2-ОКСИ-1-НАФТИЛМЕТИЛЕНГИДРАЗОН 5-НИТРО-2-ФУРАЛЬДЕГИДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ К БАКТЕРИЯМ РОДА STAPHYLOCOCCUS Российский патент 1995 года по МПК C07D307/74 A61K31/345 

Изобретение касается нового биологически активного органического соединения, а именно 2-окси-1-нафтилметиленгидразона 5-нитро-2-фуральдегида, проявляющего противомикробную активность к бактериям рода Stapylococcus и которое может найти применение в медицинской практике в качестве противомикробного препарата.

В медицинской практике для лечения инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами применяется фуразолидон (N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминоокса- золидон-2) формулы
-N= CHNO₂ Он относится к классу малотоксичных веществ (LD₅₀ 1758 мг/кг) и проявляет противомикробную активность в отношении бактерий рода Staphylococcus в концентрации 1,6-6,6 мкг/мл [1]
Однако в тех случаях, когда требуется более высокая активность и низкая токсичность противомикробного препарата, оно не может быть использовано.

Настоящим изобретением предлагается новое вещество: 2-окси-1-нафтилметиленгидразон 5-нитро-2-фуральдегида, проявляющее противомикробную активность по отношению к бактериям рода Staphylococcus.

Технический результат изобретения заключается в изыскании нового вещества, обладающего высокой противомикробной активностью по отношению к бактериям рода Staphylococcus и достигается за счет синтеза соединения формулы
При этом противомикробная активность по отношению к бактериям рода Staphylococcus синтезированного вещества возрастает в 1,3-93 раза по сравнению с применяемым на практике фуразолидоном.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявляемое соединение отличается тем, что в нем фрагмент 3-аминооксазолидон-2 заменен на 2-окси-1-нафтилметиленгидразон.

Соединение получают реакцией конденсации гидразона 2-окси-1-нафтальдегида с 5-нитрофурфуролом, взятыми в соотношении 1:1 в течение 10-15 мин по следующей реакции

Способ получения заявляемого вещества прост в исполнении, исходные вещества доступны, выход составляет от теоретически рассчитанного. Оно устойчиво на воздухе, легко растворимо в диметилформамиде и диметилсульфоксиде, мало растворимо в алифатических спиртах, ацетоне, воде, практически нерастворимо в эфире.

Пример получения 2-окси-1-нафтилметиленгидразон 5-нитро-2-фуральдегида (номер государственной регистрации 10065890 от 21.11.90).

К горячему (≈ 50^оС) этанольному раствору 1,86 г (10 ммоль) гидразона 2-окси-1-нафтальдегида в 70 мл этанола приливают раствор 1,41 г (10 ммоль) 5-нитрофурфурола в 30 мл С₂Н₂ОН. Практически сразу же образуется желто-оранжевый осадок. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают полученное вещество, промывают его этанолом, эфиром и сушат на воздухе. Выход 2,72 г, что составляет 88% от теоретически рассчитанного; Т_пл 200-201^оС (с разл.).

Найдено, С 62,01, 59,94; Н 3,40, 3,51; N 13,50, 13,69.

С₁₆Н₁₁N₃О₄
Вычислено, С 62,14; Н 3,56; N 13,59.

данные ИК спектроскопии, см^-1: ν (ОН) 3450; ν (СН) фурана 3160; ν (СН) 2920 см^-1; ν (С=N) 1630; ν (С=С) 1590; ν_as(NO₂) 1510, 1340; ν (С-О) 1320; δ (ОН) 1240; ν(С-О-С) фурана 1240, 1220; δ (С-N) 1185, 1110; ν (С-N) 970, 925.

Исследование противомикробной активности соединения проводилось методом двухкратных серийных разведений [2] в жидкой питательной среде (мясо-пептонный бульон, рН 7,0). Вещество растворяли в диметилсульфоксиде из расчета 10 мг/мл, а последующие разведения готовили на мясопептонном бульоне.

Испытания проводили с культурами Staphylococcus aureus (штаммы Wood-46, Cowan-1, Smith, 209 H) и Staphylococcus epidermidis (42-a). Для посева использовали 18-часовую агаровую культуру указанных микроорганизмов. Посевная доза 250-500 тыс. микробных тел на 1 мл среды (по оптическому стандарту мутности). Пробирки встряхивали и помещали в термостат на 243 ч при 37^оС, контролем служила питательная среда с культурой без испытуемого химического соединения. Бактериостатическую активность определяли по отсутствию роста в питательной среде, а бактерицидную путем повторного высева из пробирок с отсутствием видимого роста и инкубации.

Испытания на токсичность проведены в остром эксперименте на белых мышах путем введения в желудок взвеси вещества в кипяченой воде.

Полученные результаты представлены в таблице в сравнении с противомикробной активностью применяемого в медицинской практике фуразолидона, являющегося структурным аналогом заявляемого вещества и обладающего самой высокой активностью среди противомикробных препаратов нитрофуранового вида.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет высокую как бактериостатическую, так и бактерицидную активность ко всем испытанным микроорганизмам в концентрации 0,07-1,25 мкг/мл.

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что по бактериостатической активности оно в 1,3 93 раза превосходит структурный аналог. По токсичности же заявляемое соединение также как и фуразолидон может быть отнесено к классу малотоксичных веществ.

Обнаруженные свойства синтезированного соединения представляют интерес с точки зрения расширения резервных противомикробных средств.

Использование: в медицине, в качестве противомикробного средства к бактериям Staphlyococcus. Сущность изобретения: продукт 2-окси-1-нафтилметилгидразон 5-нитро-2-фуральдегида. Б.Ф. C₁₆H₁₁N₃O₄. T_пл. 200 201°С (с разл. ) LD₅₀ больше 1000 мг/кг. Минимальная подавляющая концентрация 0,07 1,25 мкг/мл. Минимальная бактерицидная конструкция 0,07 1,25 мкг/мл, что в несколько раз превышает действие фуразодилона. Реагент 1: гидразон 2-окси-1-нафтальдегид. Реагент 2: 5-нитрофурфурол. Условия процесса: в среде этанола при 50°С. 1 табл.

2-Окси-1-нафтилметиленгидразон 5-нитро-2-фуральдегида формулы
проявляющий противомикробную активность к бактериям рода Staphylococcus