СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ ТРУДНОРАСТВОРИМЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И АМИНОВ ИЛИ АМИНОКИСЛОТ Российский патент 1997 года по МПК C07C51/41 C07C63/08 C07C63/70 C07C65/05 C07C65/10 C07C211/00 C07C229/00 C07D213/55 C07D239/557 A61K31/205 A61K31/505 

Изобретение относится к области синтеза потенциальных биологически активных соединений и промежуточных продуктов для их получения, в частности производных бензойной, оротовой, салициловой, пиридиндикарбоновой кислот, которые могут найти применение в медицине, химии и сельском хозяйстве.

Наиболее известный и очевидный метод получения солей органических карбоновых кислот с аминами или аминокислотами заключается в непосредственном взаимодействии кислоты с амином по классической реакции солеобразования кислот и оснований. Естественно, что для осуществления этой реакции выбирается такой растворитель, в котором растворимы оба компонента реакции или хотя бы один из них. Чаще всего для этой цели применяют воду, спирты или водно-спиртовые смеси /1 7/. Однако этот способ мало пригоден в тех случаях, когда один или тем более оба компонента смеси малорастворимы в воде и в спиртах, а также при получении аддуктов, исходя из малоустойчивых в обычных условиях аминов или гетероциклических азотистых оснований. В таких случаях выход и качество целевого продукта невысоки, процесс приходится проводить в очень разбавленных растворах либо в гетерогенной среде, что снижает выход и усложняет процесс выделения и очистки целевых продуктов.

Известен способ получения новой соли дихлорзамещенной кислоты бензольного ряда и оксиамина /1/ путем взаимодействия 3,6-дихлор-2-метоксибензойной кислоты с 2-(2-гидроксиметокси)этиламином, который выбран нами за прототип. В /1/ реакция осуществляется в водной среде и заключается в смешении исходной кислоты и амина при перемешивании до полного растворения твердых соединений с последующей обработкой и выделением целевого продукта известными приемами. Известно много аналогичных примеров осуществления реакции солеобразования путем прямого взаимодействия органической карбоновой кислоты с амином или аминокислотой в водной среде или в органическом растворителе /2 7/.

Недостатком прототипа и др. вариантов этого классического способа является непригодность метода для получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых кислот и аминов либо аминокислот, т.е. когда один или оба компонента реакционной смеси плохо растворимы в воде, спиртах и др. органических растворителях, а также при использовании малоустойчивых в воде азотистых оснований.

Иногда для получения кислотно-аддитивных солей вместо органических кислот исходят из их минеральных солей (например, в патенте /8/ из серебряной соли оротовой кислоты, а в патенте /5/ из кальциевой соли пантотеновой кислоты), которые вступают в реакцию с хлоридом либо сульфатом оксиамина. Однако этот вариант проведения процесса солеобразования имеет ограниченный характер, более сложен и малопригоден при использовании труднорастворимых кислот и для приготовления их минеральных солей.

Целью изобретения является повышение выхода и упрощение процесса при получении труднорастворимых кислотно-аддитивных солей. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения новых кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов либо аминокислот общей формулы:

заключающимся в прибавлении к водной либо спиртовой суспензии малорастворимой карбоновой кислоты триэтиламина, с последующим взаимодействием полученного при этом водорастворимого комплекса с водным или спиртовым раствором отдельно приготовленного хлоргидрата соответствующего амина или аминокислоты. После выдержки при комнатной температуре или при нагревании и кристаллизации при охлаждении целевого продукта выпадающего в осадок, последний отмывают на фильтре водой от образовавшегося в результате обменной реакции гидрохлорида триэтиламина.

Процесс протекает согласно следующим уравнениям:

В соответствии с этой химической схемой сущность предлагаемого способа заключается в проведении обменной реакции между водорастворимым комплексом карбоновой кислоты с триэтиламином (I) и хлоргидратом (либо другой минеральной солью) амина или аминокислоты (II). Образование комплекса типа I значительно повышает растворимость органической кислоты в воде, что обеспечивает возможность дальнейшего вступления его в реакцию двойного обмена с отдельно приготовленным раствором хлоргидрата азотистого основания (II) в водной или в спиртовой среде с образованием целевого продукта (III), который после охлаждения выпадает в осадок и хлоргидрата триэтиламина, который остается в водном растворе, а небольшие количества последнего в кристаллическом продукте затем легко отмываются на фильтре водой.

По предлагаемому способу было получено более 20 новых химических соединений, относящихся к классу кислотно-аддитивных солей хлорзамещенных бензойных кислот, оротовой кислоты, салициловой и ацетилсалициловой кислот, пиридиндикарбоновой кислоты (см. таблицу).

Пример 1. Получение кислотно-аддитивной соли оротовой и аспарагиновой кислоты.

В 3-горлую колбу, снабженную форштосом, с мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром загружают 105 мл воды 45 мл метилового спирта и 5,42 г аспарагиновой кислоты, а затем приливают 3,4 мл концентрированной соляной кислоты. Массу нагревают при перемешивании до 80^oC и выдерживают до полного растворения аспарагиновой кислоты.

В коническую колбу загружают 38 мл воды, 6,35 г сухой оротовой кислоты и 5,7 мл триэтиламина и перемешивают до полного растворения оротовой кислоты. Затем к горячему раствору хлоргидрата аспарагиновой кислоты постепенно прибавляют раствор приготовленной как описано выше водорастворимой соли оротовой кислоты и триэтиламина. При этом начинает выпадать осадок целевого продукта. Реакционную массу перемешивают еще 2 ч, затем охлаждают до температуры 2 5^oC и на следующий день выпавший белый осадок целевого продукта отфильтровывают, отжимают под вакуумом, промывают 4 5 раз по 10 мл холодной водой до исчезновения запаха триэтиламина в промывных водах при обработке их едким натром. Отжатый кристаллический продукт сушат на воздухе, а затем при 110^oC до постоянного веса.

Получают 10,7 г соли оротовой и аспарагиновой кислоты (82,5% от теоритического) с т. пл. выше 300^oC (с разл.). ИК-спектр (см^-1): 3085, 1700 1685.

Пример 2. Получение соли оротовой кислоты и 2-(3,4-диоксифенил)этиламина.

В 3-горлую колбу загружают 3,12 г оротовой кислоты, 30 мл воды и 2,79 мл триэтиламина и перемешивают до полного растворения оротовой кислоты. Полученный раствор по каплям прибавляют к приготовленному в другой колбе раствора 4,06 г хлоргидрата 2-(3,4-диоксифенил)этиламина в 30 мл воды.

Через некоторое время начинает выпадать белый осадок целевого продукта. После выдержки реакционной массы при температуре от -2 до -7^oC в течение 2 ч продукт отфильтровывают, промывают на фильтре 3 раза по 10 мл холодной водой и 4 5 раз по 6 мл холодным спиртом до отсутствия запаха триэтиламина в промывных водах и сушат при температуре 105^oC до постоянного веса.

Получают 4,16 г (68% от теоретического) кислотно-аддитивной соли оротовой кислоты и 2-(3,4-диоксифенил)этиламина с т.пл. 285 290^oC (с разл.). ИК-спектр (в см^-1): 3490, 3155, 1695, 1645, 1580, 1430.

Пример 3. Получение кислотно-аддитивной соли 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоилантраниловой кислоты и глутаминовой кислоты.

1,98 г 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5-сульфамоилантраниловой кислоты (фуросемида) растворяют в 15 мл воды и 5 мл этилового спирта при 90^oC с прибавлением 0,83 мл триэтиламина, обрабатывают раствор осветляющим углем и фильтруют от угля. Затем в горячий фильтрат с температурой 90^oC постепенно прибавляют отдельно приготовленный раствор 0,88 г глутаминовой кислоты в 6 мл воды и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Затем реакционную массу перемешивают без нагрева в течение 4 ч, охлаждают до 5 7^oC и выдерживают 16 ч. Выпавший осадок целевого продукта отфильтровывают и несколько раз промывают холодной водой от хлоргидрата триэтиламина до отсутствия запаха триэтиламина в промывной воде.

Кристаллический продукт сушат при температуре 70^oC до постоянного веса. Получают 2,23 г (78% от теоретического) соли фуросемида и глутаминовой кислоты в виде кристаллов с кремоватым оттенком с т.пл. 226 229^oC (с разл.). ИК-спектр ( см^-1): 3410, 3360, 3280, 1675, 1570, 750.

Пример 4. Получение кислотно-аддитивной соли салициловой кислоты и п-аминометилбензойной кислоты.

В трехгорлой колбе растворяют при перемешивании 2,33 г п-аминометилбензойной кислоты в 15 мл воды с 1,32 мл концентрированной соляной кислоты при температуре 50^oC. В другой колбе растворяют 2,13 г салициловой кислоты в 6 мл воды с 2,16 мл триэтиламина при температуре 50^oC и прибавляют его по каплям к раствору хлоргидрата п-аминометилбензойной кислоты. Реакционную массу постепенно охлаждают до 20^oC при перемешивании, а затем выдерживают 15 16 ч при 5-7^oC.

Выпавший осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают несколько раз холодной водой до полного отсутствия хлоргидрата триэтиламина в фильтрате. Отжатый под вакуумом кристаллический продукт сушат при 70^oС Получают 2,47 г (55% от теоретического) соли салициловой кислоты и п-аминометилбензойной кислоты с т.пл. выше 250^oC (с возг.)
ИК-спектр (см^-1): 3200, 1620, 1580, 1340, 1250, 760.

Пример 5. Получение кислотно-аддитивной соли 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты и глутаминовой кислоты.

В 3-горлую колбу загружают 2 г 2,6-пиридндикарбоновой кислоты, 8 мл воды и 1,67 мл триэтиламина и интенсивно перемешивают при температуре 40 45^oC до полного растворения и к полученному раствору прибавляют по каплям приготовленный в другой колбе раствор 1,76 г глутаминовой кислоты в 12 мл воды с 1,02 мл концентрированной соляной кислоты. Затем реакционную массу постепенно охлаждают до 20^oC и перемешивают еще 5 ч. Кристаллический целевой продукт отфильтровывают, отжимают под вакуумом, отмывают несколько раз холодной водой от хлоргидрата триэтиламина, сушат на воздухе, а затем при 100^oC до постоянного веса. Получают 2,91 г соли пиридиндикарбоновой кислоты и глутаминовой кислоты (77,4% от теоретического) с т. пл. 218 - 220^oC.

ИК-спектр (см^-1): 3060 3100, 1690 1710, 1570, 700 750.

Полученные по предлагаемому способу кислотно-аддитивные соли являются аддуктами состава 1 1, строение и состав которых подтвержденными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии.

Некоторые из синтезированных новых солей обладают биологической активностью.

Таким образом, положительный эффект и научно-техническая применимость предлагаемого способа заключаются в возможности получения новых кислотно-аддитивных солей труднорастваримых карбоновых кислот и аминов либо аминокислот, которые в ряде случаев невозможно получить иным путем ввиду плохой растворимости исходных соединений в воде и в органических растворителях или они могут быть получены известным способом при непосредственном воздействии компонентов в растворителе в очень разбавленных растворах, что снижает выход и затрудняет выделение и очистку целевых продуктов.

Способ может найти применение в органическом синтезе биологически активных соединений и их продуктов.

Использование: в медицине, химии и сельском хозяйстве. Сущность: получение кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот ф-лы I с определенными значениями радикалов путем прибавления к водной или спиртовой суспензии соответствующей карбоновой кислоты триэтиламина с последующим взаимодействием полученного водорастворимого комплекса с предварительно приготовленным водным или спиртовым раствором минеральной соли соответствующего амина или аминокислоты, а полученный при кристаллизации целевой продукт отмывают водой. 1 табл.

Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот общей формулы

при X X¹ N, Y Y¹ означают C=O группу или при X CH, X¹ N, Y Y¹ CH группа и в случае, если Y Y¹ CH группа, кольцо может быть замещено одним или несколькими радикалами, выбранными из группы: галоид, сульфамоил, карбокси, гидрокси, низший алкоксикарбонил, два из R₁, R₂, R₃ могут означать водород, а одно из них остаток алифатической аминокислоты, или ее амида, или низшего алкильного эфира, или ее соли с оротовой кислотой, или гуанидиногруппы, или остаток аминонизшего алкилбензола, в котором алкильная часть может быть разветвлена и замещена гидроксигруппами, а бензольное ядро может быть замещено гидрокси- или нитрогруппами, либо остаток

либо одно из R₁, R₂, R₃ H, другое сульфамоил, а третье остаток алифатической аминодикарбоновой кислоты или одно из R₁, R₂, R₃ H, а другие два - C₅H_1 1-алкил, отличающийся тем, что к водной или спиртовой суспензии соответствующей карбоновой кислоты прибавляют триэтиламин с последующим взаимодействием полученного водорастворимого комплекса с предварительно приготовленным водным или спиртовым раствором минеральной соли соответствующего амина или аминокислоты, а полученный при кристаллизации целевой продукт отмывают водой от образующегося в результате обменной реакции минеральной соли триэтиламина.