ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ РАДИОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/505 A61K51/00 

Изобретение относится к медицине и радиобиологии и касается препаратов радиопротекторного действия.

Лекарственная профилактика радиационных поражений многообразна по своему содержанию и направлена на коррекцию первичных звеньев лучевого поражения и вторичных биохимических и гемопоэтических нарушений [1]. Перспективными радиопротекторами считаются препараты, сочетающие коррекцию гемопоэза с повышением устойчивости целостного организма к действию ионизирующей радиации [2].

В качестве радиопротекторов используются препараты различных химических групп. Наиболее сильными радиопротекторами являются препараты группы аминотиолов (цистамин, цистеамин), производных 5-окситриптамина (мексамин), производных пропандиола (батиол) [3, 4].

Однако эти препараты оказывают лечебный эффект лишь в субтоксических дозах [4] . С другой стороны, нетоксичные радиопротекторы - витамины, растительные препараты, нуклеиновые кислоты обладают незначительной лечебной активностью [2, 5].

Известен метилурацил фармакопейный, проявляющий очень слабые радиопротекторные свойства, характеризующийся практическим отсутствием токсичности [6] .

В качестве радиопротектора указанный препарат испытан только в эксперименте, и как радиопротектор не нашел практического применения.

Известна β-форма метилурацила, зарегистрированная как новое химическое биологически активное вещество (справка о регистрации прилагается).

Ранее β-форма метилурацила в качестве радиопротектора не использовалась.

Задачей изобретения является поиск нового радиопротектора, обладающего высоким радиозащитным и терапевтическим действием, характеризующегося отсутствием побочных эффектов.

Задача решена тем, что в качестве радиопротектора используют β-форму метилурацила.

В результате проведенных исследований были выявлены ранее неизвестные свойства β-формы метилурацила, дающие возможность применить его по новому назначению в качестве радиопротектора. При этом β-форма метилурацила при использовании не вызывает побочных эффектов и является абсолютно нетоксичной для организма.

В опытах использовали половозрелых мышей линии СВА х С 57 Bl F₁, массой 20-22 г, самок и самцов. Животных облучали в дозе 750 Р на установке РУМ-17 при следующих условиях: напряжение 190 кВ, сила тока 15 мА, фильтры 1,0 мм Al + 0,5 мм Cu, мощность дозы 75 Р/мин. Дозу облучения контролировали с помощью клинического дозиметра 27012 (ГДР). Выбранная доза облучения является летальной для данной породы мышей.

β-форму метилурацила вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг в 0,5 мл дистиллированной воды за 15 мин до облучения.

В группе сравнения вводили при тех же условиях фармакопейный метилурацил, в контрольной группе - дистиллированную воду в том же объеме.

В качестве тест-систем были изучены эндогенные очаги кроветворения в селезенках облученных животных (КОЕ-С), выживаемость мышей в течение 30 сут. и средняя продолжительность жизни погибших животных.

Эндогенные очаги кроветворения в селезенках животных подсчитывали на 11 сутки после действия радиации. Селезенки фиксировали в жидкости Карнуа. Эксперименты повторены 3 раза. Полученные результаты обработаны статистически.

Результаты исследований представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что на 11 сутки в селезенках контрольных облученных мышей количество колоний составляет 1,6 ± 0,8. Введение перед облучением β-формы метилурацила вызывало значительное (в 7,8 раза) увеличение числа колоний в селезенке животных и составило в среднем 12,5 ± 0,69. Введение перед облучением фармакопейного метилурацила практически не меняет числа колоний в селезенках по сравнению с контролем. Характерно, что при введении β-формы метилурацила картина эндогенного кроветворения в селезенке характеризуется наличием на фоне мелких колоний хорошо определяемых единичных крупных очагов кроветворения. Размеры эндо-колоний в контроле и при введении фармакопейного метилурацила - средние; наличия крупных очагов кроветворения не наблюдалось.

Исследование 30-ти дневной выживаемости животных показало, что при введении 5 мг/кг β-формы метилурацила фактор изменения дозы облучения (ФИД) составляет 1,1.

В группе животных, получавших до облучения β-форму метилурацила, выжило 40%, при введении фармакопейного метилурацила - 20% животных. В контрольной группе погибли все животные.

Средняя продолжительность жизни животных (СПЖ) в группе, получавшей β-форму метилурацила была на 2-3 дня больше, чем в контроле и группе, получавшей фармакопейный метилурацил.

Из представленных материалов видно, что β-форма метилурацила обладает выраженной радиопротекторной активностью, проявляющейся в дозе 5 кг/кг, что в пересчете на клинический уровень доз по фармакопейному метилурацилу соответствует средней терапевтической дозе [3]. Специальные исследования показали, что увеличение дозы препарата до 136 мг/кг не вызывает усиления радиопротекторной активности. Причем при использовании β-формы метилурацила в широком диапазоне доз не было выявлено токсических побочных явлений.

Таким образом, β-форма метилурацила обладает выраженной радиопротекторной активностью при отсутствии осложнений. Причем при введении β-формы метилурацила сочетаются гемокоррекция и повышение общей устойчивости организма к действию радиации.

Пример. В опыте использовали 50 самок половозрелых мышей линии СВА х С 57 Bl F₁, массой 20-22 г. Животных облучали в дозе 7 Гр на установке РУМ-17 при напряжении 190 кВ, силе тока 15 мА, мощности дозы 0,75 Гр/мин. Дозу облучения контролировали с помощью клинического дозиметра 27012 (ГДР).

Всем животным вводили внутрибрюшинно β-форму метилурацила в дозе 5 кг/кг в 0,5 мл дистиллированной воды за 15 мин до облучения.

На 11 сутки определяли количество эндогенных колоний в селезенке. В исследуемой группе среднее число колоний на селезенку составило 12,5 ± 0,69.

Изучение выживаемости облученных животных показало, что на 30-е сутки после облучения из 50 животных выжило 20 животных, таким образом выживаемость составила 40%.

На протяжении всего эксперимента токсических явлений при введении β-формы метилурацила не выявлено.

Из представленных материалов видно, что среди известных радиопротекторов заявленное средство выгодно отличается отсутствием осложнений и малой токсичностью при достаточной радиопротекторной активности. Эти свойства позволяют охарактеризовать β-форму метилурацила как мягкий радиопротектор, который может быть рекомендован для широкого использования с профилактической целью в различных областях атомной энергетики, а также в медицине экстремальных состояний.

Список литературы
1. Жербин Е.А. Радиационная гематология. М.: Медицина, 1989, с. 81-84.

2. Суворов Н.Н., Шашков В.С. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений. М.: Атомиздат, 1975, с. 105.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, ч. 2, с. 189-191.

4. Лазарев Н.В. Руководство по фармакологии. Л.: 1961, т. 2, гл. 52, с. 170-189.

5. Мороз Б.Б., Дешевой Ю.Б. Влияние карбоната лития на пострадиационное восстановление системы крови в эксперименте. Гематология и трансфузиология, 1986, N 10, с. 25-29.

6. Тиунов Л.А., Васильев Г.А., Парибока В.П. Противолучевые средства. М. -Л.: АН СССР, 1961, с. 71.

Изобретение относится к медицине и радиобиологии и касается препаратов радиопротекторного действия. Предложено применение в качестве вещества, обладающего радиопротекторным действием бета-формы метилурацила. Вещество нетоксично, не дает осложнений при использовании, рекомендовано для применения с профилактической целью. 1 табл.

Применение β -формы метилурацила в качестве вещества, обладающего радиопротекторным действием.