СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/505 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии.

Современные методы лечения опухолей носят комплексный характер и включают хирургическое, химиотерапевтическое и лучевое воздействие. Трудности лучевой терапии связаны со значительной радиорезистентностью опухолей, снижающей эффективность лучевого воздействия.

Известен способ, при котором введение лекарственных препаратов в предлучевой период позволяет усилить селективный противоопухолевый эффект лучевой терапии и предупредить лучевые осложнения.

Однако арсенал таких препаратов ограничен. Цистамин, зимозан, мексамин малоактивны, а метронидазол сочетает радиосенсибилизирующую активность с высокой токсичностью.

Известна β -форма метилурацила как химическое биологически активное вещество.

Цель изобретения разработка способа усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии, позволяющего селективно усилить противоопухолевый эффект и снизить осложнения лучевой терапии.

Сущность изобретения состоит в том, что впервые предложен способ усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии, включающий введение β -формы ме-тилурацила в предлучевой период в терапевтических дозах.

Ниже представлены результаты апробации предлагаемого способа на экспериментальной модели опухолей асцитной карциноме Эрлиха (АКЭ). Для создания АКЭ 210 беспородным мышам (самцам, самкам) линии (СВАхС57/Bl)F₁ весом 20-22 г прививали в мышцу бедра по 2,5-4,5˙10⁶ клеток культуры асцитной карциномы Эрлиха в объеме 0,1 мл. Спустя неделю у животных в бедре возникала опухоль со средним объемом 3 см³. Опухоль I группы животных (60 мышей) однократно локально облучали на рентгеновском аппарате в дозе 20 Гр. За 15 мин до облучения II группе животных (120 мышей) вводили β -форму метилурацила однократно внутрибрюшинно в объеме 1 мл в водном растворе питательной среды в двух вариантах: в концентрации 0,1 мг/мл, что соответствует 5 мг/кг веса, и в концентрации 1 мг/мл 50 мг/кг веса. III группа контрольная (30 мышей). Затем в течение двух недель один раз в 3-4 дня проводили замер объема опухоли у каждой мыши в трех группах.

О наличии и эффективности противоопухолевого действия препарата судили по изменению кинетики роста опухолей в различных условиях эксперимента.

Результаты экспериментов представлены в таблице, где приведены средние значения объема опухоли для каждой из трех контролируемых групп животных.

Из данных таблицы видно, что в контрольной III группе мышей (без введения препарата и облучения) опухоль интенсивно растет и к концу второй недели достигает размера 15,06 см³, т.е. увеличивается в объеме пятикратно.

В I группе животных, подвергшихся облучению, отмечались нарушения, связанные с общетоксическим действием лучевой терапии и заключающиеся в резком снижении общей активности и иногда нарушении дыхания.

Наибольший противоопухолевый эффект был получен при введении в предлучевой период β -формы метилурацила в дозе 50 мг/кг веса.

Так, уже на 2-3 день после введения β-формы метилурацила и последующего облучения отмечали усиление противоопухолевого эффекта лучевой терапии.

Если при проведении только лучевого воздействия объем опухоли на третий день составил в среднем 3,66 см³, то при введении β -формы метилурацила в предлучевой период в дозе 50 мг/кг ≈1,39 см³.

К шестому дню наблюдений размер облученной опухоли без воздействия препаратов составил в среднем 2,67 см³, а при введении β -формы метилурацила в вышеуказанной дозе в предлучевой период ≈1,39 см³, т.е. объем опухоли в два раза меньше.

Дальнейшие наблюдения показали, что к 10-14 сут рост опухоли возобновляется, однако во II группе животных объем опухоли оставался уменьшенным. При этом во II группе животных в отличие от I группы не наблюдали отклонений в физиологических и поведенческих реакциях.

Специально проведенные исследования по обоснованию режима введения β -формы метилурацила по предлагаемому способу показали, что введение β -формы метилурацила целесообразно в предлучевой период. Кроме того, выявлена эффективность препарата при введении в диапазоне доз 5-50 мг/кг. При пересчете на клинический уровень доз по фармакопейному метилурацилу, они соответствуют терапевтическим.

Экспериментальные исследования показали, что β -форма метилурацила при введении в предлагаемом режиме доз в предлучевой период способствует усилению противоопухолевого эффекта лучевой терапии. При этом отмечается усиление лечебного действия облучения и уменьшение его нежелательных эффектов общетоксического характера.

П р и м е р 1. В эксперименте использовано 60 мышей самцов и самок линии (CBA x C57Bl)F₁ весом 20-22 г. Всем животным прививали в мышцу бедра по 2,5-4,5˙10⁶ клеток культуры асцитной карциномы Эрлиха в объеме 0,1 мл. Спустя неделю, когда у всех мышей данной группы в бедре возникала опухоль со средним объемом 3,0 см³, животным однократно внутрибрюшинно вводили β -форму метилурацила в концентрации 0,1 мг/мл, что соответствует дозе 5 мг/кг веса. Через 15 мин после введения препарата опухоль облучали однократно на рентгеновском аппарате в дозе 20 Гр. Затем в течение двух недель раз в 3-4 дня проводили замер опухоли.

На третий день наблюдения размер опухоли у данной экспериментальной группы составил 3,22±0,12 см³, на шестой день 1,6±0,08 см³, на десятый день 2,3±0,107 см³, на четырнадцатый день 2,6±0,06 см³. Животные оставались активными на протяжении всего эксперимента, отклонений со стороны физиологических показателей и поведенческих реакций не выявлено.

Из данного примера видно, что введение β -формы метилурацила в дозе 5 мг/кг в предлучевой период усиливает противоопухолевый эффект лучевой терапии при отсутствии осложнений общетоксического характера.

П р и м е р 2. В эксперименте использовано 60 мышей самцов и самок линии (CBAxC57Bl)F₁ весом 20-22 г. Животным прививали в мышцу бедра по 2,5-4,5˙10⁶ клеток культуры асцитной карциномы Эрлиха в объеме 0,1 мл. Спустя неделю, когда у всех мышей данной группы в бедре возникла опухоль со средним объемом 3,0 см³, животным однократно вводили β -форму метилурацила в концентрации 1 мг/мл, что соответствует дозе 50 мг/кг веса. Через 15 мин после введения препарата животным опухоль локально облучали на рентгенов- ском аппарате в дозе 20 Гр. Затем в течение двух недель один раз в 3-4 дня проводили замер облученной опухоли.

На третий день исследований размер опухоли у данной экспериментальной группы составил 1,40 ±0,13 см³, на шестой день 1,39±0,075 см³, на десятый день 1,92±0,166 см³, на четырнадцатый день 2,30±0,05 см³.

На протяжении всего периода эксперимента животные активны, отклонений со стороны физиологических показателей и поведенческих реакций не выявлено.

Из данного примера следует, что при введении β -формы метилурацила в дозе 50 мг/кг за 15 мин до облучения усиливается противоопухолевый эффект лучевой терапии, что проявляется в быстром и резком уменьшении размера перевиваемой опухоли у данной группы животных. При этом на фоне действия препарата не проявляется токсическое действие облучения на организм.

Из представленных примеров видно, что введение β -формы метилурацила в терапевтической дозе непосредственно перед облучением существенно усиливает лучевую терапию, приводит к резкому и быстрому уменьшению объема опухоли уже в первую неделю после однократной ее обработки предлагаемым способом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет усилить противоопухолевый эффект лучевой терапии и снизить побочные эффекты облучения.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии. Сущность изобретения: за 15 мин до облучения вводят β-форму метилурацила в дозах 5 50 мг/кг массса тела. Способ позволяет усилить противоопухолевый эффект облучения и снизить осложнения. 1 табл.

СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ путем предварительного введения метилурацила, отличающийся тем, что используют β форму метилурацила, который вводят в дозе 5-50 мг/кг за 15 мин до облучения.