ПРИМЕНЕНИЕ 4,4,4-ТРИХЛОР-2-(4-ОКСО-3-ЦИКЛОГЕКСИЛ-2-(ЦИКЛОГЕКСИЛИМИНО)-ОКСАЗОЛИДИН-5-ИЛИДЕН)-1-ФЕНИЛБУТАН-1,3-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ S. AUREUS Российский патент 2025 года по МПК C07D263/40 A61K31/421 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 5-замещенных 3-циклогексил-2-(циклогексилимино)оксазолилидин-4-онов, а именно к 4,4,4-трихлор-2-(4-оксо-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-оксазолидин-5-илиден)-1-фенилбутан-1,3-диону 1, формулы:

который может найти применение в фармакологии и медицине в качестве противомикробного средства.

Известны структурные аналоги заявляемому соединению 5-замещенные 3-циклогексил-2-(циклогесилимино)оксазалидин-4-оны 2, получаемые взаимодействием диклогескилкарбодиимида и эфира замещенной α-гидроксикарбоновой кислоты в присутствии каталитических количеств хлорида меди (I) [Liu Yongwei, Li Zhengning, Jiang Lan, Zheng Aijun Chin. J. Chem. 2011, 29, 303-308]

В литературе не описаны противомикробные свойства структурных аналогов 2.

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 4,4,4-трихлор-2-(4-оксо-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-оксазолидин-5-илиден)-1-фенилбутан-1,3-диона 1.

Целью предлагаемого изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в научной литературе 4,4,4-трихлор-2-(4-оксо-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-оксазолидин-5-илиден)-1-фенилбутан-1,3-диона, обладающего противомикробной активностью.

Поставленная задача достигается получением 4,4,4-трихлор-2-(4-оксо-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-оксазолидин-5-илиден)-1-фенилбутан-1,3-диона 1, взаимодействием 5-фенил-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона [Lisovenko, N.Y., Nasibullina, E.R., Kharitonova, S.S., Myshkina, O.A. Simple Synthesis ofs ubstituted 3-Hydroxyfuran-2(5H)-ones Synthesis, 2021, 53(11), pp.1955-1961] с N,N'-дициклогексилкарбодиимидом при их кипячении в среде безводного n-ксилола с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения 1.

В сухую круглодонную колбу помещали 2 ммоль 5-фенил-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона, 2 ммоль N,N'-дициклогексилкарбодиимида, добавляли 10 мл абсолютного n-ксилола и кипятили 30-45 мин без доступа влаги воздуха. Затем отгоняли 2/3 растворителя, добавляли 1 мл гексана и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Выход 0,83 г (64%), бесцветный кристаллический осадок с т.пл. 210-211°С.

ИК спектр, ν, см^-1: 1748 (COCCl₃), 1716 (CON), 1645 (COAr). Спектр ЯМР ¹Н снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц, δ, м.д.: 7.97 (2Н, д, J=8.0, С₆Н₄), 7.69-7.65 (м, 1H, С₆Н₄), 7.57-7.53 (м, 2Н, С₆Н₅), 4.06-3.98 (м, 1H), 3.02-2.95 (м, 1H), 2.37-2.14 (м, 2Н), 1.87-0.96 (м, 18Н). ЯМР ¹³С снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц, δ, м.д.: 186.43, 178.68, 158.27, 144.06, 138.51, 135.89, 133.30, 128.93, 128.17, 127.63, 112.85, 54.41, 53.70, 33.19, 27.97, 25.04, 24.87, 24.28, 23.68.

Пример 2. Противомикробная активность соединения 1.

Для изучения антимикробной активности заявляемого соединения 1 использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005].

Противомикробные свойства изучали на условно-патогенных штаммах микроорганизмов Staphylococcus aureus (АТСС 25923).

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемых соединений 1-5 в бульоне МПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мклинокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшеты помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных результатов показал, что соединение 1 обладает выраженной бактериостатической активностью в отношение бактерий S. aureus, ингибирует рост культуры в концентрации 3,9 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в несколько раз. Бактерицидное действие заявленного соединения наступает в концентрации 250 мкг/мл, что активнее в 4 раза препарата сравнения.

Таблица. Противомикробные свойства соединения 1

Примечание: *МИК- минимальная ингибирующая концентрация; **МБК-минимальная бактерицидная концентрация.

Заявляемое соединение - 4,4,4-трихлор-2-(4-оксо-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-оксазолидин-5-илиден)-1-фенилбутан-1,3-дион 1 может найти применение в фармакологии, медицине и ветеринарии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению соединения формулы 1 в качестве средства, обладающего противомикробной активностью против S. aureus. Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 1 табл., 2 пр.

Применение 4,4,4-трихлор-2-(4-оксо-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-оксазолидин-5-илиден)-1-фенилбутан-1,3-диона формулы 1

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью против S. аureus.