ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ 17-ДЕАЦЕТИЛНОРГЕСТИМАТА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В СОЧЕТАНИИ С ЭСТРОГЕНОМ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/70 A61K31/56 A61P15/18 

Область техники
Изобретение относится к трансдермальной доставке лекарственных препаратов. Более конкретно, оно касается пластырей и способов трансдермального введения 17- деацетилноргестимата или отдельно, или в сочетании с эстрогеном, в частности этинилэстрадиолом.

Предпосылки изобретения
Сочетания норгестимата /Нмг/ и этинилэстралиола /ЭЭ/ вводятся орально женщинам в качестве противозачаточного средства. Bringer J., Am. J. Obstet. Gynecol. (1992) 166: 1969-77. McGuire, Am. J. Obstet. Gynecol. (1990) 163: 2127-2131 утверждают, что орально введенный Нгм метаболизируется до 17-деацетилноргестимата /17-д-Нгм/, 3-кетоноргестимата и левоноргестрела /Лнг/ и что эти метаболиты могут участвовать в фармакологической реакции на орально введенный лекарственный препарат.

Chien et. al. , патент США N 4906169 описывают трансдермальные пластыри для совместной доставки эстрогенов и прогестинов женщинам для контрацепции. ЭЭ упоминается как один из эстрогенов, который может вводиться из пластыря и Нгм и Лнг упоминаются как возможные прогестины, которые могут вводиться.

Заявителям неизвестен предшествующий уровень техники, описывающий введение 17-д-Нгм отдельно или в сочетании с любым эстрогеном трансдермальным или другими путями введения.

Раскрытие изобретения
Это изобретение предоставляет композиции и способ предотвращения овуляции или проведения гормональной заместительной терапии путем введения женщине эффективного количества 17-деактеилноргестимата. С одной стороны, 17-деактеилноргестимат вводится женщине совместно с ингибирующим овуляцию количеством эстрогена. Композиции предпочтительно вводятся трансдермально.

Соответственно, с одной стороны, это изобретение представляет собой трансдермальный пластырь для предотвращения овуляции у женщины, включающий: защитный слой и матричный слой, подстилающий подкладочный слой, причем матричный слой содержит смесь 17-д-Нгм и клея, склеивающегося при надавливании и подобранного для вхождения в диффузионную связь с кожей женщины и для нанесения ингибирующего овуляцию количества 17-д-Нгм на указанную кожу.

С другой стороны, изобретение представляет собой трансдермальную терапевтическую систему для введения женщине 17-д-Нгм и эстрогена, причем терапевтическая система включает подкладочный слой и матричный слой, подстилающий подкладочный слой, причем матричный слой содержит смесь 17-д-Нгм, эстрогена и клея, эффективного при надавливании и подобранного для вхождения в диффузионную связь с кожей женщины и для совместного введения женщине ингибирующего овуляцию количества 17-д-Нгм и эстрогена через кожу. Эти пластыри могут также использоваться для проведения гормональной заместительной терапии.

Способы осуществления изобретения
Это изобретение представляет композиции и способы предотвращения овуляции у женщины, включающие введение подавляющего овуляцию количества 17-деактеилноргестимата. Эффективное количество может быть от приблизительно 150 до приблизительно 350 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 300 мкг/сутки 17-деактеилноргестимата. С одной стороны, 17-деактеилноргестимат вводится совместно с подавляющим овуляцию количеством эстрогена, такого как этинилэстрадиол. Эффективное количество составляет от приблизительно 150 до приблизительно 350 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 300 мкг/сутки 17-деактеилноргестимата и от 10 до 35 мкг/сутки этинилэстрадиола.

Заявленные трансдермальные пластыри обеспечивают контрацепцию у женщин. Они также приспособлены для гормональной заместительной терапии.

Трансдермальные пластыри предназначены для постоянной доставки 17-д-Нгм и, необязательно, эстрогена к коже в течение длительного периода времени, обычно в течение 1-7 суток и предпочтительно в течение 7 суток.

Когда пластыри носят для контрацепции, пластырь обычно помещают на кожу на пятый день менструального цикла и по необходимости производят замену до истечения 21 суток ношения. Например, в случае применения 7-суточного пластыря для доставки препарата /препаратов/ в течение 21-суточного периода потребуется три пластыря. По желанию, после этого можно носить пластырь с плацебо до пятого дня последующего менструального цикла. Эта схема повторяется при каждом менструальном цикле.

И 17-д-Нгм, и эстрогены подавляют овуляцию, хотя и различными путями. 17-д-Нгм подавляет высвобождение лютеинизирующего гормона /ЛГ/, тогда как преобладающее действие эстрогена состоит в подавлении секреции фолликулостимулирующего гормона /ФСГ/. Таким образом, когда в соответствии с изобретением вводится сочетание 17-д-Нгм и эстрогена, овуляция предотвращается путем подавления овуляторного стимула и/или путем подавления роста фолликулов. Считается, что введение 17-д-Нгм имеет преимущество относительно родительского соединения /Нгм/ или его других метаболитов в том, что 17-д-Нгм мало или совсем не подавляет андрогенную активность.

Эффективная доза 17-д-Нгм для подавления овуляции обычно находится в диапазоне от приблизительно 150 до приблизительно 350 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 300 мкг/сутки и более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 250 мкг/сутки. Пластыри согласно изобретению обычно будут иметь площадь основной поверхности /т.е., площадь, находящуюся в диффузионном контакте с кожей/ от 10 до 50 см². Эффективная доза эстрогена для подавления овуляции будет зависеть от конкретного совместно вводимого эстрогена. Например, когда эстроген представляет собой этинилэстрадиол, доза будет обычно по меньшей мере 10 мкг/сутки, предпочтительно от 10 до 35 мкг/сутки, и наиболее предпочтительно - приблизительно 20 мкг/сутки. Пластыри будут содержать достаточные количества 17-д-Нгм и, в случае присутствия, эстрогена для обеспечения таких ежесуточных доз на предполагаемый срок ношения пластыря. Обычно такие дозы составляют от приблизительно 20 мкг/сутки до приблизительно 200 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 30 мкг/сутки до приблизительно 150 мкг/сутки этинилэстрадиола.

Пластыри согласно этому изобретению представляют собой слоистые структуры матричного или монолитного типа. Такие пластыри хорошо известны из предшествующего уровня техники. Они содержат матричный слой лекарственного препарата /препаратов/, смешанного с клеем, эффективным при надавливании, и подкладочный слой. Матрица служит и в качестве резервуара для лекарственного препарата и средства, с помощью которого пластырь фиксируется на коже. Перед использованием пластырь будет также включать слой непроницаемой подкладки.

Слой подложки непроницаем для препарата и других компонентов матрицы и определяет верхнюю наружную поверхность пластыря. Он может быть изготовлен из одиночного слоя или пленки полимера или состоять из одного или более слоев полимера и металлической фольги. Примерами полимеров, подходящих для использования при изготовлении пленок подложки являются поливинилхлорид, поливинилиденхлорид, полиолефины, такие как сополимеры этиленвинилацетата, полиэтилен, полипропилен, полиуретан и полиэфиры, такие как полиэтилен терефталат.

Клей, эффективный при надавливании матрицы, обычно будет представлять собой раствор полиакрилата, силикон или полиизобутилен /ПИБ/. Такие клеи хорошо известны в технике изготовления трансдермальных пластырей. Смотри, например, "The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2^nd Edition (1989) Van Nostrand, Reinhold".

Клеи из раствора полиакрилата, эффективные при надавливании, изготавливаются путем сополимеризации одного или более акрилатных мономеров /термин "акрилатные" охватывает и акрилаты, и метакрилаты/, одного или более модифицирующих мономеров и одного или более мономеров, содержащих функциональную группу в органическом растворителе. Акрилатные мономеры, используемые для изготовления этих полимеров, обычно представляют собой алкилакрилаты из 4-17 атомов углерода с 2-этилгексилакрилатом, бутилакрилатом и являющимся предпочтительным изооктилакрилатом. Модифицирующие мономеры обычно включаются для изменения Tg /температура стеклования/ полимера. Для этой цели могут использоваться такие мономеры, как винилацетат, этилакрилат и метакрилат и метилметакрилат. Мономер, содержащий функциональную группу, обеспечивает участки для поперечной сшивки. Функциональные группы этих мономеров представляют собой предпочтительно карбоксильные, гидроксильные группы или их сочетание. Примерами мономеров, которые обеспечивают такие группы, являются акриловая кислота, метакриловая кислота и мономеры, содержащие гидроксильную группу, такие как гидроксиэтилацетат. Полиакрилатные клеи предпочтительно поперечно сшиты с использованием поперечносшивающего вещества для улучшения их физических свойств /например, сопротивление ползучести и сдвигу/. Плотность поперечной сшивки должна быть низкой, поскольку высокие степени поперечной сшивки могут неблагоприятно воздействовать на склеивающие свойства сополимера. Поперечносшивающие агенты раскрыты в патенте США N 5393529. Клеи из раствора полиакрилата, эффективные при надавливании, имеются в продаже под торговыми названиями, такими как GELVA ТМ u DUROTAK ТМ от ЗМ.

Полиизобутиленовые клеи представляют собой смеси высокомолекулярного /ВМ/ ПИБ и низкомолекулярного /НМ/ ПИБ. Такие смеси описаны в предшествующем уровне технике, например в PCT/US91/02516. Молекулярная масса ВМ ПИБ будет обычно в диапазоне от приблизительно 700000 до 2000000, Дa тогда как молекулярная масса НМ ПИБ будет обычно в интервале от 35000 до 60000. Упоминаемые здесь молекулярные массы представляют собой среднюю молекулярную массу. Соотношение массы ВМ ПИБ и НМ ПИБ в клее будет обычно в интервале от 1:1 до 1: 10. ПИБ клей будет также обычно включать вещество для повышения липкости, такое как полибутеновое масло и высокий Tg, низкомолекулярные алифатические смолы, такие как смолы ESCOREZ ТМ, имеющиеся у компании Exxon Chemical. Полиизобутиленовые полимеры имеются в продаже под торговым называнием VISTANEX ТМ от компании Exxon Chemical.

Силиконовые клеи, которые могут использоваться при изготовлении матрицы, обычно представляют собой высокомолекулярные полидиметилсилоксаны или полидиметилдифенилсилоксаны. Рецептуры силиконовых клеев, которые могут использоваться в трансдермальных пластырях, описаны в патентах США NN 5232702, 4906169 и 4951622.

Эстрогены, которые могут сочетаться с 17-д-Нмг в матрице, включают 17-J-эcтpaдиoл и его эфиры, такие как эстрадиол валерат, эстрадиол ципионат, эстрадиол ацетат, эстрадиол бензоат и ЭЭ. ЭЭ представляет собой предпочтительный эстроген для использования в сочетании с 17-д-Нгм. Сочетание ЭЭ/7-д-Нгм могут благоприятно влиять на метаболические показатели, такие как подъем уровня липопротеина высокой плотности в сыворотке и снижение отношения липопротеина низкой плотности к липопротеину высокой плотности в сыворотке.

В дополнение к клею, эффективному при надавливании, 17-д-Нгм и необязательному эстрогену, матрица обычно будет содержать достаточные количества усилителей проницаемости для увеличения проницаемости 17-д-Нгм и эстрогена через кожу и обеспечения потоков в описанных выше интервалах.

Усилители проницаемости кожи, которые могут быть включены в матрицу, описаны в патентах США NN 5059426, 4973468, 4906463 и 4906169 и включают, но не ограничиваются им, эфир молочной кислоты C₁₂-C₁₈ алифатического спирта, лауриллактат, олеиновую кислоту или ПГМЛ. Количество включенных в матрицу усилителей проницаемости будет зависеть от конкретного используемого усилителя /усилителей/. В большинстве случаев усилитель будет составлять от 1 до 20 мас.% матрицы.

В зависимости от конкретного используемого клея матрица может содержать другие добавки. Например, могут быть включены материалы, такие как поливинилпирролидон /ПВП/, который подавляет кристаллизацию лекарственного препарата, гигроскопические агенты, которые улучшают продолжительность ношения, или добавки, которые улучшают физические /например, текучесть на холоду/ или адгезионные /например, липкость, когезионную силу/ свойства матрицы.

Описанные выше терапевтические системы могут также использоваться для проведения гормональной заместительной терапии. При использовании для проведения гормональной заместительной терапии матрица изготавливается таким образом, чтобы обеспечить эффективное количество 17-д-Нгм и эстрогена для предполагаемой цели. Обычно матрица, а следовательно пластырь изготовлен для обеспечения от приблизительно 150 до приблизительно 350 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 300 мкг/сутки 17-д-Нгм, вводимого совместно с от приблизительно 5 до приблизительно 45 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 35 мкг/сутки этинилэстрадиола. В альтернативном варианте с помощью пластыря будет обеспечиваться введение от приблизительно 200 до приблизительно 350 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 300 мкг/сутки 17-д-Нгм, вводимого совместно с от приблизительно 20 до приблизительно 175 мкг/сутки и предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 150 мкг/сутки 17-β-эстрадиола. Пластырь накладывается на 7 суток и заменяется новым пластырем /на 7 суток/ в течение курса лечения.

Пластыри согласно изобретению могут быть изготовлены с использованием процедур, известных в предшествующем уровне техники для изготовления пластырей. Процедура в целом будет обычно включать составление композиции матрицы /т.е. смешивание клея, препарата /препаратов/, усилителя проницаемости и добавок /если они включаются/, заливку матрицы на подложку или высвобождающий подкладочный слой, удаление растворителя из матрицы и нанесение подложки/ высвобождающего подкладочного слоя при такой возможной процедуре. Как очевидно для специалистов в этой области, композиция матрицы, имеющая эффективное количество лекарственного препарата, диспергированного в ней, может включаться в различные трансдермальные конструкции, и поэтому заявители не ограничиваются вариантами, примеры которых приводятся ниже.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Эти примеры никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Если нет других указаний, величины представлены в мас. %.

ПРИМЕРЫ
Пример 1
Duro-Tak 87-2287 представляет собой раствор полиакрилатного клея, компании National Starch and Chemical Co. Он имеет следующую мономерную композицию: винилацетат, 2-этилгексилакрилат, гидроксиэтилакрилат и глицидилметакрилат. Он не содержит поперечносшивающий агент. Он представлен в виде 50% раствора гранулированных материалов в этилацетате.

Готовят смеси Duro-Tak 87-2287, 0,26% поперечносшивающего агента алюминийацетилацетоната, 6% 17-д-Нгм, 1% ЭЭ и различных усилителей проницаемости. Эти смеси подвергают отверждению и заливают в виде слоя толщиной 100 микрон /во влажном виде/ на защитный слой полиэфира ЗМ 1022 и высушивают. Испытания потоков через кожу проводят на полученных в результате конструкциях в соответствии с методикой, описанной в столб.7 патента США 5252334. Для количественного определения 17-д-Нгм и ЭЭ используют ВЭЖХ. Для выявления 17-д-Нгм и ЭЭ используют соответственно систему ВЭЖХ Perkin Elmer с детекторным набором Diedoarray при 245 нм и 215 нм. Подвижная фаза составляет 55% воды, 45% ацетонитрила при скорости потока 1,0 мл/мин. Время удерживания 4,5 мин и 3,0 мин для 17-д-Нгм и ЭЭ соответственно. Композиции и результаты испытаний потока показаны в таблице 1.

Пример 2
Силикон 4202 представляет собой полидиметилсилоксановый клей от Dow Corning. Его смешивают с 17-д-Нгм, ЭЭ, 7% ПВП /КЗО от BASF; растворенным в н-пропаноле/ и различными усилителями. Эти смеси заливают в виде слоя толщиной 100 микрон /во влажном виде/ на тонкий слой подложки полиэфира ЗМ 1022 и высушивают. Испытания потоков через кожу проводят на полученных в результате конструкциях, как в примере 1. Композиции и результаты исследований потока представлены в таблице 2.

Пример 3
Проводят сравнительные исследования пластырей из силиконового клея-17-д-Нгм/ЭЭ с использованием двух типов ПВП: растворимого низкомолекулярного ПВП, обозначаемого PVP-K30 от компании BASF, и нерастворимого поперечносшитого микронизированного ПВП, обозначаемого PVP-CLM от компании BASF.

PVP-K30 растворяют в абсолютном этаноле. Готовят смеси 17-д-Нгм, ЭЭ и PVP-K30 и после этого добавляют силикон 4202 и метиллаурат. Смесь перемешивают в течение ночи. Смесь заливают на подкладку из ЗМ 1022 при толщине 100 мм /во влажном виде/ и высушивают при 700^oC в течение 40 мин.

PVP-CLM продается в виде микронизированных гранул. Силикон 4202 и PVP-CLM смешивают вместе и затем добавляют метиллаурат, ЭЭ, 17-д-Нгм и этанол. Смесь перемешивают в течение ночи, заливают на подкладку из ЗМ 1022 и высушивают, как указано выше.

Испытания потоков через кожу проводят на описанных выше конструкциях, как в примере 1. Композиции и результаты исследований потоков через кожу представлены в таблице 3.

Пример 4
Растворы ПИВ готовят растворением VISTANEX L100, Vistanex LM-MS-LC и полубутена /lndopol Н1900/ в гексане. Готовят суспензии PVP-CLM, 17-д-Нгм, ЭЭ и различных усилителей в этаноле/этилацетате. Раствор ПИБ добавляют в суспензии лекарственных препаратов и полученные в результате смеси тщательно перемешивают. Смеси заливают в виде слоя толщиной 10 мм /во влажном виде/на высвобождающие подкладки и высушивают при 70^oC в течение 40 мин. К сборочной конструкции прикладывают слой подложки из Saranex 2015. Испытания потоков через кожу проводят на этих конструкциях, как в примере 1. Подробности этих конструкций и результаты исследований потоков через кожу представлены ниже в таблице 4.

Пример 5
Композицию и матрицу, пригодную для гормональной заместительной терапии, готовят следующим образом. 2% 17 β-эстрадиола, 2% 17-деацетиноргетимата, 20% PVP-CLM и 76% ПИВ клея /1:5:2,5:1,5 Vistanex L 100:Vistanex LM-MS-LS: Полибутен: Zonester 85FG/ растворяют в комбинации гексана, этилацетата и этанола. Ее заливают на полиэфирную высвобождающую подкладку и высушивают при 70^oC в течение 45 минут. Полиэфирную подложку наносят перед исследованием потока. Исследование потока проводят, как описано в примере 1.

Стероид - Поток (мкг/см²/ч)
17-д-Нгм - 0,10
17 β-эстрадиол - 0,20
Пример 6
Трансдермальные пластыри, имеющие матрицу, составленную из ПИБ клея, PVP-CLM, лаурил и миристиллактата, 17-д-Нгм и ЭЭ, изготавливают следующим образом:
17-д-Нгм и ЭЭ растворяют в этилацетате и PVP-CLM и лауриллактате или миристиллактате /полученным от ISP VanDYK of Belleville, New Jersey/ и добавляют в этот раствор. Раствор ПИВ клея /1:5:4 Vistanex L 100:Vistanex LM-MS-LC:lndopol Н1900/ в гексане добавляют в растворы стероидов при энергичном размешивании. В окончательные смеси медленно добавляют н-пропанол в количестве 10% от массы PVP-CLM. Смеси заливают на высвобождающую подкладку и высушивают в печи при 70^oC в течение 40 минут. Масса высушенной матрицы составляет 7,5 мг/см². Конструкцию матричной-высвобождающей подкладки наслаивают на полиэфирный /Scotchpak 1012/ слой подложки. Другую конструкцию наслаивают на неплетеный полиэфирный слой /Remay 2250/. Высвобождающую подкладку удаляют с подложки и наносят на конструкцию неплетеного слоя для получения 5-слойного композиционного материала, состоящего из подложки/клея- матрицы/неплетеного слоя/клея-матрицы/высвобождающего слоя.

Исследования потока через кожу проводились, как описано в примере 1. Пластыри и результаты исследований потоков через кожу представлены ниже в таблице 5.

Предполагается, что модификации описанных выше способов осуществления изобретения, которые очевидны для специалистов в области трансдермальных пластырей, находятся в пределах объема притязаний следующей формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансдермальным устройствам для введения ингибирующего овуляцию 17-деацетилноргестимата. Трансдермальный пластырь для предотвращения овуляции у женщин, включающий: а) подложку и б) матричный слой, подстилающий подложку, причем матричный слой содержит смесь 17-деацетилноргестимата и клея, эффективного при надавливании, содержащего по меньшей мере один из силиконов и полиизобутилена и адаптированного для диффузионной связи с кожей женщины и для введения ингибирующего овуляцию количества 17-деацетилноргестимата. Трансдермальный пластырь позволяет проводить гормональную терапию. При этом матрица обеспечивает введение эффективного количества 17- деацетилноргестимана отдельно или в сочетании с эстрогеном. 11 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Трансдермальный пластырь для предотвращения овуляции у женщин, включающий: а) подложку и б) не содержащий акрилатов матричный слой, нанесенный на подложку, причем матричный слой содержит смесь 17-деацетилноргестимата и клея, чувствительного к надавливанию, содержащего по меньшей мере один из силиконов и полиизобутилена, и матрица адаптирована для диффузионной связи с кожей женщины и для трансдермального введения ингибирующего овуляцию количества 17-деацетилноргестимата. 2. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что указанное количество составляет от 175 до 300 мкг/сутки. 3. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что матричный слой содержит усилитель проницаемости кожи. 4. Пластырь по п.3, отличающийся тем, что усилитель проницаемости кожи выбран из группы, состоящей по существу из эфира молочной кислоты C₁₂-C₁₈ алифатического спирта, олеиновой кислоты и пропиленгликольмонолаурата. 5. Пластырь по п. 4, отличающийся тем, что усилитель проницаемости представляет собой лауриллактат. 6. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что матричный слой дополнительно содержит эстроген. 7. Пластырь по п.6, отличающийся тем, что эстроген представляет собой эстрадиол. 8. Пластырь по п.7, отличающийся тем, что эстрадиол представляет собой этинилэстрадиол или 17-β-эстрадиол. 9. Пластырь по п.8, отличающийся тем, что эстрадиол представляет собой этинилэстрадиол. 10. Пластырь по п.9, отличающийся тем, что количество 17-деацетилноргестимата составляет от 175 до 300 мкг/сутки и количество этинилэстрадиола составляет от 10 до 35 мкг/сутки. 11. Пластырь по п.8, отличающийся тем, что эстрадиол представляет собой 17-β-эстрадиол. 12. Пластырь по п.11, отличающийся тем, что количество 17-деацетилноргестимата составляет от 175 до 300 мкг/сутки и количество 17-β-эстрадиола составляет от 30 до 150 мкг/сутки.

Все пункты соответствуют приоритету 07.06.1995 г.