2-(5-МЕТИЛФУРФУРИЛИДЕН-2)-3-ЦИКЛОГЕКСИЛБУТАНОЛИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07D407/06 C07D307/40 A61K31/365 

Изобретение относится к новому 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбута- нолиду, проявляющему противовоспалительную и противомикробную активность.

Заявляемое соединение формулы I относится к новым производным бутанолида

Ближайшим аналогом по структуре является 2-(4-метилбензилиден)бутанолид II, противовоспалительную и противомикробную активность которого не изучали.

Известно применение амидопирина в качестве противовоспалительного средства.

Цель изобретения расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутано- лидом, проявляющим противовоспалительную и противомикробную активность.

Получение заявляемого соединения основано на реакции взаимодействия 3-циклогексилбутанолида с 5-метилфурфуролом в присутствии метилата натрия в качестве катализатора.

П р и м е р. 1,7 мл (0,01 моля) 3-циклогексилбутанолида и 0,5 мл (0,005 моль) 5-метилфурфурола растворяют в 10 мл бензола и постепенно по каплям при охлаждении в ледяной бане добавляют 2 мл 25%-ного раствора метилата натрия (0,007 моль). Смесь приобретает коричневую окраску и густеет. Добавляют еще 20 мл бензола и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, затем при 70^оС еще 2 ч. Добавляют 10%-ную серную кислоту и перемешивают еще 1 ч. Бензольный слой отделяют, промывают водой, растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, сушат на воздухе. светло-желтый порошок, выход 1 г (79%), т.пл. 150^оС.

Найдено, C 74,19; H 7,80
Вычислено, C 73,82; Н 7,74.

ИКС (вазелиновое масло): 3140, 1570, 1000 см^-1 фурановый цикл 1630 см^-1 экзоциклическая двойная связь; 1720 см^-1 ν_С=О лактона; 1160, 1200 см^-1 δ_-C-O эфира.

УФС (этанол): 330 нм.

Антимикробную активность заявляемого соединения изучали методом двукратных серийных разведений на жидкой питательной среде с использованием 2 штаммов микроорганизмов: грамположительные бактерии Staphylococcus aureus, штамм 209-P, и грамотрицательные бактерии Escherichia coli. штамм М-17. Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон (рН 7,2-7,4). Микробная нагрузка для бактерий 2,5˙ 10⁵ клеток огаровой 18-часовой культуры в 1 мл среды. Максимальная из испытанных концентраций заявляемого соединения составляет 1000 мкг/мл, для эталона сравнения (хлорамина) 4000 мкг/мл.

Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической концентрации (МБсК) химических соединений, выраженной в мкг/мл.

Результаты испытаний, подтверждающие антимикробную активность данного соединения, представлены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид проявляет бактериостатическую активность в отношении культур кишечной палочки и золотистого стафилококка в концентрации 62,5 мкг/мл, что превышает активность хлорамина в 16 раз (МБсК его составляет 1000 мкг/мл).

Кроме бактериостатической активности 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексил- бутанолид обладает бактерицидным действием в отношении обеих культур микроорганизмов в концентрации 1000 мкг/мл, что выше по сравнению с эталоном в 4 раза, минимальная бактерицидная концентрация которого составляет 4000 мкг/мл.

Противовоспалительную активность изучали на крысах популяции Вистар массой 140-180 г на модели асептического формалинового воспаления. Отек вызывали субплантарной инъекцией 0,1 мл 2,5%-ного раствора формалина. Величину воспалительной реакции оценивали онкометрически по изменению объема воспаленной конечности через 3 и 6 ч после введения формалина и пересчитывали в процентах по отношению к исходному. Испытуемое соединение инъецировали внутрибрюшинно за 0,5 ч и через 3 ч после введения формалина в дозе 200 мг/кг (1/5 от ЛД₅₀).

Исследования показали, что 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид обладает выраженным противовоспалительным действием (Р₁ < 0,001).

По силе противовоспалительного действия исследованное соединение не уступает таковому эталону сравнения амидопирину (Р₂ > 0,5).

Токсичность препарата с вычислением ЛД₅₀ изучали при однократном внутрибрюшинном введении с последующим наблюдением за выживаемостью животных в течение 5 сут. Исследования показали, что ЛД₅₀ 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолида составляет 1000 мг/кг, т.е. оно малотокосично.

Результаты испытаний, подтверждающие противовоспалительную активность соединения, представлены в табл. 2.

В связи с тем, что 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид по сравнению с аналогом по структуре обладает противовоспалительным и противомикробным действием и малотоксичен, он может найти применение в качестве лекарственного средства.

2-(5-Метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид формулы

проявляющий противовоспалительную и противомикробную активность.