%) обнаружено повышение ИМТ на 3,6%. В группе контроля 1а снижение ИМТ выявлено у 4 (12,9%) на 5% (относительно исходного уровня), без изменения - у 12 (38,7%) и повышение ИМТ установлено у 15 (48,4%) на 7,7%, различия частот в группах статистически достоверны (р<0,0001).

В группе 1 у 19 (82,6%) отмечалось уменьшение показателя ОТ в среднем на 4,8 см, у 2(8,7%) - не изменялось, у 2 (8,7%) отмечалось увеличение на 3,5 см. В группе контроля 1а у 23 (74,2%) отмечалось увеличение показателя ОТ в среднем на 3,5 см, у 2 (6,5%) - не изменялась, у 6 (19,4%) уменьшалась в среднем на 3,0 см, различия в величине снижения ОТ в группах значимо (р<0,0001).

Таким образом, на фоне приема КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП, в группе 1 отмечена тенденция к снижению веса, ИМТ и достоверное снижение ОТ, в то время как в группе контроля 1а женщин в менопаузальном переходе, не принимавших гормоны, выявлена значимая отрицательная динамика в виде достоверного ухудшения этих показателей.

Исходно у женщин в менопаузальном переходе гиперлипидемия выявлена у 40 (75%) женщин в менопаузальном переходе: у 17 (31,5%) пациенток отмечалось повышение уровня ОХС, у 36 (69%) повышение ЛПНП, у 45 (86%) снижение ЛПВП, гипертриглицеридемия у 13 (25%) (n=54).

Через 12 месяцев в группе 1 на фоне приема гормонального контрацептива была выявлена тенденция к снижению уровня ОХС с 5,7±1,1 ммоль/л до 5,5±1,1 ммоль/л (р=0,56), уровня ЛПНП в сыворотке крови с 3,4±0,8 ммоль/л до 3,2±0,7 ммоль/л (р=0,24). Уровень ТГ значимо не изменялся: исходно составил 1,1 (0,8; 1,6) ммоль/л, через 12 месяцев - 1,4(0,7; 1,7) ммоль/л. Содержание ЛПВП в сыворотке крови у женщин на фоне приема КОК не изменилось, составляя 1,7±0,6 ммоль/л до лечения и 1,7±0,6 ммоль/л после лечения. Через 12 месяцев в группе 1а женщин, не принимавших гормональную терапию, статистически значимо увеличился уровень ОХС с 5,4±0,9 ммоль/л до 5,9±1,0 ммоль/л (р<0,05), уровень ЛПНП с 3,4±0,7 ммоль/л до 3,9±1,0 ммоль/л (р<0,05). Содержание ЛПВП в сыворотке крови женщин значимо не изменялось: исходно 1,5±0,3 ммоль/л и через 12 месяцев 1,5±0,4 ммоль/л (р=0,34). Уровень ТГ также значимо не изменялся: исходно 1,0 (0,8; 1,8) ммоль/л, через 12 месяцев - 1,1 (0,8:1,6) ммоль/л.

При индивидуальном анализе частоты динамики исследуемых показателей в 1 группе у 12 (60%) пациенток зафиксировано снижение уровня ОХС, у 13 (72%) пациенток произошло снижение уровня ЛПНП, уровень ЛПВП увеличился у 8 (44%) пациенток. В группе 1а контроля уровень ОХС повысился у 25 (83%), у 24 (83%) пациенток произошло увеличение уровня ЛПНП, а у 17 (59%) женщин снизился уровень ЛПВП. Уровень ТГ значимо не изменялся в обеих группах.

При анализе данных ПГТТ нарушений углеводного обмена у пациенток на фоне приема КОК и в группе контроля выявлено не было. Через 12 месяцев уровень глюкозы натощак составил 5,0±0,7 ммоль/л в группе 1 и 5,0±0,6 ммоль/л в группе 1а, через 2 часа после приема глюкозы - 5,7±1,7 ммоль/л и 5,4±1,6 ммоль/л соответственно.

Таким образом, через 12 месяцев у женщин, принимавших комбинированный гормональный контрацептив, не было выявлено значимой динамики в показателях липидного обмена. В группе контроля наблюдалось значимое увеличение уровней ОХС и ЛПНП. Не выявлено значимого влияния гормонального контрацептива на углеводный обмен при исходно нормальных значениях уровня глюкозы натощак и постпрандиального.

У женщин 1 группы на фоне приема гормонального контрацептива не отмечалось значимого изменения клинического АД:САД исходно в среднем составило 120,8±11,0 мм рт.ст. и через 12 месяцев - 118,2±7,9 мм рт.ст. (р=0,11), ДАД исходно в среднем составило 76,4±6,1 мм рт.ст. и через 12 месяцев 75,8±8,0 мм рт.ст. (р=0,71). В группе контроля отмечалось статистически значимое повышение клинического САД, но в пределах нормальных значений: САД повысилось в среднем с 119,1±15,4 мм рт.ст. до 125,5±15,9 мм рт.ст. (р=0,002), и ДАД повысилось с 75,7±12,2 мм рт.ст. до 79,3±12,5 мм рт.ст. (р=0,07).

При применении непараметрического частотного анализа выявлено, что в 1 группе снижение САД зарегистрировано у 15 (65%) пациенток, снижение ДАД - у 14 (61%) женщин, в 1а группе - повышение САД выявлено у 22 (71%) (р=0,0001), увеличение ДАД - у 22 (71%) женщин.

Установлено, что число женщин с высоким нормальным уровнем АД (САД 130-139 мм рт.ст. и/или ДАД 85-89 мм рт.ст.) не различалось в группах 1 и 1а (р>0,05). Исходно 4 (17%) женщин в 1 группе и 6 (19%) женщин в 1a группе имели высокое нормальное АД, через 12 месяцев это соотношение изменилось: только 11 (35%) в группе 1а контроля имели высокое нормальное АД и не было зарегистрировано в группе 1 пациенток, принимавших гормональный контрацептив (р<0,0001). Таким образом, в 1 группе все 17% высокого нормального АД перешли в нормальные значения, напротив, в контроле частота высокого нормального АД поднялась с 19% до 36%.

По результатам СМАД на фоне 12-месячного приема КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг ДРСП, в целом по группе не выявлено значимых изменений для большинства показателей СМАД за весь период наблюдения (табл. 4-5). В группе 1 женщин, принимавших комбинацию этинилэстрадиола с ДРСП, достоверно снизились только показатель ДАДмин с 61,9±7,2 мм рт.ст. до 58,2±6,6 мм рт.ст. (р=0,015), показатель СИ ДАД с 17,1±5,1 до 10,4±8,2 (р=0,015). В группе контроля 1а женщин, не принимавших гормональные контрацептивы, достоверно увеличились максимальные и средние показатели САД с 137,3±21,7 мм рт.ст. до 145,2±19,4 мм рт.ст. (р=0,034), с 115,7±14,9 до 120,9±13,2 мм рт.ст. (р=0,026) соответственно, но в пределах нормальных значений.

В ночные часы в группе 1 женщин, принимающих комбинированный гормональный контрацептив, отмечалось увеличение в пределах нормальных значений максимального и минимального показателя САД с 121,3±16,8 мм рт.ст. до 129,6±11,7 мм рт.ст. (р=0,015), с 85,6±13,9 мм рт.ст. до 95,5±14,7 мм рт.ст (р=0,015) соответственно, а также минимального значения ДАД с 50,2±7,0 мм рт.ст. до 58,1±12,8 мм рт.ст. (р=0,015).

Таблица 4. Показатели АД в дневные часы у женщин 1 группы, принимающих КОК, и 1а группы контроля по данным СМАД, (M±Std)   Группа 1 Группа 1а Показатели Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев САД max,
мм рт.ст. 142,2±12,7 140,6±8,9 137,3±21,7 145,2±19,4* САД ср.,
мм рт.ст. 119,1±9,0 121,8±9,4 115,7±14,9 120,9±13,2* САД min,
мм рт.ст. 99,9±10,5 102,2±10,1 94,5±12,9 96,1±11,7 ИВ САД, % 11,3±17,4 10,4±14,5 10,5±22,8 11,4±14,5 ДАД max,
мм рт.ст. 95,5±12,3 92,6±6,2 92,0±9,7 95,2±11,4 ДАД ср.,
мм рт.ст. 77,8±6,4 76,2±4,9 74,8±8,6 76,8±7,4 ДАД min,
мм рт.ст. 61,9±7,2 58,2±6,6* 56,4±9,0 55,7±8,4

ИВ ДАД, % 10,7±±17,9 10,7±10,1 11,1±12,9 10,6±14,1 Ср. АД max,
мм рт.ст 110,6±12,8 102,5±24,8 108,9±15,8 112,7±14,2 Ср. АД ср.,
мм рт.ст. 91,6±7,2 91,4±4,7 88,9±9,7 91,7±8,6* Ср. АД min,
мм рт.ст 74,8±8,3 73,8±6,2 70,5±8,7 70,6±8,0 STD САД 9,6±2,0 9,6±1,7 10,8±3,7 12,2±5,0 STD ДАД 8,0±2,1 8,1±1,7 8,8±2,1 9,6±3,6 STD ср.АД 8,3±2,3 8,5±1,6 9,3±2,6 10,2±3,8 СИ САД, % 13,3±7,3 9,2±8,5 11,4±6,9 11,6±6,9 СИ ДАД, % 17,1±5,1 10,4±8,2* 14,6±6,3 13,2±6,7 ПАД, мм рт.ст. 41,2±6,4 45,6±9,6 41,6±9,8 44,0±8,9 ЧСС, ударов/мин 78,7±7,8 78,8±6,9 77,0±8,2 76,4±8,4 Примечание: *р<0,05

САД mах - максимальное систолическое АД, САД ср. - среднее систолическое АД, САД min - минимальное систолическое АД, ДАД max - максимальное диастолическое АД, ДАД ср. - среднее диастолическое АД, ДАД min - минимальное диастолическое АД, Ср.АД mах - максимальное среднее АД, Ср.АД ср. - среднее АД, Ср.АД mmin - минимальное среднее АД, ИВ - индекс времени, STD - вариабельность АД, СИ - суточный индекс, ПАД - пульсовое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений. Данные в таблице представлены как M±Std.

Таблица 5. Показатели АД в ночные часы у женщин 1 группы, принимающих КОК, и 1а группы контроля по данным СМАД   Группа 1 Группа 1а Показатели Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев САД max,
мм рт.ст. 121,3±16,8 129,6±11,7* 121,5±16,5 124,9±19,5 САД ср.,
мм рт.ст. 104,4±15,1 110,4±11,4 103,7±14,6 106,9±15,0 САД min,
мм рт.ст. 85,6±13,9 95,5±14,7* 87,8±13,7 91,7±13,9 ИВ САД, % 10,3±9,4 10,4±9,5 9,5±11,8 10,4±10,5 ДАД max,
мм рт.ст. 79,5±9,0 84,5±7,3 79,0±12,0 81,7±10,4 ДАД ср.,
мм рт.ст. 64,8±6,6 68,1±6,0 64,5±8,2 66,7±8,6* ДАД min,
мм рт.ст. 50,2±7,0 58,1±12,8* 50,1±7,2 52,5±7,3 ИВ ДАД, % 8,3±10,4 8,4±10,5 8,5±10,8 8,8±10,3

Ср.АД max,
мм рт.ст 93,3±12,3 96,3±7,7 93,3±12,2 96,6±13,7 Ср.АДср.,
мм рт.ст. 81,7±9,8 81,4±6,8 78,6±9,4 80,4±11,1 Ср.АД min,
мм рт.ст 65,6±6,7 68,2±7,9 64,6±8,4 66,4±8,9 STD САД 9,5±4,2 9,6±4,0 9,4±3,7 10,0±2,4 STD ДАД 8,1±3,4 8,8±3,2 8,1±2,9 8,7±2,0 STD ср.АД 8,5±3,6 8,2±3,5 8,2±2,5 9,1±2,1 ПАД 39,6±10,8 42,3±10,3 39,2±9,2 40,1±8,8 ЧСС, ударов/мин 69,8±8,4 69,9±9,9 67,2±8,7 61,2±16,7 Примечание: *р<0,05

САД mах - максимальное систолическое АД, САД ср. - среднее систолическое АД, САД min - минимальное систолическое АД, ДАД max - максимальное диастолическое АД, ДАД ср. - среднее диастолическое АД, ДАД mmin - минимальное диастолическое АД, Ср.АД mах - максимальное среднее АД, Ср.АД ср. - среднее АД, Ср.АД mmin - минимальное среднее АД, ИВ - индекс времени, STD - вариабельность АД, СИ - суточный индекс, ПАД - пульсовое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений. Данные в таблице представлены как M±Std.

В группе 1а женщин, входивших контроль, достоверно возрастало только среднее значение ДАД с 64,5±8,2 мм рт.ст. до 66,7±8,6 мм рт.ст. (р=0,01). Частота сердечных сокращений (ЧСС) в среднем достоверно не изменялась в обеих группах. Профиль АД (степень ночного снижения САД и ДАД) статистически значимо не изменялся.

Таким образом, в группе женщин в менопаузальном переходе прием комбинированного гормонального контрацептива не оказывал значимого влияния на клинические цифры АД и показатели СМАД, которые находились в пределах нормальных значений, так же как и в группе контроля не отмечено значимых изменений в уровне АД и показателях СМАД.

За время наблюдения статистически значимых изменений в параметрах коагулограммы в группах 1 и 1а женщин в менопаузальном переходе выявлено не было, показатели находились в пределах референтных значений (табл.6).

Таблица 6. Показатели коагулограммы исходно и через 12 месяцев в группах 1 и 1а у женщин в менопаузальном переходе   Группа 1 Группа 1a Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев ПТ по Квику, % 87 (86-88)¹ 114(95-132) 99 (98-109) 101 (66-106) ПТВ, сек 12(10-13) 11(10-12) 11 (10-12) 16 (10-25) MHO 1,05 (1,00-1,08) 1,03 (0,85-2,12) 1,00 (0,99-1,01) 0,99 (0,96-1,71) Фибриноген, г/л 2,6 (2,3-2,7) 3,6 (3,4-7,1) 3,5 (3,0-3,6) 2,8 (2,5-2,8) АЧТВ, сек 35 (33-36) 38 (22-43) 32 (30-38) 32 (26-38) Д-димер, мкг/мл 0,23 (0,19-0,33) 0,28 (0,24-0,35) 0,22 (0,18-0,26) 0,21 (0,18-0,25) Примечание: ¹ - медиана (25-й-75-й процентиль); различия между группами нд.

ПТ - протромбин по Квику (норма: 70-130%); ПТВ - протромбиновое время (норма: 5,0-18,0 сек); MHO - международное нормализованное отношение (норма: 0,98-1,15); АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время (норма: 30-45 сек); фибриноген (норма: 2,0-4,0 г/л); Д - димер (норма 0-0,5 мкг/мл).

Все женщины находились под амбулаторным наблюдением в течение 12 месяцев. За этот период случаев развития артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболии, вновь выявленных случаев злокачественных онкологических заболеваний, не было. Субъективная переносимость приема комбинации этинилэстрадиола с ДРСП была хорошей. Повышение активности ферментов печени, уровней общего билирубина и креатинина крови, калия не зарегистрировано ни у одного человека.

Пример применения ЗГТ с дроспириноном у женщин в постменопаузе.

В исследовании участвовали 84 женщины в постменопаузе. Средний возраст пациенток составил 52,0±5,03 года. Все женщины были предварительно обследованы у гинеколога, который определял показания и противопоказания к назначению ЗГТ. Группу женщин (2), пожелавших принимать ЗГТ, содержащую 1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг ДРСП, составили 44 пациентки. Режим приема непрерывный в одно и то же время суток. В группу 2а контроля вошли женщины, которые не пожелали принимать ЗГТ.

Методы

Всем пациентам проводилось стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров, гинекологическое обследование (включая мазок на онкоцитологию). Лабораторные исследования включали изучение липидного спектра, уровня глюкозы, мочевой кислоты, аспарагиновой и аланиновой печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы, пероральный тест на толерантность к глюкозе, общий анализ крови, гормональный анализ крови, исследовалась гемостазиограмма.

При гинекологическом исследовании дополнительно проводилась маммография, УЗИ органов малого таза для определения противопоказаний к назначению гормональной терапии. Также при обследовании проводили офисное измерение АД, ЭКГ. Всем женщинам проводилось анкетирование с использованием теста Бэка для оценки выраженности депрессивных расстройств, теста Спилбергера, вопросник для выявления признаков вегетативных изменений, изучение модифицированного менопаузального индекса.

Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора «SpaceLabs 90217» (SPACELABS MEDICAL, США). Измерения проводили через 15 минут днем (с 7 до 23 часов) и через 30 минут в ночное время (с 23 до 7 часов). В суточном профиле АД (СПАД) рассчитывали усредненные по времени значения САД и ДАД за два временных промежутка - день и ночь по формуле

М=Σx/n,

где М - среднее значение АД; х - единичное значение АД; n - число измерений; пульсовое АД (ПАД) рассчитывали как разницу САД и ДАД (ПАД > 53 мм рт.ст. расценивали как повышенное). "Нагрузку давлением" для САД и ДАД (день, ночь) оценивали по показателю индекс времени (ИВ) АД; индекс времени определялся как процент времени, в течение которого АД превышало нормальный уровень (днем >140/90 мм рт.ст., ночью >120/80 мм рт.ст.). Суточный ритм АД оценивали по степени ночного снижения (СНС) САД и ДАД, рассчитанной по разнице между средними величинами АД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам АД (%). В качестве показателя вариабельности АД рассчитывали среднеквадратичное отклонение (STD) от средних значений САД и ДАД отдельно для дневных и ночных часов.

Ультразвуковое исследование сонных артерий выполнялось в положении больного лежа на аппарате Philips iU-22 (9 МГц) при незначительном отклонении головы пациентки в противоположную сторону. Измерения проводились в В-режиме в продольном сечении по задней стенке артерии на расстоянии от 1,0-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА.

Жесткость магистральных артерий оценивалась с помощью автоматизированной методики - объемной сфигмографии. Она выполнялась на приборе Vasera VS 1000 (Fukuda Denshi, Япония). СПВпл рассчитывалась автоматически по формуле

СПВ=(АЛ-АП)/ΔТ,

где АЛ - длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на лодыжку; АП - длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на плечо;

ΔТ - время между началом пульсовой волны, регистрируемом на плече, и началом пульсовой волны, регистрируемой на лодыжке.

Vasera VS 1000 автоматически рассчитывает показатель артериальной жесткости - кардиолодыжечный сосудистый индекс - КЛСИ (cardio-ankle vascular index, CAVI). Являясь производной от СПВ на аорто-лодыжечном сегменте, он позволяет судить об истинной жесткости артерий, сводя к минимуму влияние АД. Vasera VS 1000 автоматически рассчитывает СПВпл и КЛСИ справа и слева. Автоматически вычислялся показатель ИП - индекс прироста (аугментации, augmentationindex, AI), характеризующий величину отраженной волны. Он вычислялся по формуле

ИП=Р1/Р2,

где Р1 - давление на пике ударной волны и Р2 - давление на пике отраженной волны. Дополнительно объемная сфигмография позволяет автоматически определять лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), отражающий степень стеноза или окклюзии артерий нижних конечностей при атеросклеротической облитерации. ЛПИ вычисляется по формуле:

ЛПИ = САД на лодыжке/САД на плече.

Традиционно ориентируются на худший (более низкий) показатель. Величина ЛПИ от 1,0 до 1,3 считалась нормальной, ЛПИ <0,9 (с чувствительностью 95% и специфичностью 100%) свидетельствует о стенозе сосудов нижних конечностей.

Параметры микроциркуляции в коже оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с использованием одноканального лазерного анализатора кожного кровотока ЛАКК-02 (“ЛАЗМА”, Россия) с длиной волны 630 нм, что позволяет проникать на глубину не более 1 мм и оценивать характер тканевой перфузии в 1,0-1,5 мм³ кожи. Исследование проводили в следующем объеме и последовательности: 1) базальная перфузия (БП); 2) дыхательная констрикторная проба (ДП); 3) констрикторная проба с венозной окклюзией (ВО); 4) тепловая дилататорная проба (ТП); 5) электростимуляционная дилататорная проба (ЭП); 6) дилататорная проба с 5-минутной артериальной окклюзией (ОП). Общее время исследования вместе с периодом адаптации составляло 65-70 минут.

Оценивали средний уровень тканевой перфузии (М), который представляет собой средний поток крови в интервале времени регистрации и пропорционален скорости движения эритроцитов (Уэр), величине гематокрита (Ht) и количеству функционирующих сосудов (Nv) в зондируемом объеме ткани: M=Vэр × Ht × Nv.

Для оценки функционального состояния регуляторных механизмов модуляции кровотока на уровне микрососудов использовали амплитудно-частотный вейвлет анализ (АЧС) осцилляции кровотока.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ «StatSoftIns.» (США) Statistica6,0 для MicrosoftWindows. Все показатели проверяли на соответствие нормальному распределению. Использовали параметрический 1-критерий Стьюдента. Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее среднеквадратичного отклонения (M±σ), в виде медианы или в виде процента от анализируемой группы. Сравнение групп по количественным и порядковым признакам проводилось непараметрическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение результатов лечения внутри групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при уровне значимости р≤0,05.

Результаты

Оценка изменения степени выраженности климактерического синдрома (КС) в исследуемых группах 2 и 2а женщин в постменопаузе проводилась исходно и через 12 месяцев наблюдения. По результатам настоящего исследования, включившего 84 пациентки в постменопаузе, по частоте и тяжести климактерических расстройств согласно результатам анкетирования ММИ женщины в группе 2 и группе 2а были сопоставимы. У обследуемых женщин в постменопаузе в структуре КС преобладали нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы (табл.7, 8).

Таблица 7. Распределение симптомокомплексов КС в исследуемых группах 1 и 1а среди женщин в постменопаузе (средний балл по ММИ) (M ± sd) Симптомы Баллы Группа 2 (n=44) Группа 2а (n=40) Нейровегетативные 19,4±0,4 20,0±0,5 Обменно-эндокринные 4,3±0,4 4,8±0,5 Психоэмоциональные 13,0±0,6 12,4±0,5 Примечание: различия между группами недостоверны (р>0,05)

Через 12 месяцев степень выраженности нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов на фоне приема ЗГТ значительно снизилась. В группе контроля женщин в постменопаузе положительной динамики выявлено не было.

Таблица 8. Процентное соотношение изменения степени тяжести симптомокомплексов КС у женщин в постменопаузе, %   Группа 2 Группа 2а Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев Нейровегетативные симптомы Легкая степень 21 6* 15 17 Средняя степень 46 5* 36 39 Тяжелая степень 12 0* 8 10   Обменно-эндокринные симптомы Легкая степень 19 90* 12 10

Средняя степень 81 10* 88 90   Психоэмоциональные симптомы Легкая степень 30 50* 25 15 Средняя степень 55 3* 56 68 Тяжелая степень 15 0* 17 17 Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,001)

Таким образом, через 12 месяцев приема ЗГТ у женщин в постменопаузе отмечалось значимое уменьшение выраженности всех симптомокомплексов КС с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов. В группе контроля 2а, не принимавших ЗГТ, не выявлено значимых изменений в частоте жалоб женщин.

Исходно у более трети женщин в постменопаузе - 32 (38%) человека - имелась 1 степень ожирения. В таблице 9 представлена динамика антропометрических показателей на фоне 12 месяцев во 2 группе женщин, принимающих ЗГТ, и в группе контроля. У женщин в постменопаузе на фоне ЗГТ было выявлено значимое снижение массы тела, ИМТ, показателя висцерального ожирения (ОТ). В контрольной группе 2а выявлено достоверное увеличение показателей (табл.9).

Таблица 9. Изменение массы тела, ИМТ, ОТ через 12 месяцев у женщин в постменопаузе (M ± sd).   2 группа 2а группа Показатели Исходно Через 12 мес Исходно Через 12 мес Масса тела, кг 75,0±14,6 73,6±13,8* 78,3±15,6 80,6±14,5** ИМТ, кг/м² 28,0±4,9 27,3±4,8* 29,3±5,9 30,3±5,5** ОТ, см 85,0±13,0 82,8±11,3* 89,0±11,7 92,0±12,7** Примечание: в таблице отмечены значения р (*р<0,05, **р<0,001), полученные при сравнении показателей через 12 месяцев относительно исходных показателей отдельно для 1 и 1а групп.

При проведении индивидуального анализа частоты динамики исследуемых показателей во 2 группе приема ЗГТ снижение массы тела выявлено у 25 (56,8%) пациенток в среднем на 4 кг, у 5 (11%) масса тела не изменялась, у 14 (31,8%) вес увеличился на 2,8 кг. В группе 2а контроля у 30 (75%) масса тела увеличилась в среднем на 3,8 кг, у 4 (10%) вес не изменился, у 6 (15%) масса тела уменьшилась в среднем на 3,5 кг, различия в величине снижения и повышения массы тела в группах сопоставимы (р<0,0001).

В 2 группе снижение ИМТ выявлено у 21 (47,7%) больных в среднем на 2,3 кг/м² (относительно исходного уровня), у 16 (36,3%) ИМТ не изменился и у 7 (16%) обнаружено повышение ИМТ. В группе контроля 2а женщин в постменопаузе, не принимавших ЗГТ, повышение ИМТ установлено у 30 (75%) в среднем на 2,3 кг/м² (относительно исходного уровня), снижение ИМТ выявлено у 3 (8%), без изменения - у 7 (18%), различия по величине уменьшения/увеличения в группах сопоставимы (р<0,0001).

В группе 2 женщин, принимавших ЗГТ, у 29 (66%) отмечалось уменьшение показателя ОТ в среднем на 4,5 см, у 4 (9%) - не изменялась, у 11 (25%) отмечалось увеличение в среднем на 3,2 см. В группе контроля 2а у 31 (78%) отмечалось увеличение показателя ОТ в среднем на 4,8 см, у 1 (3%) - не изменялась, у 8 (20%) уменьшалась в среднем на 3,3 см, различия в величине снижения и увеличения величины ОТ в группах была сопоставима (р<0,0001).

Таким образом, на фоне приема ДРСП-содержащей ЗГТ отмечено значимое снижение массы тела, ОТ, ИМТ, в то время как в группе контроля женщин выявлена статистически значимая отрицательная динамика в виде достоверного увеличения этих показателей.

Исходно гиперлипидемия была диагностирована у 76 (91%) пациенток в постменопаузе. Повышение уровня ОХС отмечалась у 75 (89%) участниц, повышение ЛПНП в сыворотке крови - у 62 (83%), снижение ЛПВП - у 68(91%), гипертриглицеридемия - у 17 (21,8%) (n=84).

Через 12 месяцев в группе 2 на фоне приема ЗГТ выявлено значимое снижение уровня ОХС в среднем с 6,2±0,9 ммоль/л до 5,8±0,9 ммоль/л (р=0,005), уровня ЛПНП в сыворотке крови - в среднем с 3,8±0,8 ммоль/л до 3,5±0,8 ммоль/л (р=0,027). Уровень ТГ значимо не изменялся: исходно составил 1,1 (0,8; 1,5) ммоль/л, через 12 месяцев - 1,3(0,9;1,5)ммоль/л (р=0,14). Содержание ЛПВП в сыворотке крови у женщин на фоне приема ЗГТ значимо не изменилось, составляя 1,6±0,4 ммоль/л до лечения и 1,6±0,5 ммоль/л после лечения (р=0,25). Через 12 месяцев в группе 2а женщин, не принимавших ЗГТ, имелась тенденция к увеличению уровня ОХС в сыворотке крови с 5,9±1,2 ммоль/л до 6,1±1,0 ммоль/л (р=0,3), уровень ЛПНП значимо увеличился с 3,7±1,0 ммоль/л до 4,0±1,1 ммоль/л (р=0,027). Через 12 месяцев содержание ЛПВП в сыворотке крови женщин значимо снизилось: с 1,5±0,3 ммоль/л до 1,4±0,3 ммоль/л (р=0,02). Уровень ТГ также значимо не изменялся: исходно 1,3 (1,1; 1,8) ммоль/л, через 12 месяцев - 1,2 (0,9; 1,7) ммоль/л (р>0,05).

При индивидуальном анализе динамики частот в группе, принимающих ЗГТ, у 25 пациенток (61%) зарегистрировано снижение уровня ОХС в среднем на 0,7 ммоль/л, у 24 (69%) пациенток произошло достоверное снижение уровня ЛПНП. Уровень ТГ и ЛПВП значимо не изменялся (р>0,05).

Следует отметить, что в группе 2 величина снижения ОХС более чем в 2 раза превышала величину его повышения (р=0,018). В группе 2а контроля женщин, не принимавших ЗГТ, уровень ОХС повысился у 24 (65%) в среднем на 0,61 ммоль/л, у 24 (75%) пациенток произошло увеличение уровня ЛПНП, уровень ЛПВП снизился у 21 (66%) женщин, уровень ТГ значимо не изменялся (р>0,05).

При анализе данных ПГТТ нарушений углеводного обмена у пациенток на фоне приема ЗГТ и в группе контроля выявлено не было. Через 12 месяцев уровень глюкозы натощак составил 5,2±0,6 ммоль/л в группе 2 и 5,3±0,7 ммоль/л в группе 2а, через 2 часа после приема глюкозы - 6,0±1,4 ммоль/л и 6,2±1,6 ммоль/л соответственно.

Таким образом, у женщин, принимавших комбинацию эстрадиола с ДРСП, отмечалось положительное влияние на показатели липидного обмена в виде значимого снижения ОХС, ЛПНП. В группе 2а женщин, не принимавших ЗГТ, наблюдалось ухудшение показателей липидного обмена, а именно значимое увеличение уровня ЛПНП, снижения уровня ЛПВП.

Через 12 месяцев у женщин 2 группы на фоне приема ЗГТ отмечалось снижение клинического АД: в среднем с 124,6±16,8 мм рт.ст. до 119,1±12,3 мм рт.ст. (р=0,0076), ДАД снизилось в среднем с 78,2±10,8 мм рт.ст. до 73,4±6,9 мм рт.ст.(р=0,002). В 2а группе контроля отмечалось статистически значимое повышение клинического АД, но в пределах нормальных значений: САД повысилось в среднем с 123,4±13,4 мм рт.ст. до 133,9±12,6 мм рт.ст. (р<0,001), ДАД повысилось в среднем с 78,9±9,4 мм рт.ст. до 85,7±10,0 мм рт.ст. (р<0,001).

При применении частотного непараметрического анализа было выявлено, что исходно 15 (34%) женщин в 2 группе и 11 (28%) женщин в 2а группе имели высокое нормальное АД, через 12 месяцев это соотношение изменилось: только у 6 (14%) осталось высокое нормальное АД, а в группе 2а уже регистрировалось у 25 (63%) женщин (р<0,0001). Таким образом, в 2 группе частота зарегистрированного высокого нормального АД снизилась с 34% до 14%, а в группе 2а контроля повысилась с 28% до 63% соответственно.

В группе ЗГТ не выявлено достоверных изменений показателей СМАД. В группе контроля женщин достоверно увеличились максимальные и средние показатели САД с 142,4±16,4 мм рт.ст. до 153,1±18,0 мм рт.ст. (р<0,05), и с 117,9±12,3 до 124,4±13,3 мм рт.ст. (р<0,05) соответственно, среднее максимальное и среднее АД, вариабельность ДАД и ПАД (табл.10-11). В ночные часы в группе 2 женщин, принимающих 1 мг эстрадиола и 2 мг ДРСП, не отмечено статистически значимых изменений. В 2а группе отмечалось увеличение в максимального, среднего и минимального показателя САД с 125,5±18,0 мм рт.ст. до 133,0±18,5 мм рт.ст., с 104,0±13,4 мм рт.ст. до 111,8±15,0 мм рт.ст. и с 85,2±12,2 мм рт.ст. до 93,3±13,3 мм рт.ст. соответственно, а также среднего показателя среднего АД и ПАД.

Таблица 10. Показатели АД в дневные часы у женщин 2 группы, принимающих ЗГТ, и 2а группы контроля по данным СМАД (M ± Std)   Группа 2 Группа 2а Показатели Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев САД max,
мм рт.ст. 139,8±15,5 140,6±12,0 142,4±16,4 153,1±18,0* САД ср.,
мм рт.ст. 119,2±12,2 119,5±10,1 117,9±12,3 124,4±13,3* САД min,
мм рт.ст. 99,5±13,3 97,7±13,8 92,7±11,9 96,6±14,8 ИВ САД, % 12,6±22,1 11,4±10,5 13,7±17,6 14,4±9,5 ДАД max,
мм рт.ст. 92,5±12,3 93,6±6,2 94,2±10,1 100,5±12,5* ДАД ср.,
мм рт.ст. 77,4±7,9 76,6±5,9 77,6±10,9 78,7±7,6 ДАД min,
мм рт.ст. 60,4±8,4 58,3±9,6 56,3±10,2 57,2±11,0 ИВ ДАД, % 11,1±12,9 10,7±18,1 13,1±14,9 12,7±18,1 Ср.АД max,
мм рт.ст 109,3±10,5 109,5±9,3 111,3±12,8 119,4±12,9* Ср.АДср.,
мм рт.ст. 92,6±9,1 91,6±6,7 90,7±8,7 94,7±8,3* Ср.АД min, мм рт.ст 74,5±10,2 72,3±11,8 69,7±9,5 69,6±12,2 STD САД 10,5±2,5 10,3±3,0 12,3±3,1 13,5±3,4 STD ДАД 8,2±2,2 8,4±2,2 8,7±2,4 10,4±3,2* STD ср.АД 8,7±2,2 9,0±2,3 9,7±2,9 11,5±3,1 СИ САД, % 10,4±6,5 14,4±20,9 11,4±6,9 10,0±8,6 СИ ДАД, % 13,8±7,3 17,1±21,1 14,8±8,2 13,4±8,6 ПАД 42,3±7,0 42,9±7,4 41,4±7,3 45,6±9,9* ЧСС, ударов/мин 75,5±8,6 77,4±7,7 74,8±10,6 78,3±10,5

Примечание: *р<0,05; САД mах - максимальное систолическое АД, САД ср. - среднее систолическое АД, САД mmin - минимальное систолическое АД, ДАД max - максимальное диастолическое АД, ДАД ср. - среднее диастолическое АД, ДАД mmin - минимальное диастолическое АД, Ср.АД mах - максимальное среднее АД, Ср.АД ср. - среднее АД, Ср.АД mmin - минимальное среднее АД, ИВ - индекс времени, STD - вариабельность АД, СИ - суточный индекс, ПАД - пульсовое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений. Данные в таблице представлены как M ± Std. Таблица 11. Показатели АД в ночные часы у женщин 2 группы, принимающих ЗГТ, и 2а группы контроля по данным СМАД, (M ± Std)   Группа 2 Группа 2а Показатели Исходно 12 месяцев Исходно 12 месяцев САД max,
мм рт.ст. 128,0±17,7 129,2±15,0 125,5±18,0 133,0±18,5* САД ср.,
мм рт.ст. 108,2±14,7 108,1±10,8 104,0±13,4 111,8±15,0* САД min,
мм рт.ст. 88,3±11,3 90,4±13,0 85,2±12,2 93,3±13,3* ИВ САД, % 9,5±6,8 9,4±7,5 8,9±10,2 9,4±9,5 ДАД max,
мм рт.ст. 84,7±9,1 82,6±7,5 84,1±12,0 84,0±9,1 ДАД ср.,
мм рт.ст. 67,1±8,2 67,3±7,5 65,7±7,5 68,0±8,5 ДАД min,
мм рт.ст. 51,0±7,4 52,1±8,6 49,0±9,5 51,7±8,2 ИВ ДАД, % 9,3±10,4 9,2±9,6 9,1±10,2 9,4±10,4 Ср.АД max,
мм рт.ст 97,8±12,2 97,5±9,2 97,5±11,4 100,7±11,0 Ср.АДср.,
мм рт.ст. 81,7±9,8 81,4±6,8 78,9±8,2 83,4±10,2* Ср.АД min,
мм рт.ст 65,3±8,4 67,3±8,4 62,2±9,6 66,9±9,1 STD САД 10,9±4,0 10,6±2,7 10,8±2,5 11,5±2,9 STD ДАД 9,5±3,2 8,9±2,2 10,1±3,6 9,3±2,0 STD ср.АД 8,6±4,2 8,6±2,5 10,2±3,3 9,7±2,4 ПАД, мм.рт.ст. 41,1±8,6 40,8±8,8 38,3±8,1 43,8±9,9* ЧСС, ударов/мин 67,3±8,9 66,8±7,0 65,5±8,0 67,7±7,9 Примечание: *р<0,05

САД mах - максимальное систолическое АД, САД ср. - среднее систолическое АД, САД min - минимальное систолическое АД, ДАД max - максимальное диастолическое АД, ДАД ср. - среднее диастолическое АД, ДАД mmin - минимальное диастолическое АД, Ср.АД mах - максимальное среднее АД, Ср.АД ср. - среднее АД, Ср.АД min - минимальное среднее АД, ИВ - индекс времени, STD - вариабельность АД, СИ - суточный индекс, ПАД - пульсовое АД, ЧСС - частота сердечных сокращений. Данные в таблице представлены как M±Std.

Частота сердечных сокращений в среднем достоверно не изменялась в обеих группах. Профиль АД (степень ночного снижения САД и ДАД) статистически значимо не изменялась.

В группе женщин в постменопаузе, с впервые выявленной АГ через несколько недель из 3 женщин с АГ 2 степени АД снизилось до нормальных значений у двух женщин, у одной перешла в АГ 1 степени. Этой больной была назначена комбинация периндоприла и гидрохлортиазида, в дальнейшем уровень АД у пациентки оставался в пределах целевых значений <140/90 мм рт.ст. Из 13 женщин с АГ 1 степени у 12 пациенток АД снизилось до нормальных значений, у 1 пациентки АД снизилось, но не достигло целевых значений, ей был назначен периндоприл в дозе 2,5 мг. В группе контроля наблюдались изменения в неблагоприятную сторону: через несколько недель из 9 пациенток с АГ 1 степени, у 3 перешла в АГ 2 степени, у 6 пациенток с АГ 2 степени не произошло изменений. Всем 15 женщинам была также назначена комбинация периндоприла и гидрохлоритиазида. Через 12 месяцев у 11 участниц была диагностирована впервые выявленная АГ.

Таким образом, прием комбинации эстрадиола с ДРСП в целом не оказывал значимого влияния на клинические цифры АД и показатели СМАД, которые находились в пределах нормальных значений, в группе контроля было выявлено преимущественное увеличение показателей САД, ПАД, вариабельности, но в пределах нормальных значений.

Пример эффективности корректора метаболизма - мельдония у женщин в постменопаузе

Новым направлением коррекции системных метаболических нарушений у женщин с климактерическими расстройствами и менопаузальным МС может стать использование отечественного препарата мельдоний.

Мельдоний является структурным аналогом гамма-бутиробетаина, предшественника синтеза карнитина. При его приеме увеличивается количество гамма-бутиробетаина и уменьшается количество карнитина. Именно карнитин является тем транспортным средством, с помощью которого длинноцепочечные жирные кислоты поставляются в митохондрии. Преимущества мельдония заключается в том, что последний опосредованно тормозит β-окисление свободных жирных кислот в митохондриях, препятствуя их транспорту. При этом при приеме мельдония в митохондриях не возрастает концентрация недоокисленных, промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот, которые при активации свободнорадикальных процессов служат источником образования токсических липопероксидов.

Мельдоний активирует оба наиболее важных фермента цикла аэробного окисления глюкозы:

- гексокиназу, вовлекающую в процесс окисления не только глюкозу, но и другие гексозы;

- пируватдегидрогеназу, которая вовлекает образовавшийся из сахаров пируват в цикл Кребса, тем самым предотвращая образование лактата (ацидоз).

При понижении концентрации карнитина в цитозоле снижается и скорость транспорта жирных кислот в митохондрии, что в свою очередь способствует восстановлению транспорта всего уже произведенного АТФ в цитозоль. Повышение концентрации жирных кислот в цитозоле является своеобразным сигналом клетке о том, что окисление жирных кислот по каким-то причинам невозможно. На такой сигнал организм отвечает включением механизмов окисления глюкозы.

Таким образом, мельдоний оказывает влияние на энергетический метаболизм, связанное с переключением клеток миокарда с окисления жирных кислот на кислородосберегающее окисление глюкозы.

Материалы и методы

В исследование было включено 94 женщины в периоде ранней постменопаузы с климактерическими нарушениями в возрасте 53,3 (50,0;56,0) лет.

В 1-ю группу вошло 28 женщин, которым совместно с гинекологом по клиническим показаниям была назначена ЗГТ препаратом «Анжелик» (1 мг 17β-эстрадиола и 2 мг дроспиренона (ДРСП)) 1 раз в сутки ежедневно, во 2-ю группу вошло 36 пациенток по различным причинам (нежелание женщины, противопоказания к приему препарата со стороны гинеколога) не получавших ЗГТ, которым была назначен препарат «Милдронат» по 500 мг 2 раза в сутки. Группу контроля составили 30 женщин, не получавших лечение препаратами «Анжелик» и «Милдронат». Длительность наблюдения составила 16 недель.

При включении в исследование и через 16 недель наблюдения всем участницам проводилось общеклиническое обследование, определение основных биохимических показателей крови (билирубина, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз, креатинина, мочевой кислоты, исследование липидного профиля и проведение теста толерантности к глюкозе).

Для оценки степени избыточной массы тела или ожирения вычисляли индекс массы тела (ИМТ) - масса тела (кг)/рост (м²). Выраженность абдоминального ожирения определяли косвенно по величине окружности талии (ОТ) и коэффициенту - окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). Величину ОТ>80 см и коэффициент ОТ/ОБ>0,8 расценивали как признак абдоминального ожирения. Для диагностики МС использовали критерии Международной федерации диабета, 2005 г.

Суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование ригидности артерий проводили осциллометрическим методом при помощи аппарата МнСДП-2 и программного обеспечения BPLab в расширенной редакции «Vasotens» (ООО «Петр Телегин», Россия).

СМАД проводили в течение 24 часов с интервалом измерений 15 минут в дневное время и 30 минут в ночное. Учитывали среднее значение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) в течение суток, в дневные и ночные часы; для количественной оценки величины нагрузки давлением использовали показатель индекса времени гипертонии (ИВГ); вариабельность АД днем и ночью. Определяли тип циркадной динамики АД.

При исследовании артериальной ригидности оценивались следующие показатели:

1) альтернативное время распространения аортальной пульсовой волны (РТТ2), основанное на идентификации в записи сфигмограммы отражения от бифуркации аорты. Длина пути отраженной волны отличается от длины пути прямой на удвоенную длину ствола аорты, при этом за измеряемую величину принимали запаздывание отраженной волны, обозначаемое как РТТ2, которая определяется скоростью распространения пульсовой волны по аорте (СРПВ);

2) индекс прироста или аугментации (AIx, %), характеризующий соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющий пульсовой волны;

3) рассчитывались индекс ригидности артерий (ASI) и амбулаторный индекс жесткости артерий (AASI).

Для уменьшения зависимости показателей ригидности от АД и ЧСС вычисляли их нормированные значения - расчет величин, приведенных к САД=100 мм рт.ст. и ЧСС=60 уд/мин для РТТ 100-60, ASI 100-60 и "приведенный" показатель AIx-75, пересчитанный для ЧСС=75 уд/мин.

Анализ изменчивости указанных показателей проводили в течение суток.

Всем больным выполнялось ЭхоКГ исследование по унифицированному протоколу одним исследователем на ультразвуковом сканере «ALOKA» (Япония) с определением основных показателей внутрисердечной гемодинамики.

В качестве другого показателя оценки ригидности артерий исследовалась аортальная скорость распространения пульсовой волны (аоСРПВ) ультразвуковым методом. Для измерения СРПВ ультразвуковым методом проводили синхронизированную с ЭКГ запись спектра скоростей потока в нисходящей аорте из супрастернального доступа, а затем в брюшной аорте на уровне ее бифуркации. Далее измеряли расстояние от яремной вырезки до датчика в месте установки его на брюшной аорте (L). СРПВ определяли на отрезке аорты от ее дуги до точки бифуркации. СРПВ рассчитывалась как отношение L/(T2-Т1), где Т1 - время от зубца Q ЭГК до начала спектра допплерэхо в начальном отрезке нисходящей аорты, Т2 - время от Q на ЭКГ до начала спектра допплерэхо в брюшном отделе аорты в месте ее бифуркации.

Для определения антитромбогенной (антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки использовалась манжеточная проба, основанная на создании кратковременной локальной ишемии при окклюзии сосудов плеча манжеткой сфигмамонометра по методике В.П. Балуда и соавт.

Агрегацию тромбоцитов определяли при помощи лазерного анализатора агрегации «Биола», г. Москва. В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат (АДФ) в конечной концентрации 2,5 мкМ. Прогрессивную активность антитромбина III (ATIII) и фибринолитическую активность (стимулированный XII-a зависимый эуглобулиновый лизис) плазмы определяли с помощью набора реактивов фирмы «Технология-Стандарт». Суммарную антиагрегационную и фибринолититческую активность сосудистой стенки выражали в виде индексов - отношение показателей степени агрегации тромбоцитов и времени фибринолиза до и после окклюзии сосудов плеча, суммарную антикоагулянтную активность сосудистой стенки выражали индексом в виде частного от деления прогрессивной активности антитромбина III после наложения манжеты на его активность до наложения манжеты.

Для оценки функционального состояния эндотелия использовали неинвазивный метод определения вызванной потоком эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией (РГ) с применением ультразвука высокого разрешения на аппарате «MEDISON ЕКО 7».

ЭЗВД рассчитывали как относительное изменение диаметра плечевой артерии на 60 сек после РГ, выраженное в процентах.

Положительной считали реакцию плечевой артерии, при которой увеличение ее диаметра было близким к 10 и более % от исходного уровня. Меньшее его значение или вазоконстрикция считались патологическими.

Эндотелийнезависимую вазодилатацию оценивали в пробе с нитроглицерином. Изменение диаметра плечевой артерии оценивали на 5-й минуте исследования и выражали в процентном отношении к исходной величине.

Изменение скорости кровотока при РГ также определяли в процентном отношении к исходной величине.

Для выявления оценки ремоделирования крупных эластических артерий вычисляли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА), которую определяли на 1 см проксимальнее бифуркации дуплексном методом на аппарате MEDISON ЕКО 7.

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы «Statistica 6.0». В случае нормального распределения изучаемые признаки представлены в виде M±SD и в виде медианы и интерквартильного интервала [Me (25%; 75%)] если изучаемые признаки не имели нормального распределения. Для качественных показателей вычисляли абсолютные и относительные частоты. При анализе межгрупповых различий количественных показателей использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для выявления существующих различий по качественным признакам использовали точный критерий Фишера, критерий χ2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался р<0,05.

Результаты

Основная клиническая характеристика обследованных женщин представлена в табл.12.

Таблица 12. Клиническая характеристика женщин, включенных в исследование Показатели 1 группа, n=28 2 группа, n=36 группа контроля, n=30 возраст больных, лет 52,5(49,0;55,0)# 53,0(49,0;57,0) 54,5(50,0;56,0) возраст наступления менопаузы, лет 48,5(47,0;50,0)# 49,0(47,0;52,0) 51,5(50,0;55,0) курение, абс./% 8/28,6 14/38,8 7/23,3 длительность курения, лет 16(10;22) 17(12;25) 17(12;22) артериальная гипертония, абс./% 18/64,3 26/72,2 20/66,7 длительность артериальной гипертонии, лет 3,0(2,0;4,0) 4,0(2,0;6,0) 5,5(2,0;9,0)

нарушения углеводного обмена, абс./% 4/14,3 8/22,2 3/10 ИМТ, кг/м² 29,0(26,0;33,3)# 29,2(27,2;33.1)&& 32,0(28,1;36,2) ОТ, см 94,5(87,0; 106,0) 94,0(86,0; 103,0) 100,4(87,0; 110, 0) ИТБ 0,85(0,81;0,86) 0,86(0,79;0,90) 0,85(0,82;0,92) МС, абс./% 16/57,1 22/61,0 16/53,3 * - достоверность отличий между 1 и 2-й группами (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001); # - достоверность отличий между 1-й группой и группой контроля (# - р<0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001); & - достоверность отличий между 1-й группой и группой контроля (& - р<0,05; && - р<0,01; &&& - р<0,001).

Более чем у половины женщин в наблюдаемых группах был диагностирован МС. Более чем у половины женщин была диагностирована АГ (преобладала 1 и 2 степень повышения АД) (табл. 13).

Таблица 13. Метаболический профиль женщин, включенных в исследование Показатели 1 группа, n=28 2 группа, n=36 группа контроля, n=30 Общий ХС, ммоль/л 5,5±0,5 5,6±0,6 5,2±0,9 ХС ЛПНП, ммоль/л 3,2±0,6 3,3±0,7 3,1±0,5 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,30±0,10 1,26±0,16 1,28±0,13 ТГ, ммоль/л 2,1±0,3 2,3±0,3 2,0±0,3 ТГ/ЛПВП 1,6±0,2 2,0±0,5 1,6±0,4 Глюкоза крови венозная тощаковая, моль/л 5,3±0,6 5,5±0,6 5,1±0,5 Мочевая кислота, моль/л 326,1±71 286,5±68 324±70

Исходных достоверных отличий между группами по изучаемым показателям выявлено не было.

Наиболее благоприятные изменения в липидном спектре крови отмечены в группе женщин, получавших ЗГТ, и в группе приема препарата «Мелдоний».

В 1-й группе к окончанию исследования отмечено достоверное увеличение ХС ЛПВП с 1,30±0,10 до 1,34±0,12 ммоль/л (р<0,05), уменьшение уровня ТГ крови с 2,1±0,3 до 1,9±0,5 (р<0,05) и отношения ТГ/ЛПВП с 1,60±0,2 до 1,36±0,15 (р<0,05), тенденция к уменьшению общего ХС и ХС ЛПНП.

Во 2-й группе женщин к окончанию исследования отмечено достоверное уменьшение содержания ТГ в крови с 2,3±0,3 до 1,9±0,5 (р<0,01) и отношения ТГ/ЛПВП с 2,0±0,5 до 1,52±0,6 (р<0,05), тенденция к уменьшению общего ХС и ХС ЛПНП и увеличения ХС ЛПВП.

В группе контроля к окончанию исследования отмечались противоположные изменения - повышение общего ХС с 5,2±0,9 до 5,6±0,8 ммоль/л, ХС ЛПНП с 3,1±0,5 до 3,3±0,8 ммоль/л, отношения ТГ/ЛПВП с 1,60±0,4 до 1,66±0,5 и снижение ХС ЛПВП с 1,28±0,13 до 1,22±0,18 ммоль/л, (различия недостоверны).

Исходных достоверных различий АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов до и после проведения манжеточной пробы между исследуемыми группами женщин выявлено не было.

Результаты манжеточной пробы свидетельствуют о сниженной антиагрегационной активности сосудистой стенки (АААСС).

К окончанию исследования АААСС у женщин в разных группах существенно и значимо отличалась - у женщин 1-й группы на фоне приема эстрадиола и ДРСП после проведения манжеточной пробы существенной динамики агрегации тромбоцитов выявлено не было, отмечено недостоверное снижение индекса АААСС.

Во 2-й группе женщин на фоне приема мельдония отмечено уменьшение проявлений ЭД и восстановление антиагрегационного потенциала сосудистой стенки. В этой группе женщин после проведения манжеточной пробы выявлено снижение агрегации тромбоцитов на 14,9% и отчетливая тенденция к увеличению индекса АААСС с 1,1±0,4 до 1,3±0,5 у.е.

У женщин контрольной группы к окончанию исследования отмечено дальнейшее снижение АААСС - после проведения манжеточной пробы отмечено увеличение агрегации тромбоцитов на 3% и снижение индекса АААСС с 1,1±0,2 до 0,95±0,3 у.е.

Исходно, средние значения прогрессирующей активности AT III в обследуемых группах значимо не отличались и соответствовали принятым в лаборатории нормальным значениям.

В ответ на окклюзию сосудов у женщин обследуемых групп отмечалось достоверное увеличение прогрессирующей активности AT III (на 4,6% у женщин 1-й группы, 2,2% у пациенток во 2-й группе). Достоверных отличий антикоагуляционной активности сосудистой стенки (АКАСС) у женщин 1-й и 2-й группы выявлено не было.

В группе контроля после проведения манжеточной пробы отмечался наибольший антикоагулянтный ответ сосудистой стенки - увеличение активности AT III на 9,2% и достоверно более высокие значения индекса АКАСС по сравнению с 1-й группой обследуемых.

Несмотря на однотипную реакцию в ответ на окклюзию сосудов динамика этих изменений у обследуемых женщин была существенно ниже, чем у здоровых лиц, что может указывать на снижение антикоагулянтных свойств сосудистого эндотелия.

К окончанию исследования АКАСС у женщин обследуемых групп существенно не отличалась и характеризовалась достоверным увеличением прогрессирующей активности AT III (на 8,6% у женщин 1-й группы, 6,4% у пациенток во 2-й группе и 5% в группе контроля). Отмечалась тенденция к увеличению индекса АКАСС у женщин в группе приема мельдония и эстрадиола и ДРСП.

Исходно, фибринолитическая активность плазмы крови у женщин обследуемых групп значимо не отличалась и соответствовала принятыми в лаборатории нормальным значениям.

После кратковременной окклюзии сосудов фибринолитическая активность крови у обследованных женщин оставалась без изменений, что может указывать на сниженную способность сосудистой стенки синтезировать и выделять в кровоток компоненты системы фибринолиза, поддерживающие его активность.

К окончанию исследования достоверной динамики фибринолитической активности сосудистой стенки у женщин в обследуемых группах выявлено не было.

Исходных различий в уровне фибриноногена в обследуемых группах выявлено не было.

К окончанию исследования отмечено достоверное уменьшение фибриногена крови у женщин в группе приема эстрадиола и ДРСП с 3,33,3±0,5 до 2,8±0,6 г/л (р<0,01), отчетливая тенденция к его снижению у пациенток в группе приема мельдония с 3,2±0,4 до 3,0±0,4 г/л и достоверное увеличение фибриногена у женщин группы контроля с 3,0±0,6. 3,5±0,9 г/л (Р<0,01).

Результаты СМАД у женщин на фоне различной терапии представлены в табл. 14.

Таблица 14. Результаты суточного мониторирования АД на фоне терапии эстрадиолом с дроспиреноном (анжелик) и милдронатом Показатели 1 группа, n=28 2 группа, n=36 Группа контроля, n=30   исходно 16 недель исходно 16 недель исходно 16 недель Среднее САД сутки, мм рт.ст. 130,1±12,7 121,4±7,8*** 123,7±15,0 118,6±12,1*** 129,5±6,6 129,0±9,0 Среднее САД день, мм рт.ст. 135,8±10,3 124,0±7,5*** 127,3±15,8 121,1±11,8*** 132,3±5,8 131,1±6,9 Среднее САД ночь, мм рт.ст. 125,3±17,0 116,4±13,3* 117,0±14,2 115,1±15,4 123,8±9,8 128,0±10,0 Среднее ДАД сутки, мм рт.ст. 82,6±6,7 75,7±4,1*** 75,2±6,3 72,9±6,5** 78,0±4,0 79,0±5,3 Среднее ДАД день, мм рт.ст. 84,8±5,7 78,2±4,8*** 78,1±6,4 74,2±5,8*** 80,0±4,6 81,1±3,3 Среднее ДАД ночь, мм рт.ст. 73,6±7,2 71,2±5,9 67,9±7,7 68,1±8,0 75,5±6,1 74,1±6,1 Вариабельность САД сутки,
мм рт.ст. 13,8±1,8 12,2±2,3*** 11,8±2,5 10,9±2,2** 12,1±1,3 13,5±1,2 Вариабельность САД день,
мм рт.ст. 13,0±3,0 11,5±2,8*** 11,0±2,7 10,3±2,2* 11,3±1,3 11,6±1,0 Вариабельность САД ночь,
мм рт.ст. 11,9±2,7 11,6±3,3 9,1±2,1 8,7±1,9 10,1±2,9 12,3±2,7 Вариабельность ДАД сутки,
мм рт.ст. 10,7±1,2 9,2±1,7*** 10,4±2,0 9,3±2,0** 9,4±1,3 9,1±1,1 Вариабельность ДАД день,
мм рт.ст. 10,0±2,0 8,2±1,5*** 9,6±2,2 8,8±2,1 8,7±1,7 8,8±1,7 Вариабельность ДАД ночь,
мм рт.ст. 9,7±1,3 8,9±1,8 7,8±1,9 7,5±1,8 8,7±1,1 8,0±1,3

* - уровень значимости различий к окончанию исследования (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001)  

Исходно, достоверных отличий между изучаемыми группами по уровню САД и ДАД в течение суток, дневные и ночные часы выявлено не было.

Средние показатели САД и ДАД при проведении СМАД у женщин обеих групп не превышали общепринятые нормальные величины.

К окончанию исследования динамика изучаемых при СМАД показателей у женщин в 1-й и 2-й группах была однотипной и существенно отличалась от группы контроля.

В группе женщин, принимавших ЗГТ отмечено достоверное снижение САД в течение суток, дневные и ночные часы на 8,7, 11,8 и 8,9 мм рт.ст соответственно. В группе женщин, принимавших мельдоний, отмечена аналогичная, но менее выраженная динамика - достоверное снижение САД в течение суток и дневные часы на на 5,1 и 6,2 мм рт.ст. и тенденция к снижению САД в ночные часы.

У женщин 1-й группы к окончанию исследования отмечено достоверное снижение ДАД в течение суток и дневные часы на 6,9 и 6,6 мм рт.ст соответственно и тенденция к снижению ДАД в ночные часы. У женщин 2-й группы отмечена аналогичная, но менее выраженная динамика - достоверное снижение ДАД в течение суток и дневные часы на на 2,3 и 3,9 мм рт.ст. и отсутствие динамики ДАД в ночные часы.

У женщин в группе контроля достоверной динамики САД и ДАД в течение суток, дневные и ночные часы к окончанию исследования выявлено не было.

К 16 недели в группе терапии ЗГТ и мельдонием отмечено достоверное снижение вариабельности САД и ДАД в течение суток, дневные часы и отсутствие таковой у женщин группы контроля.

Результаты нашего исследования, указывающие на достоверное снижение САД и ДАД, а также вариабельности АД в течение суток и преимущественно в дневные часы (активный период времени), представляются нам крайне важными и могут косвенным образом отражать уменьшение проявлений вегетативной дисфункции и восстановление центральных механизмов регуляции АД на фоне проводимой терапии ЗГТ и мельдонием.

Исходных достоверных отличий аоСПВ выявлено не было.

К окончанию исследования динамика изучаемого показателя у женщин, принимавших ЗГТ и мельдоний, была однотипной и существенно отличалась от группы контроля.

У пациенток 1-й группы отмечено снижение аоСПВ с 7,1±1,2 до 6,3±1,3 м/с, у женщин 2-й группы - с 7,2±1,6 до 6,9±1,3 м/с и увеличение изучаемого показателя с 7,4±1,8 до 8,0±1,7 в группе контроля.

В проведенном нами исследовании к окончанию наблюдения в группе женщин, принимавших ЗГТ, отмечена достоверная положительная динамика, характеризующаяся уменьшением амплитуды отраженной пульсовой волны (уменьшение индекса аугментации и его «приведенного» показателя).

Схожая тенденция была отмечена у пациенток 2-й группы на фоне приема мельдония и явно противоположная динамика у женщин группы контроля - достоверное увеличение индекса аугментации и его «приведенного» показателя.

У женщин 1 и 2-й групп отмечено увеличение РТТ₂ (достоверно у женщин 2-й группы) и уменьшение этого показателя в группе контроля.

Несмотря на отсутствие достоверных изменений данного показателя у женщин обследуемых групп, у пациенток 1 и 2-й групп отмечалась отчетливая тенденция к уменьшению этого показателя и некоторое его повышение у женщин группы контроля.

В нашем исследовании достоверное снижение амбулаторного индекса ригидности было отмечено только в группе женщин, принимавших ЗГТ, у пациенток 2-й группы отмечена отчетливая тенденция к уменьшению данного показателя. В группе контроля напротив отмечено недостоверное увеличение AASI.

1. Клинический пример.

Женщина 46 лет обратилась к кардиологу с жалобами на приливы, сердцебиение и перебои в работе сердца, нарушение сна, раздражительность, депрессивное настроение, повышенный аппетит.

Из анамнеза известно: 2 нормальные роды в 20 и 26 лет, в последующем 4 аборта, последний в 39 лет, после чего стала резко набирать вес. Замужем. Половая жизнь активная, предохраняется способом прерывания полового акта. Менструальный цикл регулярный.

Осмотр: ожирение по абдоминальному типу.

Данные обследования: вес - 98 кг, рост - 158 см, окружность талии (ОТ) - 98 см, ИМТ - 31 кг/м², глюкоза в плазме крови натощак - 5,5 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки внутрь глюкозой - 7,6 ммоль/л, общий холестерин (ОХС) - 6,1 ммоль/л, холестерин липопротедов низкой плотности (ХСЛПНП) - 3,9 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 1,2 ммоль/л, триглицериды(ТГ) - 2,7 ммоль/л.

Артериальное давление (АД) - 136/88 мм рт.ст., чсс - 102 в 1 мин, единичные наджелудочковые экстрасистолы.

Диагноз: ожирение 1 степени, абдоминальный (висцеральный тип), гиперлипидемия, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, климактерический синдром.

Назначено лечение:

1. Умеренно гипокалорийная диета с дефицитом 600 ккал, повышение физической активности, не менее 40 минут 5 раз в неделю.

2. Орлистат по 1 капсуле во время приема пищи, не более 3-х раз в день.

3. По согласованию с гинекологом рекомендована контрацепция чисто прогестиновыми оральными контрацептивами (ЧПОК).

Повторный визит через 4 месяца.

Через 4 месяца вес снизился до 86 кг, ИМТ - 27 кг/м², ОТ - 92 см.

АД - 133/78 мм рт.ст., чсс - 86 в 1 мин.

Глюкоза в крови натощак - 5,3 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки внутрь глюкозой - 7,4 ммоль/л, ОХС - 5,5 ммоль/л, ХСЛПНП - 3,2 ммоль/л, ХСЛПВП - 1,3 ммоль/л, ТГ - 2,2 ммоль/л.

Несмотря на снижение веса и значительное улучшение биохимических показателей, у пациентки сохраняются жалобы на приливы до 10 в день, нарушение сна, плохое настроение.

Рекомендовано продолжить соблюдать прежние рекомендации и, по согласованию с гинекологом, заменить ЧПОК на комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий дроспиренон.

Пациентка явилась на контрольный визит через 1 месяц.

Существенно улучшилось самочувствие, не беспокоят приливы, наладился сон, появился интерес к жизни, оптимизм, хорошее настроение, снизился аппетит.

Вес снизился до 82 кг, ОТ - 88 см, ИМТ - 26 кг/м², АД - 128/72 мм рт.ст., чсс - 76 в 1 мин, глюкоза в крови натощак - 4,9 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки внутрь глюкозой - 7,1 ммоль/л, ОХС - 5,0 ммоль/л, ХСЛПНП - 2,9 ммоль/л, ХСЛПВП - 1,4 ммоль/л, ТГ - 1,9 ммоль/л.

На ЭКГ: синусовый ритм, без патологии.

Рекомендовано продолжить немедикаментозные мероприятия, орлистат отменить, продолжить прием КОК с дроспиреноном до наступления менопаузы.

Через год пациентка явилась на контрольный визит.

Чувствует себя хорошо, жалоб нет.

Вес - 78 кг, ОТ - 84 см, ИМТ - 25 кг/м², АД - 125/70 мм рт.ст., чсс - 74 в 1 мин, глюкоза в крови натощак - 4, 8 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки внутрь глюкозой - 7,3 ммоль/л, ОХС - 4,9 ммоль/л, ХСЛПНП - 2,8 ммоль/л, ХСЛПВП - 1,4 ммоль/л, ТГ - 1,8 ммоль/л.

На ЭКГ: синусовый ритм, без патологии.

Рекомендовано: правильное питание с учетом особенностей для данного возраста, ходьба 5 раз в неделю по 40 мин, силовые упражнения. Прием КОК с дроспиреноном. Ежегодное наблюдение у кардиолога и гинеколога.

2. Клинический пример.

Женщина 54 лет, обратилась к кардиологу с жалобами на учащенное сердцебиение, перебои в работе сердца, повышение АД до 160/90 мм рт.ст., приливы более 10 в день, бессонницу, депрессивное настроение, повышенный аппетит.

Анамнез: До наступления менопаузы считала себя практически здоровой, к врачам не обращалась. Менструации с 11 лет, регулярные. Замужем. Две беременности в 21 и 24 года закончилась нормальными родами. Предохранялась механическими способами, 1 аборт. Последняя менструация 14 месяцев назад. За это время стала резко прибавлять в весе, изменилась фигура, ожирение преимущественно в верхней половине туловища.

Объективное обследование: вес - 76 кг, рост - 160 см, ОТ - 94 см, ИМТ - 29 кг/м², триглицериды - 2,4 ммоль/л, ОХС - 6,0, ХСЛПНП - 3,7, ХСЛПВП - 1,3, глюкоза натощак - 5,0, глюкоза после нагрузки - 8,2 ммоль/л, АД - 146/94 мм рт.ст., чсс - 84 в 1 мин. На ЭКГ - синусовая тахикардия, единичные наджелудочковые экстрасистолы.

Диагноз: Менопауза, климактерический синдром, висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертония, наджелудочковая экстрасистолия, климактерический синдром.

Рекомендации:

1. Умеренно гипокалорийная диета с дефицитом 600 ккал, повышение физической активности, с учетом особенностей для данного возраста.

2. Орлистат по 1 капс 3 раза в день во время приема пищи.

3. Акарбоза по 50 мг 3 раза в день.

4. Комбинированный препарат для ЗГТ с дроспиреноном 1 раз в день после обследования и консультации гинеколога.

5. Мельдоний по 500 мг 2 раза в день.

Через 3 месяца при повторном визите пациентка отмечает хорошее самочувствие, отсутствие приливов, нормализацию сна, настроения, аппетита.

Снизился вес тела до 68 кг, ОТ - 88 см, ИМТ - 27 кг/м², триглицериды - 1,9 ммоль/л, ОХС - 5,5, ХСЛПНП - 3,0, ХСЛПВП - 1,4, глюкоза натощак - 5,1, глюкоза после нагрузки - 7,7 ммоль/л, АД - 126/74 мм рт.ст., чсс - 76 в 1 мин. На ЭКГ - синусовый ритм.

Рекомендовано продолжить немедикаментозные мероприятия и ЗГТ. Орлистат и акарбозу отменить. Контрольное наблюдение через 1 год у кардиолога и гинеколога.

Через год на визите у врача пациентка отмечает прекрасное самочувствие, отсутствие каких-либо жалоб на здоровье.

Вес тела - 74 кг, ОТ - 66 см, ИМТ - 26 кг/м², ТГ - 1,5 ммоль/л, ОХС - 5,0, ХСЛПНП - 2,7, ХСЛПВП - 1,4, глюкоза натощак - 5,0, глюкоза после нагрузки - 7,3 ммоль/л, АД - 118/72 мм рт.ст., чсс - 74 в 1 мин. На ЭКГ - синусовый ритм.

Изобретение относится к области медицины. Согласно разработанной методике оуществляют измерение окружности талии (ОТ), роста и веса для вычисления индекса массы тела (ИМТ), определение уровня глюкозы и липидов. При ОТ более 80 см применяют умеренно гипокалорийную диету - ограничение калорийности пищевого рациона на 500-600 ккал в сутки, ежедневный рацион питания составляют с учетом следующего: общее потребление жира менее 30% от общего числа калорий; углеводы - до 50%; содержание белков в рационе - 15-20%; пищевой клетчатки - 20-30 мг; фруктов и овощей в сыром виде - 400-500 г; орехов, зерновых, бобовых - 30 г; поваренной соли - менее 5 г; 1000 мг кальция в день женщинам, принимающим гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию (ЗГТ), и 1500-2000 мг, не принимающим гормональную контрацепцию или ЗГТ; витамина D - 800 ME, полинасыщенных жирных кислот 0,5-1,0 г, фолиевой кислоты - 400 мкг, витамина С - 60 мкг, витамина Е - 30 ЕД; физическая нагрузка - не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю; чередование аэробных и анаэробных упражнений. Дополнительно при ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с натуральным эстрогеном и диеногестом или КОК с дроспериноном. При ИМТ от 30 кг/м² и выше, уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК). При ИМТ от 25 кг/м² и выше, а также наличии гипергликемии натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), и/или дислипидемии принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК). При ИМТ не более 30 кг/м² и климактерическом синдроме женщины в постменопаузе принимают комбинированную заместительную гормональную терапию (ЗГТ), содержащую дроспиренон. При ИМТ более 30 кг/м² женщины в постменопаузе принимают мельдоний. Способ позволяет осуществить индивидуальную профилактику эстрогензависимых заболеваний. 5 з.п. ф-лы, 14 табл., 2 пр.

1. Способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у женщин 45-60 лет с метаболическими нарушениями, включающий измерение окружности талии (ОТ), роста и веса, для вычисления индекса массы тела (ИМТ), определение уровня глюкозы и липидов; и при ОТ более 80 см применяют умеренно гипокалорийную диету - ограничение калорийности пищевого рациона на 500-600 ккал в сутки, ежедневный рацион питания составляют с учетом следующего: общее потребление жира менее 30% от общего числа калорий; углеводы - до 50%; содержание белков в рационе - 15-20%; пищевой клетчатки - 20-30 мг; фруктов и овощей в сыром виде - 400-500 г; орехов, зерновых, бобовых - 30 г; поваренной соли - менее 5 г; 1000 мг кальция в день женщинам, принимающим гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию (ЗГТ), и 1500-2000 мг, не принимающим гормональную контрацепцию или ЗГТ; витамина D - 800 ME, полинасыщенных жирных кислот 0,5 - 1,0 г, фолиевой кислоты - 400 мкг, витамина С - 60 мкг, витамина Е - 30 ЕД; физическая нагрузка - не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю; чередование аэробных и анаэробных упражнений;
дополнительно при
а) ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с натуральным эстрогеном и диеногестом или КОК с дроспериноном;
б) ИМТ от 30 кг/м² и выше, уровне глюкозы и липидов, соответствующих норме, принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК);
в) ИМТ от 25 кг/м² и выше, а также наличии гипергликемии натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), и/или дислипидемии принимают чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПОК);
г) ИМТ не более 30 кг/м² и климактерическом синдроме женщины в постменопаузе принимают комбинированную заместительную гормональную терапию (ЗГТ), содержащую дроспиренон;
д) ИМТ более 30 кг/м² женщины в постменопаузе принимают мельдоний.

2. Способ по п.1, в котором при ИМТ более 30 кг/м² и нормальных значениях углеводов и липидов для снижения веса дополнительно принимают ингибитор желудочно-кишечных липаз.

3. Способ по п.1, в котором при ИМТ более 25 кг/м², гипергликемии натощак и/или НТГ и/или гиперлипидемии, и/или артериальной гипертонии - АД более 140/90 мм рт.ст., для снижения веса дополнительно принимают ингибитор желудочно-кишечных липаз.

4. Способ по п.1, в котором при гипергликемии натощак дополнительно принимают бигуаниды.

5. Способ по п.1, в котором при НТГ дополнительно принимают ингибитор альфа-глюкозидаз.

6. Способ по п.1, в котором после снижения массы тела менее 30 кг/м² женщины в постменопаузе с климактерическим синдромом принимают ЗГТ с дроспиреноном.