СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/47 

Изобретение относится к лекарственным веществам и касается применения несимметричных сложных эфиров 1,4- дипиридин-3,5-дикарбоновых кислот для лечения нарушений нервной системы, вызванных Diabetes mellitus.

Одним из обычных нарушений при Diabetes mellitus является нарушение периферийной нервной системы. Для пациентов с таким нарушением составляет свыше 60% больных Diabetes mellitus; К симптомам этого заболевания относятся боли в конечностях, мышечная слабость вплоть до явлений паралича, а также различные дисфункции автономной нервной системы, например диарея или импотенция. В результате этих нарушений, вызванных диабетом, подавляется скорость проведения возбуждения по нервам, как по чувствительным, так и по двигательным. Эта скорость проведения возбуждения по нервам является, таким образом, параметром, который показывает степень нарушения.

До сих пор был неизвестен успешный способ лечения таких нарушений нервной системы. Поэтому существовала крайняя необходимость в разработке такого терапевтически активного средства.

Задачей изобретения является разработка такого лекарственного средства, которое можно применять для борьбы с нарушениями нервной системы, вызванной Diabetes mellitus.

Эта задача решается применением известных несимметричных сложных эфиров 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот. До сих пор было известно, что несимметричные сложные эфиры 1.4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот, предпочтительно общей формулы I

(I) где R означает фенильный остаток, одно- или двукратно замещенный нитро-, циано-, азидо- или метилмеркапто-группами и, при необходимости, дополнительно замещенный атомом галогена или алкильным остатком, причем общее количество заместителей составляет максимально 2, или нафтил, хинолил, изохинолил, пиридил, пиримидил, тиенил, фурил или пиррил, причем каждый может быть замещен атомом галогена, алкильным или алкоксильным остатком и причем указанный выше алкильный или алкоксильный остаток содержит 1 или 2 атома углерода и под галогеном понимают фтор, хлор или бром;
R¹ и R³ одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода;
R² и R⁴ всегда отличающиеся друг от друга, означают линейные, разветвленные или циклические, насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки с 1-6 атомами углерода, причем насыщенные алифатические углеводородные цепи могут быть прерваны атомом кислорода, применяются как средство для лечения коронарных нарушений и как средство для лечения гипертонии.

Неожиданно было обнаружено, что вышеуказанные произведения 1,4-дигидропиридина являются антагонистами для нарушений чувствительной или двигательной периферийной нервной системы, вызванных хроническим обсахариванием. Этот эффект наблюдается как при профилактическом употреблении, так и при терапевтическом лечении. Пpи этом специалист в данной области впервые имеет возможность терапевтически лечить нарушения периферийной нервной системы, вызванные Diabetes mellitus. Специалист никак не мог предположить, что антагонисты кальция, такие как несимметричные сложные эфиры 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот, могут оказывать специальное терапевтическое действие на периферийную нервную систему.

Применяемые согласно изобретению производные дигидропиридина вышеприведенной формулы I могут применяться сами по себе или в виде обычных препаратов, например, таблеток, драже, гранулятов, микстур, эмульсий, суспензий или растворов, при приготовлении которых используют обычные в фармацевтике инертные, нетоксичные добавки. Это средство употребляется обычным образом, предпочтительно орально. При оральном употреблении дозировка составляет от 0,05 до 20 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела.

Неожиданный терапевтический эффект, достигаемый согласно данному изобретению, доказывается следующим примером выполнения изобретения.

П р и м е р. У самцов крыс породы Вистар были поражены вырабатывающие инсулин клетки поджелудочной железы путем однократного введения стрептозотоцина (50 мг/кг внутривенно), что вызывает хронически повышенное содержание глюкозы. У таких крыс, пораженных диабетом, значительно понижена скорость проведения возбуждения по нервам.

Результаты испытаний представлены на фиг. 1-4. Кривые "а" относятся каждый раз к скорости проведения возбуждения по нервам у контрольной группы, кривые "с" относятся каждый раз к скорости проведения возбуждения по нервам у крыс, пораженных диабетом и не получивших лекарственное средство, кривые "b" относится к скорости проведения возбуждения по нервам у крыс, пораженных диабетом и получивших в качестве лекарственного средства 3- β-метоксиэтиловый-5-изопропиловый сложный эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)-пиридин-дикарбоно- вой кислоты (нимодипин). В то время как у здоровых животных из контрольной группы скорость проведения возбуждения как по чувствительным нервам (фиг. 1 и 3, кривые "а"), так и по двигательным нервам (фиг.2 и 4, кривые "а") в течение всего времени постоянно повышается, у крыс, пораженных диабетом и не получавших нимодипин, скорость проведения возбуждения по нервам практически не меняется (каждый раз кривые "с" для чувствительных нервов на фиг.1 и 3, для двигательных нервов на фиг.2 и 4).

После введения нимодипина (20 мг/кг внутривенно каждые 48 ч) нарушение, индуцированное обсахариванием, существенно выравнивается. Это наблюдается и при профилактическом употреблении нимодипина (кривые "b" на рис.1 и 2), и при терапевтическом приеме нимодипина (кривые "b" а рис.3 и 4).

На фиг.1 отражено профилактическое действие нимодипина на скорость проведения возбуждения по чувствительным нервам и представлены средние значения (± стандартное отклонение) скорости проведения возбуждения по чувствительным нервам (на фиг.1 СПВЧН) через 0, 2, 4, 6, 8 и 10 недель после введения стрептозотоцина (50 мг/кг внутривенно).

Животным из группы 1 (кривая "b", n 11) вводили нимодипин (20 мг/кг внутривенно каждые 48 ч по 1 мл/кг полиэтиленгликоля), животным из группы 2 (кривая "с", n 11) вводили только растворитель (1 мл/кг внутривенно). Животные из группы 3 (кривая "а", n 11), которым не давали ни стрептозотоцина, ни нимодипина, а только по 1 мг/кг полиэтиленгликоля, были непораженной диабетом контрольной группой. Все эти опыты проводили на самцах крыс Вистар (в возрасте 11-12 недель к началу эксперимента).

Статический анализ показывает, что у получивших стрептозотоцин, пораженных диабетом животных введение нимодипина приводит к существенному повышению величины СПВЧН (р < 0,001). У животных из контрольной группы, которым не вводили стрептозотоцин и не пораженных диабетом, величины СПВЧН значительно выше, чем у крыс, пораженных диабетом и получивших растворитель или соотв. нимодипин (р < 0,001).

На фиг.2 отражено профилактическое действие нимодипина на скорость проведения возбуждения по двигательным нервам и представлены средние значения (± среднее отклонение) скорости проведения возбуждения по двигательным нервам (СПВДН) через 0, 2. 4, 6, 8 и 10 недель после введения стрептозотоцина (50 мг/кг внутривенно). Животным из группы 1 (кривая "b", n 11), вводили нимодипин (20 мг/кг внутривенно каждые 48 часов по 1 мл/кг полиэтиленгликоля), животным из группы 2 (кривая "с", n 11) только растворитель (1 мг/кг внутривенно). Животные из группы 3 (кривая "а", n 11), которым не вводили ни стрептозотоцина, ни нимодипина, а только 1 мл/кг полиэтиленгликоля, не были поражены диабетом и являлись контрольной группой. Все опыты проводили на самцах крыс Вистар (в возрасте 11-12 недель к началу эксперимента).

Статистический анализ показывает, что у животных, которым вводили стрептозотоцин и пораженных диабетом, введение нимодипина ведет к значительному повышению СПВМН (р < 0,001). Величины СПВМН у животных из контрольной группы, которым не вводили стрептозотоцин и не пораженных диабетом, значительно выше, чем у крыс, пораженных диабетом и которым вводили растворитель или нимодипин (р < 0,001).

На фиг. 3 отражено терапевтическое действие нимодипина на скорость проведения возбуждения по чувствительным нервам и представлены средние значения (± стандартное отклонение) скорости проведения возбуждения по чувствительным нервам (СПВЧН) через 0, 4, 6, 8 и 10 недель после введения стрептозотоцина (50 мг/кг внутривенно); Животным из группы 1 (кривая "b", n 12) вводили нимодипин (20 мг/кг внутривенно каждые 48 ч по 1 мл/кг полиэтиленгликоля), животным из группы 2 (кривая "с", n 12) только растворитель (1 мл/кг внутривенно). Пораженным диабетом крысам вводили нимодипин или соотв. растворитель через 4 недели после начала введения стрептозотоцина, т.е. когда фиксировалось заметное падение СПВЧН по сравнению с животными из контрольной группы, которым не вводили стрептозотоцин и не пораженными диабетом (группа 3, кривая "а", n 12). Все опыты проводились на самцах крыс Вистар (в возрасте 11-12 недель к началу эксперимента).

Статистический анализ показывает, что у животных, которым вводили стpептозотоцин и пораженных диабетом, введение нимодипина приводит к заметному повышению СПВЧН (р < 0,001). Величины СПВЧН у животных из контрольной группы, которым не вводили стрептозотоцин и не пораженных диабетом, значительно выше, чем у крыс, пораженных диабетом и которым вводили растворитель или соотв. нимодипин (р < 0,001).

На фиг.4 отражено терапевтическое действие нимодипина на скорость проведения возбуждения по двигательным нервам и представлены средние значения (± среднее отклонение) скорости проведения возбуждения по двигательным нервам (СПВДН) через 0, 4, 6, 8 и 10 недель после введения стрептозотоцина (50 мг/кг внутривенно). Животным из группы 1 (кривая "b", n 12), вводили нимодипин (20 мг/кг внутривенно каждые 48 ч по 1 мл/кл полиэтиленгликоля), животным из группы 2 (кривая "с", n 12) только растворитель (1 мл/кг внутривенно). Нимодипин или соотв. растворитель вводили животным, пораженным диабетом, через 4 недели после того, как был введен стрептозотоцин, т.е. когда фиксировалось значительное снижение СПВДН по сравнению с животными из контрольной группы, которым не был введен стрептозотоцин и которые не были поражены диабетом (группа 3, кривая "а", n 12). Все эксперименты проводили на самцах крыс породы Вистар ( в возрасте 11-12 недель к началу эксперимента).

Статистический анализ показывает, что у животных, которым вводили стрептозотоцин и пораженных диабетом, введение нимодипина приводит к значительному повышению СПВДН (р < 0,001). У животных из контрольной группы, которым не вводили стрептозотоцин и не пораженных диабетом, величина СПВДН выше, чем у пораженных диабетом крыс, которым давали растворитель или соотв. нимодипин (р < 0,001).

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в неврологии. Для лечения диабетической полинейропатии используют несимметричные сложные эфиры 1,4 -дегидропиридин -3,5- дикарбоновых кислот. 4 ил.

Применение несимметричных сложных эфиров 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот в качестве средства для лечения диабетической полинейропатии.