КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/18 A61K9/02 

Изобретение относится к медицине, а именно, к фармации и касается создания новых лекарственных форм сульфаниламидных препаратов.

Противомикробная активность сульфаниламинодов проявляется при использовании их в различных лекарственных формах таблетках, растворах, мазях, свечах [1]
В ряде случаев (детская практика) ректальный путь введения является предпочтительным, а иногда (заболевания желудочно-кишечного тракта) и единственно возможным [2, 3]
Известны ректальные свечи с уросульфаном [4] сульфапиридином, сульфатилтиазолом, норсульфазолом, сульфадимезином [5] содержащие 10 30% активного препарата на жировой или полиэтиленгликолебой основе [6]
Известны стрептоцидовые свечи, содержащие 500 мг белого стрептоцида в одной свече, приготовленные на жировых основах [7]
Однако для свечей сульфаниламидов характерно плохое всасывание из прямой кишки, приводящее к снижению действующей концентрации в крови и в конечном счете, к снижению клинической (терапевтической) эффективности препарата.

Кроме того, стрептоцид, входящий в состав свечей, обладает рядом отрицательных свойств: раздражающим действием, малой биодоступностью и т.д. Все это ограничивает использование свечей, содержащих сульфаниламиды, в клинической практике.

Известна γ-форма стрептоцида [8] Однако фармакокинетические свойства ее не описаны и ранее препарат не нашел применения в медицинской практике.

Задачей предлагаемого изобретения было создание на основе g-формы стрептоцида ректальных противомикробных свечей с высокой биодоступностью и не вызывающих побочных эффектов.

Сущность изобретения состоит в том, что ректальные противомикробные свечи содержат:
g-форма стрептоцида 12,5 17,5
основа остальное
Существенными признаками предложения следует считать выбор g-формы стрептоцида в качестве активного компонента свечей, выбор соотношения действующего вещества и основы, количественный состав композиции.

При этом в качестве основы могут быть использованы любые основы, применяемые, для приготовления ректальных свечей (жировые, масло какао, полиэтиленгликолевые и пр.).

Заявляемая концентрация g-формы стрептоцида от 12,5% до 17,5% является наиболее оптимальной, т.к. содержание стрептоцида g-формы менее 12,5% не обеспечивает антимикробной концентрации g-формы стрептоцида в крови, а содержание более 17,5% приводит к появлению раздражающих эффектов.

Заявленная совокупность существенных признаков позволяет получить новый эффект ректальные свечи со стрептоцидом, обладающие высокой биодоступностью при отсутствии побочных эффектов.

Стрептоцид g-форма впервые используется при создании ректальных противомикробных свечей.

Проведенные экспериментальные исследования фармакологической активности g-формы стрептоцида показали, что он обладает антимикробной активностью, не уступающей активности существующего фармакопейного стрептоцида (ГФ X изд. ст. 633).

Для изучения специфической антимикробной активности g-формы стрептоцида использовали метод серийных разведений. Исходным раствором являлся 0,5% раствор стрептоцида фармакопейного и стрептоцида g-формы в 0,01 н растворе натрия гидроксида. Готовились двукратные разведения растворов стрептоцида в мясо-пептонном бульоне с добавлением культуры стафилококка золотистого (Staphylococcus aucreus). Посев выдерживался сутки в термостате. Визуально определялась бактериостатическая концентрация.

Были использованы стерильные и нестерильные растворы стрептоцида фармакопейного и стрептоцида g-формы.

Опыты проведены на трех сериях растворов стрептоцида в 3-х кратной повторности.

Результаты представлены в таблице 1.

Анализ данных, представленных в табл. 1, свидетельствует о том, что g-форма стрептоцида обладает антимикробной активностью, не уступающей активности фармакопейного стрептоцида.

Для доказательства достижения нового эффекта были проведены сравнительные исследования по определению биодоступности ректальных свечей, содержащих g-форму стрептоцида и фармакопейный стрептоцид. В качестве суппозиторных основ использовали жировые основы, применяемые в заводском производстве свечей: твердый жир типа А, основа жировая, масло какао. Гидрофильные основы не использовали в связи с их обезвоживающим действием, низкой вязкостью возможным канцерогенным эффектом.

Приготовление свечей осуществляли следующим образом.

Суппозитории готовили методом выливания. Каждая свеча содержала 0,3 г действующего вещества и 1,7 г основы.

Стрептоцид вводили в виде тонко измельченного порошка в расплавленную основу при температуре 40 45^oС. После приготовления свечи хранили в течение двух недель при комнатной температуре. Опыты проведены на кроликах массой 3 3,5 кг. Перед введением кроликам суппозиториев проводилась очистительная клизма. После введения ректальной формы анальное отверстие фиксировали зажимом.

Забор проб крови из ушной вены проводили через 0,5; 1; 2; 4; 6 часов. Концентрацию препарата в крови определяли методом Пребстинга-Гавриловой.

Результаты проведенных исследований представлены в таблице 2.

Анализ экспериментальных данных, представленных в таблице 2, показал, что ректальные свечи, содержащие g-форму стрептоцида на различных суппозиторных основах обладают большей биодоступностью, чем свечи с фармакопейным стрептоцидом, обеспечивая достижение максимальной концентрации уже через 0,5 1,0 час, после их введения и поддерживание терапевтической концентрации в пределах 2,0 20,0 мкг/мл в течение 6 часов.

Причем наиболее оптимальной суппозиторной основой следует считать основу жировую, при использовании которой достижение максимальной концентрации обеспечивалось за 0,5 часа, что приближает ректальное всасывание стрептоцида g-формы к инъекционному. В дальнейшем исследовании были показаны оптимальные значения концентрации g-формы стрептоцида в суппозиториях на жировой основе с общей массой свечи 2,0 г (см. табл.3).

Анализ данных, представленных в таблице 3 показывает, что при использовании свечей, содержащих 12,5% 17,5% g-формы стрептоцида обеспечивается его терапевтическая концентрация в крови (2,0 20,0 мкг/мл) [9]
Таким образом, на основании результатов проведенных исследований по биодоступности заявленных свечей было выявлено, что оптимальной дозой g-формы стрептоцида в суппозиториях массой 2,0 г являются дозы от 0,25 до 0,35 г. Оптимальной суппозиторной основой является жировая основа ФС 42-1622-81.

Изучение раздражающего действия заявленных свечей было проведено на кроликах, которым вводили суппозитории с g-формой стрептоцида. Наблюдения показали, что у животных не наблюдалось диспептических расстройств. При вскрытии макроскопически не было отмечено каких-либо изменений со стороны слизистой оболочки прямой кишки. Вздутие кишечника не наблюдалось. Кровенаполнение сосудов брыжейки обычное. При вскрытии прямой кишки слизистая бледная, очагов кровоизлияния, некроза и других повреждений макроскопически не обнаружено.

Просмотр гистологических срезов, фиксированных в 10% нейтральном формалине и окрашенных гематоксилином и эозином показал, что существенных отклонений от нормальной морфологической структуры не имеется.

Исследование противомикробной активности заявленных свечей показало наличие бактериостатического эффекта на Гp+ и Гр- тест микробах по активности, не уступающего фармакопейному стрептоциду.

Таким образом, проведенные исследования показали, что ректальные противомикробные свечи обладают высокой биодоступностью при отсутствии побочного раздражающего действия, свойственного стрептоциду.

Сущность изобретения поясняется следующим примером. Пример 1. Для приготовления свечи методом выливания, 0,3 г g-формы стрептоцида (что соответствует 15% от общей массы свечи) в виде тонко измельченного порошка вводили в расплавленную основу (ФС 42-1622-81) при температуре 40-45^oС. После приготовления свечи хранили в течение двух недель при комнатной температуре. Вес суппозитория составил 2 г.

Приготовленный суппозиторий вводили кролику массой 3,0 кг ректально с последующей фиксацией анального отверстия зажимом. Забор пробы крови проводили из ушной вены через 0,5: 1,0; 2,0: 4,0: 6,0 часов. Концентрацию стрептоцида в крови определяли методом Пребстинга-Гавриловой.

Было выявлено, что через 30 мин концентрация стрептоцида в крови составила 16,22±1,12 мкг/мл; через 1 час 11,8±1,6 мкг/мл; через 2 часа 7,5±0,81 мкг/мл; через 4 часа 6,1± 0,77 мкг/мл; через 6 часов 3,2±0,38 мкг/мл.

После применения свечи у животного не наблюдалось диспептических расстройств.

При макро- и микроскопическом анализе слизистой оболочки прямой кишки патологических изменений не выявлено, что свидетельствует об отсутствии раздражающего действия у заявленных свечей.

Исследование на Гp+ и Гр- тест микробах выявило наличие бактериостатической активности.

На основании полученных результатов экспериментальных исследований была проанализирована динамика концентрации стрептоцида в крови животных при введении заявленных свечей и свечей с фармакопейным стрептоцидом.

Было выявлено, что при введении свечей с g-формой стрептоцида, динамика концентрации стрептоцида в крови имеет совершенно иной, отличный от прототипа характер, проявляющийся в достижении высоких концентраций уже в первые 0,5 1 часа с последующим сохранением концентрации на терапевтическом уровне в течение 6 часов.

Эта особенность может иметь и несомненный практических интерес, т.к. пoзволит использовать заявленную лекарственную форму в практике рациональной антимикробной терапии для создания "ударной дозы" и "поддерживающей концентрации".

В целом следует отметить, что в практику здравоохранения предложены новые свечи обладающие достаточной противомикробной активностью, высокой биодоступностью, не вызывающие раздражающего действия. Они позволят расширить арсенал противомикробных препаратов и найдут применение в терапии инфекций, в том числе и в детской практике. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3

Изобретение относится к медицине, а именно к фармации и касается создания новых лекарственных форм сульфаниламидных препаратов. Предложены ректальные противомикробные свечи, содержащее γ-форму стрептоцида и основу. Свечи обладают противомикробной активностью, высокой биодоступностью, не дают побочных эффектов. 3 табл.

Композиция, обладающая противомикробным действием, содержащая стрептоцид и основу, отличающаяся тем, что в качестве стрептоцида используют его γ-форму при следующих соотношениях компонентов, мас.

g-Форма стрептоцида 12,5 17,5,
Основа Остальное