СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО 9-ДЕОКСО-11-ДЕОКСИ- 9,11-{ИМИНО[2- (2-МЕТОКСИЭТОКСИ)- ЭТИЛИДЕН]ОКСИ} -(9S)-ЭРИТРОМИЦИНА Российский патент 1995 года по МПК C07H17/08 

Изобретение охватывает новый способ синтеза макролидного антибиотика 9-деоксо-11-деокси-9,11-(имино[2-(2-метоксиэтокси)этилиден]окси)-(9-S)- эритромицина, далее называемого диритромицином.

Диритромицин является производным эритромицина и имеет аналогичный ему спектр активности. Однако фармакокинетические исследования диритромицина, которые были описаны в публикации Drugs in Future, 14; 112 (1989), показывают, что данный антибиотик имеет более низкий пик, но более длительно продолжающийся период действия, чем эритромицин, для всех видов, которые были исследованы. Кроме того, диритромицин имеет также преимущество в отношении быстрого распределения высоких концентраций антибиотического действия на все ткани. Эти характеристики обеспечивают возможность вводить более высокие дозы в нужные органы.

Авторы изобретения установили, что диритромицин может быть получен другим способом, чем реакция конденсации альдегид/эритромициламин, описанная в предыдущих публикациях. Так например, Maier и др. патент США N 4 048 306 (данная публикация приводится как ссылочный материал) сообщает, что полярные органические растворители являются предпочтительными растворителями для данной реакции. В частности, водный диоксан использовался как растворитель для конденсации 2-(2-метоксиэтокси)ацетальдегиддиэтилацеталя и эритромициламина в присутствии кислотной ионообменной смолы. Maier и др. указывают, что альдегид получается в результате гидролиза ацеталя, который, в свою очередь, реагирует с эритромициламином с образованием конечного продукта диритромицина. При реакционных условиях, как предложено Maier и др. диритромициновый продукт растворим в реакционной смеси и следовательно он должен быть извлечен путем выпаривания растворителя с последующей хроматографи- ческой очисткой остаточного продукта выпаривания и перекристаллизацией из смеси простой диэтиловый эфир/петролейный эфир.

Изобретение охватывает одностадийный способ получения кристаллического диритромицина. Этот способ более эффективен, чем предыдущие способы, дает более высокий выход и обеспечивает более высокую чистоту конечного продукта и позволяет прямым путем получать фармацевтически чистый кристаллический осадок. Этот кристаллический продукт может быть легко отделен от реакционной смеси, что в результате упрощает очистки и снижает количество удаляемых побочных продуктов. Данный новый способ позволяет также исключить использование ионообменной смолы, которая может давать примеси.

Данный способ основан на том открытии, что ацеталь, растворенный в водном ацетонитриле в присутствии кислотного катализатора, будет гидролизоваться до получения полуацеталя. Затем этот полуацеталь реагирует непосредственно с эритромициламином в тех же реакционных условиях, в результате чего получается циклизированный диритромицин.

Изобретение охватывает способ получения кристаллического диритромицина, в котором ацеталь, представленный формулой
CH₃-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH в которой R₁ и R₂ представляют собой алкильные группы с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием от 1 до примерно 6 атомов углерода, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга или вместе друг с другом могут представлять собой -СН₂ -СН₂-, -СН₂- СН₂- СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂ СН₂-СН₂-, образуя от 5-членного до 7-членного кольцо вместе со структурой, с которой они связаны, растворяются в водном растворе ацетонитрила, гидролизуется с течением времени в присутствии кислотного катализатора до образования равновесной смеси и реагирует с эритромициламином.

Изобретение охватывает осуществляемый в одном реакторе способ синтеза кристаллического диритромицина. Под термином "в одном реакторе" имеется в виду, что промежуточный продукт, необходимый для получения конечного продукта, не должен быть выделен до дальнейшей реакции, а должен быть обработан в том же реакционном сосуде для синтеза конечного продукта. Данный способ включает непосредственную конденсацию эритромициламина с полуацеталем, который был образован непосредственно в реакционной зоне в результате гидролиза ацеталя. Данный способ осуществляется в условиях, при которых конечный продукт получается в кристаллической фармацевтически чистой форме с относительно низкой растворимостью и следовательно может быть легко выделен из реакционной смеси обычными способами, такими как, например, фильтрация.

Расход эритромициламина, то есть конверсия эритромициламина в диритромицин, зависит от таких факторов, которые влияют на реакцию гидролиза, а также от факторов, которые могут сами по себе влиять на реакцию конденсации. Некоторые из этих самых факторов оказывают влияние независимо от того, образуется или не образуется кристаллический продукт в противоположность растворимому продукту, который в конечном счете влияет на химико-технический показатель данного способа.

Прежде всего, что касается гидролиза ацеталя в полуацеталь, то на эту реакцию оказывают влияние тип используемого растворителя, содержание воды в растворителе, тип и количество используемого кислотного катализатора, структура и количество ацеталя, температура, при которой протекает реакция. Эти факторы определяют количество образуемого полуацеталя и время, необходимое для достижения равновесия реакции ацеталь/полуацеталь, которое в свою очередь непосредственно влияет на выход продукта реакции и эффективность процесса.

Во-вторых, реакция конденсации, включая кристаллизацию конечного продукта в зоне основного процесса является специфической для растворителя, который используется в данном процессе, и зависит непосредственно от количества кислотного катализатора в реакционной смеси и содержания воды в растворителе. Условия, влияющие лишь на реакцию или другие факторы, могут быть доведены до оптимальных для данной специфической реакции без учета другой реакции. Условия, котоpые влияют как на гидролиз, так и на конденсацию, должны регулироваться с учетом этого двойного эффекта. Объяснить влияние этих условий на обе реакции можно либо путем установления условий, которые приемлемы для обеих реакций, благодаря которым процесс оптимизируется в целом, либо путем изменения условий в реакционном сосуде с течением времени таким образом, что они оптимизируются для отдельных реакций данного процесса.

Описанный способ особенно чувствителен к типу используемого растворителя. Прежде всего использование нескольких растворителей ускоряет гидролиз ацеталя в полуацеталь. Во-вторых, растворители, которые ускоряют гидролиз, в очень малой мере способствуют получению конечного диритромицина в кристаллической форме. Для того, чтобы удовлетворить требования, предъявляемые к гидролизу, и получить нерастворимый кристаллический продукт, особенно предпочтительным растворителем является ацетонитрил.

Вода, содержащаяся в растворителе, создает нелинейный квадратический эффект, определяющий количество образуемого полуацеталя. Отношение полуацеталя к ацеталю в состоянии равновесия увеличивается по мере повышения содержания воды, но снижается сразу же как только содержание воды превышает примерно 6,67%
Содержание воды в растворителе также влияет на реакцию конденсации. Увеличение содержания воды увеличивает растворимость конечного диритромицина и, следовательно, уменьшает количество кристаллического диритромицина, который извлекается из реакционной смеси. Таким образом, для определения содержания воды, допустимого для оптимальной эффективности процесса, необходимо учитывать как гидролитическую реакцию, так и реакцию конденсации.

Для того чтобы сбалансировать эффекты содержания воды в растворителе в ходе реакции гидролиза и в ходе конечной реакции конденсации предпочтителен растворитель с содержанием воды примерно от 2 до 10 более предпочтительно содержание воды примерно от 3 до 5 и наиболее предпочтительно содержание воды примерно 4
Реакция гидролиза зависит как от типа, так и от количества кислоты, которая используется в качестве катализатора. В качестве катализатора можно использовать любую кислоту в количествах, которые ускоряют гидролиз ацеталя в полуацеталь и так чтобы эта кислота как таковая не реагировала с реагентами, которые пригодны в качестве катализатора. Ниже показано влияние различных кислот на гидролиз диметилацеталя, даются значения кажущейся константы равновесия процесса гидролиза (Keq). Предпочтительными катализаторами реакции гидролиза являются серная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсуль- фокислота, соляная кислота и камфоросульфокислота. Пара-толуолсульфокислота обычно дает более высокий выход и обеспечивает более высокое качество диритромицинового продукта, и следовательно она является особенно предпочтительным катализатором для данного процесса. Кислота Кажущаяся Кeq Серная кислота 1,04 Метансульфокислота 1,03 Пара-толуолсульфокислота 1,09 Соляная кислота Keq не определена, но продукты гидро-
лиза образованы Камфоросуль- фокислота 0,85
Количество используемого кислотного катализатора оказывает нелинейное влияние на общий гидролиз ацеталя в поулацеталь. Кроме того, количество кислотного катализатора, используемого в данной реакции, прямо пропорционально скорости, с которой реакция гидролиза достигает состояние равновесия ацеталь/полуацеталь. И наоборот, количество кислотного катализатора обратно пропорционально выходу диритромицина. Для установления предпочтительных количеств кислотного катализатора, образуемого в данном процессе, необходимо учитывать все эти факты. Для того, чтобы оптимизировать процесс в целом, предпочтительно содержание кислотного катализатора менее чем примерно 0,2 эквивалента. При использовании пара-толуолсульфокислоты в качестве катализатора предпочтительно использование его в количестве пpимерно от 0,02 до 0,10 эквивалентна, и наиболее предпочтительно в количестве примерно 0,04 эквивалента. Количества реагента, которые указаны как эквивалентные количества в тексте данного описания, измерены относительно молярного количества эритромициламина, введенного в реакционную смесь.

Температура, при которой осуществляется реакция гидролиза, оказывает значительное влияние на время, необходимое для достижения состояния равновесия, но оказывает незначительное влияние на реакцию конденсации. Незначительные повышения температуры приводят в результате к относительно большим увеличениям скорости, с которой образуется полуацеталь. Однако увеличение температуры вызывает также снижение общего количества полуацеталя, который образуется в результате гидролиза.

Следовательно, в ходе гидролиза при осуществлении данного способа предпочтителен температурный интервал от 18 до 50^оС, в то время как более предпочтителен интервал от 22 до 30^оС.

Ацеталь используется как исходный продукт и оказывает также влияние на реакцию гидролиза. Предпочтительными ацеталями являются 2-(2-метоксиэтокси)- ацетальдегиддиметилацеталь и 2-(2-метоксиэтокси)-ацетальдегиддиэтилацеталь. При идентичных условиях процесса кажущееся значение Keq в случае гидролиза диэтилацеталя составляет 1,52 по сравнению с 1,02 для гидролиза диметилацеталя. Таким образом, для осуществления данного способа требуются более высокие количества менее низкомолекулярного ацеталя для получения полуацеталя достаточного для полного расхода эритромициламина.

Приготовление 1.

Кристаллический диритромицин продукт конденсации 2-(2-метоксиэоткси)ацетальдегиддиметилацеталя и эритромициламина.

Осуществлялись различные реакции согласно следующей общей схеме. 2-(2-Метоксиэтокси)-ацетальдегиддиметилацеталь помещали в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, и затем растворяли в 15 мл водного ацетонитрила, содержащего пара-толуолсульфокислоту. Эта смесь перемешивалась в атмосфере азота в течение 20 ч при 23^оС. В течение 20 мин добавляли эритромициламин (5 г, 1 эквивалент), перемешивание продолжалось в течение 12 16 ч при 23^оС. реакционная смесь охлаждалась до 0^оС в течение 2 ч и затем фильтровалась, в результате чего извлекались кристаллы диритромицина. Эти кристаллы промывались холодным ацетонитрилом и высушивались в вакууме при 40^оС. Условия реакции и реагенты приводятся в табл.1, где указаны также выход и сила действия конечного продукта для каждой реакции. Выход, который не откорректирован на силу действия продукта, определяется по общей массе конечных материалов как процент от теоретического выхода, который является результатом полной конверсии исходных материалов в диритромицин. Сила действия продукта определяется площадью под кривой хроматограммы (жидкостная хроматография высокого разрешения) и отражает количество диритромицина как процент от общего веса извлеченных конечных материалов. Измерение относительных количеств продуктов также осуществлялось методом жидкостной хроматографии высокого давления и они представляют собой количества конечных продуктов иных чем диритромицин, выраженные в процентах от общего весового количества извлеченных конечных материалов.

Приготовление 2.

Кристаллический диритромицин продукт конденсации 2-(2-метоксиэтокси)ацетальдегиддиэтилацеталя и эритромицил- амина.

Осуществлялось несколько реакций в основном как указано в описании препарата 1, но с использованием 2-(2-метоксиэтокси)-ацетальдегиддиэтилацеталя вместо диметилацеталя. Осуществлялась реакция гидролиза также с использованием пара-толуолсульфокислоты в качестве катализатора с достижением равновесия при 23^оС до ввода эритромициламина (5 г, 1 экв.). Кристаллы диритромицина извлекались как было описано выше. В табл.2 приводятся условия реакции, данные выхода и силы действия конечного продукта каждой реакции.

П р и м е р 29. Кристаллический диритромицин продукт конденсации 2-(2-метоксиэтокси)ацетальдегиддиметилацеталя и эритромициламина.

Осуществлялись дополнительные реакции для синтеза диритромицина согласно описанной ниже процедуры. 2-(2-Метоксиэтокси)ацетальдегиддиметилацеталь (12 г, 2,7 экв.) помещали в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, и растворяли в 60 мл ацетонитрила, содержащего воду (4). Добавляли пара-толуолсульфокислоту (200 мг, 0,04 экв.), и смесь перемешивалась в атмосфере азота в течение 3 ч при 30^оС, после чего температуру доводили до 23^оС. В течение 20 мин добавляли эритромициламин (20 г, 1 экв.) и перемешивание продолжалось в течение 12 16 ч при 23^оС. реакционная смесь охлаждалась до 0^оС в течение 2 ч и затем фильтровалась с извлечением кристаллов диритромицина. Эти кристаллы промывались холодным ацетонитрилом и высушивались в вакууме при 40^оС. Выход конечного продукта составлял 84,5% с силой действия 95,4 (среднее значение трех реакций).

П р и м е р 30. Кристаллический диритромицин продукт конденсации 2-(2-метоксиэтокси)ацетальдегиддиметилацеталя и эритромициламина.

Проводилось несколько крупномасштабных реакций согласно нижеследующей процедуре. Облицованный стеклом реактор емкостью 500 галлонов (756 л) загружали 200 л ацетонитрила, 9 л деионизированной воды и 45,2 кг (2,7 экв.) 2-(2-метоксиэтокси)-ацетальдегиддиметилацеталя. Для промывки в ацетале использовалось примерно 10 л ацетонитрила. В этот раствор вводили 750 г (0,04 экв. ) пара-толуолсульфокислоты, и раствор перемешивался при температуре в интервале от 23 до 25^оС в течение от 14 ч до 21 ч. Данная суспензия охлаждалась до температуры в интервале от 0 до 5^оС, перемешивалась в течение 2 ч, фильтровалась и промывалась 90 л ацетонитрила, который быстро охлаждался до температуры в интервале 0 5^оС. Продукт высушивался в вакууме при температуре менее, чем 65^оС. Выход конечного продукта составлял 83,6% с силой действия 95,9% (среднее значение для четырех реакций).

Использование: в медицине. Сущность изобретения: способ синтеза макролидного антибиотика диритромицина в кристаллической форме. Процесс ведут в одном реакционном сосуде, в результате чего ацеталь, растворенный в водном ацетонитриле, в присутствии кислотного катализатора гидролизуется с образованием близкого к нему полуацеталя, который затем реагирует непосредственно с эритромициламином, приводя к получению кристаллического диритромицина. Кислотный катализатор представляет собой предпочтительно серную кислоту, метансульфокислоту, пара-толуолсульфокислоту, соляную кислоту или камфосульфокислоту. Молярное соотношение ацеталь: эритромициламин (1,5 3,5) 1. Количество катализатора в молярных эквивалентах к количеству эритромициламину составляет менее 0,2, предпочтительно 0,04. 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО 9-ДЕОКСО-11-ДЕОКСИ-9,11-{(ИМИНО[2-(2-МЕТОКСИЭТОКСИ)-ЭТИЛИДЕН] ОКСИ)} -(9S)-ЭРИТРОМИЦИНА, отличающийся тем, что ацеталь общей формулы

где R₁ и R₂, одинаковые или различные, прямой или разветвленный С₁ С₆-алкил или вместе образуют группы СН₂-СН₂- -СН₂ -CH₂-CH₂ или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂ с образованием 5 7-членного кольца в сочетании со структурой, с которой они связаны,
растворяют в водном ацетонитриле и гидролизуют в присутствии кислотного катализатора при 18 50^oС в течение 1 30 ч и подвергают действию эритромициламина.