СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-3Н-БЕНЗО[f]ХРОМЕН-3-ОНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2025 года по МПК C07D311/78 A61K31/352 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных бензо[f]кумаринов, а именно к 2-(4-бромбензоил)-3H-бензо[f]хромен-3-ону 1, формулы:

который может найти применение в фармакологии и медицине в качестве противомикробного средства.

Известны структурные аналоги заявляемому соединению - 3H-бензо-[f]хромен3-оны 2, содержащих в положении 2 (2-гидрокси-1-нафтил)метильный или 2-гидроксибензильный заместитель. Структурные аналоги синтезируют взаимодействием 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хроменов с 2-нафтолами в присутствии катализатора DBU [В.А. Осянин, Д.В. Осипов, Ю.В. Попова, И.А. Семёнова, Ю.Н. Климочкин ХГС.2016. 52(12). 1012-1016].

В литературе не описаны противомикробные свойства структурных аналогов 2.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2-(4-бромбензоил)-3H-бензо[f]хромен-3-она 1.

Целью предлагаемого изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в научной литературе 2-(4-бромбензоил)-3H-бензо[f]хромен-3-она 1, обладающего противомикробной активностью.

Поставленная задача достигается синтезом-(4-бромбензоил)-3H-бензо[f]хромен-3-она 1 путем взаимодействия 5-(4-бромфенил)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона [Lisovenko, N.Y., Nasibullina, E.R., Kharitonova, S.S., Myshkina, О.A. Simple Synthesis of substituted 3-Hydroxyfuran-2(5H)-ones Synthesis, 2021, 53(11), pp.1955-1961] с 2-гидрокси-1-нафтальдегидом при их кипячении в среде безводного n-ксилола с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения 1

В сухую круглодонную колбу помещали 2 ммоль 5-(4-бромфенил)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона, 2 ммоль 2-гидрокси-1-нафтальдегида, добавляли 10 мл абсолютного n-ксилола и кипятили 30-45 мин без доступа влаги воздуха. Затем отгоняли 2/3 растворителя, добавляли 1 мл гексана и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 0,63 г (51%). Светло-желтый кристаллический осадок, т пл. 231-234°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1763 (COC₆H₅), 1682 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.25 (2Н, д, J=8.0), 7.44 (1H, т, C₆H₄, J=8.0), 7.63 (1H, т, C₆H₄, J=8.0), 7.90 (1H, д, J=8.0), 8.14 (2Н, д, J=8.0), 8.47 (1Н, д, J=8.0), 8.92 (1H, д, J=8.0), 9.17 (1H, д, J=8.0), 10.83 (1H, с, СН). ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 112.95, 119.22, 121.75, 122.55, 124.71, 125.18, 127.49, 128.08, 128.65, 129.30, 129.73, 132.23, 137.45, 138.86, 150.25, 159.27, 164.36, 193.39.

Пример 2. Противомикробная активность соединения 1

Для изучения антимикробной активности заявляемого соединения 1 использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005].

Противомикробные свойства заявляемого соединения 1 изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, РКПГY 1353/1277.

Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная 1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение 1 ингибирует рост бактерий S. aureus в концентрации 125 мкг/мл, гибель культуры наступает от воздействия концентрации в 250 мкг/мл. Заявляемое соединение 1 обладает значительной фунгистатической активностью в отношении культуры С. albicans в концентрации 31,2 мкг/мл, фунгицидное действие наступает в концентрации 62,5 мкг/мл.

Заявляемое соединение - 2-(4-бромбензоил)-3H-бензо[f]хромен-3-он может найти применение в фармакологии, медицине и ветеринарии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к способу получения 2-(4-бромбензоил)-3Н-бензо[f]хромен-3-она формулы 1, обладающего противомикробной активностью в отношение Staphylococcus aureus и Candida albicans, путем взаимодействия 5-(4-бромфенил)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона с 2-гидрокси-1-нафтальдегидом при их кипячении в среде безводного n-ксилола. Технический результат – получение 2-(4-бромбензоил)-3Н-бензо[f]хромен-3-она простым способом. 1 табл., 2 пр.

Cпособ получения 2-(4-бромбензоил)-3Н-бензо[f]хромен-3-он 1, обладающего противомикробной активностью в отношение Staphylococcus aureus и Candida albicans, формулы:

путем взаимодействия 5-(4-бромфенил)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона с 2-гидрокси-1-нафтальдегидом при их кипячении в среде безводного n-ксилола.