СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ГИДРОХИНОНСУЛЬФОКИСЛОТЫ Российский патент 1995 года по МПК C07C309/42 C07C303/32 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения солей гидрохинонсульфокислоты (диэтиламмониевой I, калиевой II), применяемых в качестве лекарственного препарата гемостатика этамзилата (I) или как промежуточный продукт синтеза лекарственного препарата ангиопротектора добезилата кальция (II).

Известен способ сульфирования гидрохинона серной кислотой при температуре 80-100^оС. Образующийся продукт (гидрохинонсульфокислоту) растворяют в смеси льда и воды, нейтрализуют карбонатом бария, стронция или кальция. Сульфат отделяют, не вступивший во взаимодействие гидрохинон экстрагируют диэтиловым или диизопропиловым эфиром, затем водный раствор нейтрализуют до pH 2,8-4,5 карбонатом бария, стронция или кальция. Фильтруют в инертной атмосфере и фильтрат упаивают в вакууме досуха [1]
Основным недостатком известного способа является сложность проведения процесса, применение пожаровзрывоопасных растворителей.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является метод получения I [2] заключающийся во взаимодействии гидрохинона с предварительно приготовленной смесью серной кислоты и диэтиламина при молярном соотношении гидрохинон: серная кислота: диэтиламин 1:(2-2,5):1 и температуре 80-100^оС или II [3] заключающийся во взаимодействии гидрохинона с серной кислотой при молярном соотношении, равном 1:(1,3-1,5) и температуре 85-100^оС. Выход технического продукта I составляет 57,9% считая на гидрохинон, II 75%
Основным недостатком указанных способов является низкий выход целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода этамзилата и калиевой соли гидрохинонсульфокислоты.

Поставленная цель достигается предлагаемой технологией процесса сульфирования гидрохинона, которое проводят в вакууме. В качестве сульфирующего агента для соединения I применяют предварительно приготовленную смесь серной кислоты и диэтиламина, для получения соединения II серную кислоту. Процесс проводят при остаточном давлении 2-60 мм рт.ст.

Заявляемый способ отличается от прототипа тем, что сульфирование гидрохинона проводят в вакууме при остаточном давлении 2-60 мм рт.ст. Таким образом, заявляемое решение соответствует критерию "Новизна".

В техническом решении [1] при сульфировании гидрохинона применяют предварительное вакуумирование реакционного сосуда, затем заполнение его инертным газом и опять вакуумирование с целью исключения побочных окислительных процессов. В предлагаемом способе сама реакция протекает во времени при остаточном давлении с целью удаления одного из продуктов реакции воды.

В патентной и научно-технической литературе такой способ сульфирования гидрохинона и pодственных соединений не известен. Это позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого технического решения критерию "изобретательский уровень".

Для успешного проведения процесса необходимо создать в системе остаточного давления от 2 до 60 мм рт.ст. При остаточном давлении более 60 мм рт. ст. положительный эффект не достигается. Предпочтительным является остаточное давление 20-60 мм рт.ст. которое может быть достаточно легко достигнуто в промышленных условиях с помощью стандартных вакуум-насосов.

Применение этого способа позволяет получить технические продукты I, II в виде белого кристаллического порошка с выходом 70,03% (с учетом возврата маточных растворов 79,62) и 82,3% соответственно от теории на исходный гидрохинон. Содержание основного вещества в соединении I 99-100% а в соединении II не менее 98,0 (2% составляет калий хлористый, взятый на осаждение соединения II в избытке: 1,4-1,6 моль на 1 моль гидрохинона), гидрохинон отсутствует.

В табл. 1 приведена зависимость выхода соединения I от условий сульфирования.

Полученный результаты показывают, что при сульфировании гидрохинона смесью серной кислоты и диэтиламина в вакууме при остаточном давлении 2-60 мм рт. ст. средний выход соединения I составляет 70,03 а сульфирование при атмосферном давлении позволяет получить соединение I со средним выходом 58,66 Увеличение выхода за счет вакуумного сульфирования составляет 11,4
В табл.1 приведены результаты экспериментов, в которых не использовались маточные растворы от технического продукта I (с целью обеспечения чистоты эксперимента).

Как отмечалось в [4] многократное использование маточных растворов от технического продукта I позволяет увеличить выход в среднем на 9,59 т.е. максимально возможный выход, который можно получить используя вакуумное сульфирование гидрохинона составляет 79,62% Содержание основного вещества 99-100%
В табл. 2 приведена зависимость выхода соединения II от условий сульфирования.

При сульфировании гидрохинона серной кислотой в вакууме при остаточном давлении 2-60 мм рт.ст. средний выход соединения II составляет 82,3 Сульфирование при атмосферном давлении позволяет получить соединение I со средним выходом 75 Увеличение выхода при вакуумном сульфировании составляет 7,3
П р и м е р 1. Получение диэтиламмониевой соли гидрохинонсульфокислоты.

В трехгорлой колбе вместимостью 0,25 л смешивают 64 мл (1,123 моль) конц. серной кислоты и 47 мл (0,451 моль) диэтиламина при температуре 20-40^оС. Добавляют 50 г (49,7 г 100% 0,451 моль) гидрохинона, реакционную массу нагревают до 90-95^оС и выдерживают 20-30 мин. По окончании выдержки продолжают сульфирование в вакууме при остаточном давлении 30-40 мм рт.ст. Реакционную массу смешивают с водой, добавляют маточный раствор от технического продукта 1, избыточную серную кислоту нейтрализуют углекислым кальцием. Осадок сульфата кальция отделяют фильтрованием. К раствору 1 добавляют аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, активированный уголь, нагревают до кипения, фильтруют. Осветленный раствор упаривают в вакууме. Упаренную реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом. Получают 83,5 г I с содержанием основного вещества 99,55 что составляет 69,87 от теории на исходный гидрохинон. Выход после перекристаллизации из 85%-ного ИПС-59,4 т.пл. 129-130^оС.

При 5-кратном использовании маточных растворов от технического I средний выход 79,62% от теории на исходный гидрохинон. Содержание основного вещества 99-100%
П р и м е р 2. Получение калиевой соли гидрохинонсульфокислоты.

В трехгорлой колбе вместимостью 0,1 л смешивают 35 мл (0,0617 моль) конц. серной кислоты и 50 г (49,7 г 100) гидрохинона. Смесь нагревают до 95-100^оС и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. По окончании выдержки продолжают сульфирование в вакууме при остаточном давлении 20-30 мм рт.ст.

Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют дистиллированной водой. Избыток серной кислоты нейтрализуют углекислым кальцием при температуре 55-65^оС, фильтруют от осадка сульфата кальция, после чего проводят очистку раствора углем. К фильтрату добавляют 53,1 г (0,712 моль) хлористого калия, нагревают до температуры 90-95^оС и охлаждают до 3-7^оС. Выделившуюся калиевую соль гидрохинонсульфокислоты отфильтровывают от маточного раствора. Получают 86,39 г II с содержанием основного вещества 98,51 что составляет 82,61% на исходный гидрохинон. Содержание примеси хлористого калия не более 2,0% гидрохинон отсутствует.

Использование предлагаемого изобретения позволяет увеличить выход технического I с 58,66 до 70,03% (на 11,4%), а соединения II с 75,0 до 82,3% (на 7,3).

Сущность изобретения: продукт соли гидрохинонсульфокислоты: диэтиламмониевая соль гидрохинонсульфокислоты БФ C₁₀H₁₇NO₅S т.пл. 129-130 °С, выход 79,62 калиевая соль гидрохинонсульфокислоты БФ C₆H₅KO₅S содержание основного вещества 98,51 выход 82,61% Реагент 1: гидрохинон. Реагент 2: концентрированнаясерная кислота и диэтиламин или углекислый кальций и хлористый калий. Условия реакции: сульфирование ведут при 90-100°С в вакууме 2-60 мм рт. ст. 2 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ГИДРОХИНОНСУЛЬФОКИСЛОТЫ сульфированием гидрохинона при 90 100^oС смесью концентрированной серной кислоты и диэтиламина или концентрированной серной кислотой с последующей обработкой углекислым кальцием, отличающийся тем, что сульфирование проводят в вакууме при остаточном давлении 2 60 мм рт.ст.