ЗАМЕЩЕННЫЕ В КОЛЬЦЕ 2-АМИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНЫ ИЛИ 3-АМИНОХРОМАНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК C07D261/08 C07D413/04 A61K31/41 

В течение нескольких последних лет стало очевидным, что передатчик нервного импульса в синапсах-серотонин (5-окситриптамин, сокращенно 5-ОТ) прямо или косвенно связан с некоторым рядом физиологических явлений, включающих аппетит, память, депрессию, терморегуляцию, сон, сексуальное поведение, боязнь и галлюциногенное поведение [1]
Установлено существование множественных типов 5-ОТ-рецепторов. Эти рецепторы были классифицированы как 5-ОТ₁-, 5-ОТ₂- и 5-ОТ₃-рецепторы, при этом предшествующий рецептор далее разделен на подклассы 5-ОТ_1А, 5-ОТ_1В, 5-ОТ_1С и 5-ОТ_1Д.

Показано, что некоторые 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины (2-аминотетралины) и 3-аминохроманы обладают связывающей способностью на 5-ОТ_1А-рецепторе. Описаны [2] 2-аминотетралины, замещенные в 8-м положении, и 3-аминохроманы, замещенные в 5-м положении сульфоксидами, сульфидами и сульфонами. Эти соединения обладают способностью связывания на 5-ОТ_1А-рецепторе. Описан другой класс 2-аминотетралинов в заявке на Европейский патент N 343830, опубликованной 29 ноября 1989 года. Эти соединения имеют пиперазиниловую или гомопиперазиниловую часть молекулы во втором положении и в отличие от предыдущих тетралинов проявляют ингибирование повторного усвоения серотонина в противовес к связывающей способности рецептора серотонина. Описаны 2-аминотетралины [4] имеющие среди других заместителей в 8-м положении 5- или 6-членный арил, который может содержать один или два гетероатома, выбранных среди азота, кислорода или серы. Описаны 2-аминотетралины [3] замещенные в любом из положений 5, 6, 7 или 8 среди прочих и заместителем "het". Гет описывается как пятиатомное гетероциклическое кольцо, содержащее азот, углерод и в некоторых случаях кислород.

Открыли класс соединений, которые, благодаря их исключительной 5-ОТ_1А-активности, очень полезны при лечении, например, расстройств половой функции, страха, депрессии и нарушений питания, таких как отсутствие аппетита.

Настоящее изобретение предусматривает новые замещенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины и 3-аминохроманы, имеющие в 8-м положении тетрагидрона фталина и в 5-м положении хромана определенный изоксазол-3-ильный или изоксазол-5-ильный заместитель. Соединения проявляют частично сродство и антагонизм к 5-ОТ_1А-рецептору.

Предлагаемое изобретение касается соединения формулы:
в которой R представляет собой С₁-С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аллил, циклопропилметил или арил-(С₁-С₄-алкил),
Х является -СН₂- или -0-,
Y означает в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо, выбранное из
N и O
и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот.

Изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая включает в сочетании с фармацевтическими приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем соединение формулы:

в которой R представляет собой С₁-С₄-алкил, аллил или циклопропилметил,
R₁ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аллил, цоклопропилметил или арил-(С₁-С₄-алкил);
Х является -СН₂- или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, определяет замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо, выбранное из колец:
N и O
и его фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Дальнейшим осуществлением изобретения является способ модулирования биологической реакции на 5-ОТ_1А-рецепторе. Более конкретно дальнейшие осуществления являются методами лечения различных расстройств, которые можно лечить модулированием 5-ОТ_1А-рецептора у млекопитающих. Эти расстройства включают боязнь, депрессию, расстройства половой функции, желудочно-кишечные расстройства, гипертонию и нарушения питания. Любой из этих методов связан с применением соединения формулы:

в которой R представляет собой С₁-С₄-алкил, аллил или циклопропилметил,
R₁ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, аллил, циклопропилметил или арил-(С₁-С₄-алкил),
Х представляет собой -СН₂- или -О- и
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, определяет замещенное или незамещенное ароматическое пятичленное кольцо, выбранное среди
N и O
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В приведенных выше формулах термин "С₁-С₄-алкил" означает прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до четырех углеродных атомов. Такими С₁-С₄-алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "арил-(С₁-С₄-алкил)" означает ароматическую карбоциклическую структуру, соединенную с С₁-С₄-алкильной группой. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, d-метилбензил, 3-фенилпропил, β-нафтилметил, α-нафтилметил, 4-фенилбутил и тому подобные.

Как отмечалось, группа формулы:

определяет незамещеное или замещенное ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо, имеющее формулу
N или O
Предпочтительно ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо является незамещенным. Однако кольцо может содержать водород, присутствующий на одном или обоих атомах углерода в кольцевой структуре, замещенной любой из групп выбранных из С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-тиоалкила, окси, амино, циано или фенила.

Множественные замещения включены в объем этого изобретения. Оба углеродные атомы могут быть замещены, как описано ранее. Однако, предпочтительно, если имеет место замещение в кольце, когда кольцо являтся однозамещенным.

Термин "С₁-С₄-алкил" имеет значения, определенные ранее. Термин "С₁-С₄-алкокси" означает любую из группы, включающей заместители метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термин "С₁-С₄-тиоалкил" означает любую из метилтио-, этилтио-, н-пропилтио-, изопропилтио-, н-бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио- и трет-бутилтиогруппу.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую структуру. Примерами таких кольцевых структур являются фенил, нафтил и тому подобные.

Хотя все соединения согласно настоящему изобретению полезны для лечения различных расстройств благодаря их способности модулировать функцию 5-ОТ_1А-рецептора у млекопитающих, однако некоторые соединения являются предпочтительными.

Так, R и R₁ предпочтительно являются оба С₁-С₄-алкилом и более предпочтительно оба являются н-пропилом.

Группа предпочтительно является незамещенным изоксазол-3-илом или изоксазол-5-ильной группой.

Соединения согласно изобретению имеют асимметрический углерод, представленный атомом углерода, помеченным звездочкой в следующей формуле:

Таким образом каждое из соединений существует в форме отдельных d- и l-стереоизомеров, а также как рацемическая смесь таких изомеров. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению включают не только dl-рацематы, но и их соответствующие оптически активные d- и l-изомеры.

Как упоминалось выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений, определенных приведенной выше формулой. Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются аминами, то они имеют основную природу и таким образом реагируют с любой из ряда органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Поскольку свободные амины соединений согласно изобретению типично являются маслами при комнатной температуре, то предпочтительно обратить свободные амины в их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для облегчения обработки и введения, поскольку последние обычно являются твердыми веществами при комнатной температуре. Кислоты, обычно применяемые для образования таких солей, являются неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и органические кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, пара-бромфенилсульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей таким образом являются сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, первичные кислые фосфаты, вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, оксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилол-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-оксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и тому подобные. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота и соли, образованные с органической кислотой, такие как малеиновая кислота.

В дополнение некоторые из этих солей могут образовать сольваты с водой или органическими растворителями, такими как этанол. Такие сольваты также включены в объем изобретения.

Следующие ниже соединения характеризуют далее соединения, входящие в объем настоящего изобретения:
2-этиламино-8-(изоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин
3-(ди-н-пропиламино)-5-(изоксазол-3- ил)-хроман
3-(ди-н-пропиламино)-5-(изоксазол-5- ил)-хроман и тому подобные.

Соединения, в которых Х представляет собой -СН₂-, могут быть синтезированы посредством 8-бром-2-тетралона. 8-Бромтетралон затем подвергают восстановительному аминированию желаемым амином с получением желаемого промежуточного соединения 2-амино-8-бромтетралона. Промежуточное 8-бромсоединение затем используют в разнообразных реакциях для получения соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению, в которых Х представляет собой кислород, получают как описано выше, но используя 5-замещенный 3-хроманон. Эта молекула может быть получена последовательностью реакций, начиная с мета-бромфенола. Мета-бромфенол обрабатывают бромистым аллилом в присутствии карбоната калия с получением простого аллил-3-бромфенилового эфира. Эфир обращают в 2-аллил-3-бромфенол нагреванием в присутствии N,N-диметиланилина. Фенол в реакции с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты обращают в этиловый эфир 2-аллил-3-(карбоксиметокси)-бромбензола. При окислении с использованием озона и последующей обработкой в восстановительных условиях аллильную группу обращают в формилметильный заместитель, который затем окисляют далее с использованием реактива Джонеса в карбоксиметильный заместитель. При этом полученным продуктом является этиловый эфир (2-карбоксиметил-3-бром)-феноксиуксусной кислоты. Группу карбоновой кислоты этого соединения этерифицируют третбутилацетатом и концентрированной серной кислотой с получением этилового эфира 3-бром-2-(карбо-трет-бутоксиметил)-феноксиуксусной кислоты. В присутствии трет-бутилата калия сложный диэфир циклизуется с образованием 4-трет-бутоксикарбонил-5-бром-3-хроманона. При перемешивании при комнатной температуре в присутствии кислоты последний превращается в 5-бром-3-хроманон.

Соединения согласно изобретению могут быть синтезированы взаимодействием галоидного (или трифторметилсульфонокси) гетероциклического соединения (необязательно имеющего дополнительные заместители) с соединением формулы:
в которой М представляет собой литий, галогенид магния, триалкилолово, галогенид цинка, галогенид ртути или ВО₂Н₂ в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, ацетилацетонат никеля, NiCl₂(PPh₃)₂ и тому подобного.

Литиевые и магниевые реагенты получают взаимодействием подходящего хлор-, бром- или йодозамещенного соединения с литийорганическим реагентом или металлическим магнием соответственно в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. Реагенты цинка, олова и ртути получают взаимодействием литийзамещенного гетероцикла с производным цинка, олова или ртути, таким как хлористый цинк, хлортриалкилолово или хлористая ртуть. Производные борной кислоты получают взаимодействием литиевого реагента с триметилборатом и кислотным гидролизом полученного сложного боратного эфира.

Альтернативно металлоорганический реагент, производный от гетероцикла (и необязательно несущего дополнительные заместители), может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы
в которой Q представляет собой атом брома, йода или трифторметилсульфонил, в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, PdCl₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, ацетилацетонат никеля, NiCl₂(PPh₃)₂ и тому подобного.

Металлом в металлоорганическом производном гетероцикла может быть литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или борная кислота (-ВО₂Н₂). Литиевые и магниевые реактивы получают взаимодействием подходящего хлор-, бром- и йодозамещенного гетероцикла с литийорганическим реагентом или металлическим магнием, соответственно. Альтернативно литийзамещенные гетероциклы могут быть получены обработкой гетероцикла сильным основанием, таким как алкиллитий или диизопропиламид лития. Реактивы цинка, олова и ртути получают взаимодействием литийзамещенного гетероцикла с производным цинка, олова или ртути, таким как хлористый цинк, хлортриалкилолово или хлористая ртуть. Производное борной кислоты получают взаимодействием литиевого реактива с триметилборатом и кислотным гидролизом полученного боронатного сложного эфира.

Соединения согласно изобретению могут быть получены добавлением цинка соединения формулы:

с 1,3-диполем следующего типа:
⁺T U V где T, U и V являются следующими:

с получением продукта следующего типа:

Как упоминалось ранее, R₈ представляет собой предпочтительно водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-тиоалкил, окси, амино, циано или фенил.

Соединения согласно изобретению могут быть получены рядом общих реакций. Общие схемы реакций представлены ниже. В них группы R_a и R_симеют следующие значения:
R_a представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, ОН, О(С₁-С₄-алкил), S(С₁-С₄-алкил), NH₂,CN или фенил;
R_с водород или С₁-С₄-алкил.

Изоксазол представлен на чертеже.

Упомянутыми выше методами синтеза получают соединения, в которых гетероатомное кольцо может быть иметь или может не иметь заместитель. Следующие общие реакции обеспечивают методологию для введения, взаимопревращения и удаления заместителей на гетероатомном кольце. Дополнительные методы проведения этих преобразований описаны в Comprehensive Organic Transformations by Richard C.Larocke, VCH Publishers, Ins. New York (1989). В следующих реакциях Ar' относится к гетероатомной системе, присоединенной к кольцевой системе 2-аминотетралина при С-8 или к кольцевой системе 3-аминохромана при С-5.

А. О(С₁-С₄-алкил):
Ar′X __→ Ar′OR′ R'O-, CuI (диметилформамид, или диметилацетамид, или 2-метил-2-нитро-1-пропанол),
Ar′OH __→ Ar′OR′ основание, R'X' или CH₂N₂
В. Оксизаместитель:
1. HONO.2.H₂O+, Δ 48% бромистоводородная кислота, Δ или бромид бора
С. Цианозаместитель:
Ar′NH₂ __→ Ar′CN 1. HONO.2.CuCN CuCN, (ДМФА или ДМАА или НМП), Δ или CN-,
Д. S(C₁-C₄-алкил):
Ar′NH₂ __→ Ar′SR′ 1. HONO.2. R'S'H, основание
Ar′X′ __→ Ar′SR′ R'S-, йодистая медь, (ДМФА или ДМАА или 2-метил-2-нитро-1-пропанол),
Е. Аминозаместитель:
Ar′NO₂ __→ Ar′NH₂ водород, катализатор (например, платина или палладий)
F. Водородный заместитель:
Ar′X′ __→ Ar′H водород, катализатор: или R₃'SnH, 2,2'-азобис-(2-метилпропионитрил) Δ
Ar′OH __→ Ar′H 1. 5-хлор-1-фенил- тетразол
Ar′NH₂ __→ Ar′H 2. Водород, катализатор
Ar′-CH₂Ph __→ Ar′H 1. HONO 2. H₃PO₂ водород, катализатор (например, палладий) (Это применимо, если бензильная группа присоединена к азоту в гетероциклическом кольце).

Ar′SR′ __→ Ar′H никель Ренея.

Оптически активные изомеры рацематов согласно изобретению составляет также существенную часть этого изобретения. Такие оптически активные изомеры могут быть получены из своих соответствующих оптически активных предшественников описанными выше методами или расщеплением рацемических смесей. Разделение может быть осуществлено в присутствии расщепляющего средства, хроматографией или повторной кристаллизацией. Особенно полезными расщепляющими средствами являются α- и l-винные кислоты, d- и l дитолуолвинные кислоты и тому подобные.

Один особенно полезный метод получения оптически активных изомеров осуществляют согласно изобретению посредством 8-замещенного-2-тетралона или 5-замещенного-3-хроманона. Любой из этих промежуточных продуктов может быть восстановительно алкилирован оптически активным α-фениламином, после чего полученную смесь диастериомеров разделяют известным методом, таким как хроматография. Отщепление α-фенетильной части молекулы дает соответственно замещенный, оптически активный 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин или 3-аминохорман.

Условия, необходимые для удаления фенетильной части, относительно жесткие и могут привести к нарушению целостности ядра молекулы тетралина или хромана. Установлено, что отщепление можно провести более легким и эффективным способом, требующим только мягких условий отщепления, если конкретным используемым α-фенетиламином является пара-нитро- α-фенетиламин.

Отщепление пара-нитро- α-фенетиламинной части молекулы достигают восстановлением пара-нитрогруппы с последующим кислотно катализируемым сольволизом полученной пара-амино- α-фенитильной части молекулы. Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено посредством многочисленных восстановителей, включая, например, треххлористый титан, алюмогидрид лития или смесь цинк уксусная кислота или каталитической гидрогенизацией. Сольволитическое отщепление имеет место, если хлористоводородная соль (или другая одноосная соль) продукта восстановления обрабатываются водой или спиртом при комнатной температуре или в некоторых случаях при повышенных температурах. Особенно подходящим условием для удаления пара-нитро- α-фенетильной части является гидрогенизация моногидрохлорида амина в метаноле над платиновым катализатором.

Как указывалось выше, соединениями, весьма полезными в качестве промежуточных соединений для получения соединений согласно изобретению, являются соответствующие 8-бромтетралины. Установлено, что 8-бромсоединения в своей оптически активной форме невозможно получить, используя традиционную методологию, тогда как они могут быть получены, используя метод, описанный выше, с применением пара-нитро- α-фенетиламина.

Соединения, применяемые в качестве начальных исходных материалов в синтезе соединений согласно изобретению, известны и легко синтезируются стандартными методами, обычно применяемыми специалистами в данной области.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддативные соли согласно изобретению типично получают взаимодействием 1,2,3,4-тетрагидронафталина или хромана согласно изобретению с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол, и соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение времени от одного часа до 10 дней, и может быть выделена фильтрацией.

П р и м е р 1. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4-те- трагидронафталина
Натрий (1,4 г, 62,5 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,3 г, 62,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и фильтровали для удаления хлористого натрия. Фильтрат добавляли к раствору 2-ди-н-пропиламино-8-циано-1,2,3,4-тетраги- дронафталина (3,2 г, 12,5 ммоль) в этаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75^оС в течение 64 ч, выливали в разбавленный раствор едкого натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили (сернокислый натрий), концентрировали и получали 3,5 г неочищенного продукта. Очисткой тонкослойной хроматографией с использованием 5%-ного метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония, в качестве элюирующего растворителя получали 1,37 г 2-ди-н-пропиламино-8-(иминооксимино)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Этот продукт (0,5 г, 1,7 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 0,14 мл (1,7 ммоль) пиридина. Затем к смеси добавляли 180 мг (2,1 ммоль) смешанного ангидрида уксусной кислоты и муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и затем нагревали с обратным холодильником 1 ч. Добавляли триэтиламин (один эквивалент) и 1,2 эквивалента смешанного ангидрида. Смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре и затем нагревали с обратным холодильником 2 ч, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре одну неделю. Смесь выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали до получения 480 мг остатка.

Остаток помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью 3% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции (R_f 0,7 в 5%-ном метаноле в хлористом метилене со следами гидроокиси аммония) объединяли с получением 130 мг соединения, указанного в названии примера. МС (FD):300 (100).

П р и м е р 2. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламин-8-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4- тетра- гидронафталина
2-Ди-н-пропиламино-8-(иминооксиими- но)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (280 мг, 1,0 ммоль), полученный по примеру 1, растворяли в этаноле и добавляли к содержащему этанол этилату натрия, который получали добавлением 30 мг (1,25 ммоль) натрия к этанолу. Общее количество этанола в полученной смеси составляло 15 мл. Добавляли метиловый эфир бензойной кислоты (1,2 мл, 10 ммоль) и смесь нагревали до 70^оС за 2 ч и в течение этого времени наблюдалось легкое помутнение смеси. Смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,0 г масла.

Масло помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат в отношении 3:1, содержащей следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 300 мг твердого вещества. Часть продукта обращали в соль малеиновой кислоты и перекристаллизовывали из смеси этанол-простой эфир, получая 145 мг соединения, указанного в названии примера в виде белого порошка, точка плавления 101-102^оС.

Элементный анализ.

Вычислено: С 68,41; Н 6,77; N 8,55.

Найдено, С 68,37; Н 6,44; N 8,65.

П р и м е р 3. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(фур-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (1,0 г, 3,2 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли 94 мг (3,9 ммоль) стружек магния. Смесь нагревали с обратным холодильником и добавляли пару капель дибромэтана, чтобы инициировать образование реактива Гриньяра. Смесь нагревали с обратным холодильником один час, после чего ее добавляли к раствору 0,58 мл (6,4 ммоль) 3-бромфурана и 36 мг (0,03 ммоль) Ni(PPh₃)₄ в 20 мл толуола, который был охлажден до 0^оС после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, после чего добавляли дополнительно 0,58 мл 3-бромфурана и 35 мг Ni(PPh₃)₄. Когда реакция ослабевала, добавляли 210 мг (0,3 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду и устанавливали рН 10 гидроокисью аммония. Смесь экстрагировали хлористым метиленом, сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 0,8 г остатка.

Остаток два раза очищали пропусканием через колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь гексан-простой эфир в отношении 4: 1, и получали 50 г чистого соединения, указанного в названии примера. Масс-спектp (FD): 297 (100).

П р и м е р 4. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(фур-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрона- фталина.

Фуран (0,3 мл, 3,9 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -20^оС, после чего добавляли 3,2 мл (3,9 ммоль, 1,2 М в гексане) н-бутиллития. Смесь перемешивали при -20^оС 3 ч. Раствор добавляли в течение 15 мин в нагреваемой с обратным холодильником смеси 1,0 г (3,2 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 190 мг (0,16 ммоль) Pd(PPh₃)₄ в 50 мл толуола. Смесь нагревали с обратным холодильником 3 ч, после чего анализ тонкослойной хроматографией показал, что реакция закончилась примерно на 30% Смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре, добавляли 85 мг Pd(PPh₃)₄ и смесь нагревали до температуры обратного холодильника. Еще один и два десятых эквивалента образовавшегося аниона фуранила, охлажденного до -78^оС, медленно добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 3,5 ч, после чего оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 10%-ную водную хлористоводородную кислоту и добавляли простой эфир. Эфирный слой отделяли и два раза экстрагировали 10% -ной хлористоводородной кислотой. Затем рН полученного водного слоя устанавливали равным 12,0 гидроокисью аммония и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 0,74 г коричневого масла.

Масло вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 160 мг соединения, указанного в названии примера. (R_f 0,33 в 2%-ном метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония).

П р и м е р 5. Соль малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина и бромистоводородная соль 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор н-бутиллития (1,6 М в гексане, 15,1 мл, 24,2 ммоль) добавляли к раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетра- гидронафталина (5,0 г, 16,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78^оС и реакционную смесь перемешивали при -78^оС 1 ч. Через реакционную смесь барботировали газообразную двуокись углерода при -78^оС до исчезновения образовавшегося темно-фиолетового окрашивания. Добавляли метиллитий (1,4 М в эфире, 23 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Реакцию перемешивали еще дополнительные 10 мин при комнатной температуре и за это время утрачивалось розовое окрашивание. Добавляли дополнительные 10 мл раствора метиллития и реакционная смесь снова приобретала розовую окраску. Через 15 мин розовая окраска исчезала и добавляли дополнительные 10 мл раствора метиллития. Реакционную смесь выливали на лед, подкисляли хлористоводородной кислотой и экстрагировали эфиром. Водный слой подщелачивали и экстрагировали хлористым метиленом. Основные экстракты сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 3,8 г продукта. Очисткой тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-эфир в отношении 2: 1, содержащий следы гидроокиси аммония, получали 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин в виде желтого масла (2,7 г, 61% ).

2-Ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (3,0 г, 11,0 ммоль) растворяли в 125 мл толуола, после чего добавляли 4,6 мл (27,5 ммоль) трис-(диметиламино)-метана. Смесь нагревали при 80^оС, оставляя на ночь, после чего выпаривали и остаток растворяли в 100 мл метанола. Добавляли метилгидразин (2,9 мл, 54,9 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 3,7 г остатка, который содержал оба соединения, указанные в названии примера.

Остаток вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 2%-ного метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получили 2,1 г основного изомера, 2-ди-н-пропиламино-8-(1-метилпиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина (R_f 0,31 в 2% метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония). Продукт обращали в соль малеиновой кислоты и соль перекристаллизовывали из смеси этанола и эфира и получали 2,3 г белых кристаллов, точка плавления 139,5-140,5^оС. Масс-спектр (FD):311 (100).

Вычислено, С 67,42; Н 7,78; N 9,83.

Найдено, М 67,62; Н 7,81; N 9,80.

Соответствующие фракции объединяли и получали 165 мг меньшего изомера.

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-метилпира- зол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (R_f 0,27 в 2%-ном метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония). Получена бромистоводородная соль этого соединения и перекристаллизована из смеси метанола и этилацетата и получено 30 мг твердого вещества, точка плавления 203-204^оС. Масс-спектр (FD):311 (100).

Вычислено, С 50,76; Н 6,60; N 8,88.

Найдено, С 50,09; Н 6,61; N 8,65.

П р и м е р 6. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-оксипиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталина.

К раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78^оС добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,1 М, 4,4 мл, 1,5 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при -78^оС 1 ч и через реакционную смесь барботировали газообразную двуокись углерода. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры. После удаления летучих компонентов из реакционной смеси коричневое масло выливали в воду и промывали эфиром. Органическую фазу сливали, а водный слой концентрировали и растворяли в метаноле. Через раствор пропускали газообразный хлористый водород и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду (50 мл), подщелачивали с использованием кислого углекислого натрия (водный) и экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и получали 1,0 г черного масла. Очисткой тонкослойной хроматографией через колонку, элюируя смесью гексан-этилацетат в отношении 4:1, получали 440 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(метоксикаробонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор LDA готовили из 17 ммоль 2,42 мл диизопропиламина и 17 ммоль (17 мл, 1,0 М) н-бутиллития при -78^оС. LDA-раствор нагревали до -20^оС за 30 мин и снова охлаждали до -78^оС перед добавлением 2,83 мл (20,96 ммоль) трет-бутилацетата. Через 10 мин добавляли 440 мг (1,47 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро- нафталина в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали три дня.

Полученную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (три раза по 50 мл). Экстракт сушили (сульфат магния), концентрировали и получали 1,8 г масла. Очистка тонкослойной колоночной хроматографией с элюированием 10%-м метанолом в дихлорметане давала 160 мг 2-ди-н-пропиламина-8-(трет-бутоксикарбонила- цетил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина в виде желтого масла.

К раствору 500 мг (1,34 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-трет-бутоксикарбонилацетил- 1,2,3,4- тетрагидронафталина в 25 мл метанола добавляли гидразин (1,0 мл, 32 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Продукт выделяли концентрированием реакционной смеси с последующей тонкослойной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан-метанол в отношении 1:1 и в заключение перекристаллизаций из смеси метанол-этилацетат, точка плавления 214-216^оС.

Вычислено, С 72,81; Н 8,68; N 13,41.

Найдено, С 73,01; Н 8,81; N 13,27.

П р и м е р 7. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метоксипиразол- 3-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор 20 ммоль диазометана готовили добавлением 4,29 г (29 ммоль) 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина к 25% -ному раствору гидроокиси калия (10 мл) и диэтилового эфира (30 мл) в ледяной бане. Эфирную фазу сливали в раствор 25 мл метанола, содержащего 400 мг (1,28 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-(5-оксипиразол-3-ил)-1, 2,3,4-тетрагидронафталина. Целевое соединение выделяли концентрированием реакционной смеси и очисткой 500 мг неочищенного коричневого масла тонкослойной колоночной хроматографией, элюируя смесью хлористый метилен-метанол в отношении 9:1. Собирали 190 мг продукта. Точная масса определена равной 328 с использованием спектра поглощения с высоким разрешением.

П р и м е р 8. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(изоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,3 г, 1,1 ммоль), полученный как описано в примере 5, и трис-(диметиламино)-метана (0,32 г, 2,2 ммоль) в толуоле нагревали с обратным холодильником 5 ч и при 60^оС в течение 18 ч. Добавляли дополнительное аликвотное количество трис-(диметиламино)-метана (0,16 г, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60^оС дополнительные 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и получали 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-3-(диметиламино)-проп-2-енил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин (0,39 г) в виде вязкого оранжевого масла.

Гидрохлорид гидроксиламина (0,32 г, 4,6 ммоль) добавляли к раствору 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-3-(диметиламино)-проп-2-енил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина (0,75 г, 2,29 моль) в уксусной кислоте (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в воде. Раствор делали основным добавлением концентрированного раствора хлористого аммония и экстрагировали эфиром. Экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, концентрировали и получали вязкое светло-оранжевое масло. Образовалась соль малеиновой кислоты. Кристаллизацией из смеси этанол-эфир получали целевое соединение, указанное в названии примера, в виде не совсем белых кристаллов (0,24 г), точка плавления 136-138^оС. Перекристаллизацией этой соли из этанола получали бесцветные кристаллы (155 мг), точка плавления 139-141^оС.

Вычислено, С 66,65; Н 7,29; N 6,76.

Найдено, С 66,86; Н 7,33; N 6,79.

П р и м е р 9. Хлористоводородная соль 2-ди-н-пропиламино-8-(тиазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, ее получение.

Тиазол (0,46 мл, 6,5 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78^оС, после чего добавляли н-бутиллитий (6,5 ммоль, 1,0 М в гексане). Смесь нагревали до -20^оС, затем снова охлаждали до -78^оС. Полученную смесь медленно добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси 1,0 г (3,2 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 370 мг (0,3 ммоль) Pd(PPh₃)₄ 50 мл толуола. К смеси добавляли дополнительно 100 мл тетрагидрофурана для достижения более полного переноса материалов реакционной смеси. Наблюдали очень слабую реакцию или вообще никакой реакции не наблюдалось. Отсутствовал анион триазола, который либо не образовался, либо распался. Два другие эквивалента триазола обрабатывали N-бутиллитием в 20 мл тетрагидрофурана при -78^оС в течение 30 мин. Полученную смесь, светло-желтую суспензию, добавляли к нагреваемой с обратным холодильником реакционной смеси, смесь нагревали с обратным холодильником 45 мин и оставляли при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь, теперь почерневшую, выливали в 10%-ную водную хлористоводородную кислоту и промывали эфиром. Водный слой отделяли, подщелачивали гидроокисью аммония и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,6 г темно-коричневого масла.

Масло вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью гексана и эфира с градиентным отношением от 3:1 до 1:1, при этом эфир содержал следы гидроокиси аммония. Фракции 12-16 объединяли и получали 120 мг коричневого масла.

Масло обращали в бромистоводородную соль и соль перекристаллизовывали из смеси метанола и этилацетата и получали 45 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде кристаллов коричневого цвета.

Вычислено, С 47,91; Н 5,93; N 5,88.

Найдено, С 47,62; Н 6,10; N 6,15.

П р и м е р 10. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(2-аминотриазол- 4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,3 г, 4,8 ммоль) (получен как описано в примере 5) растворяли в 15 мл уксусной кислоты и добавляли 1,2 мл (5,7 ммоль) смеси 31% бромистого водорода в уксусной кислоте с последующим добавлением 0,29 мл брома в уксусной кислоте. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, после чего ее выпаривали и остаток растворяли в метаноле. Добавляли тиомочевину (0,4 г, 5,2 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре два дня. Смесь выливали в воду и устанавливали рН 12 гидроокисью аммония. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом магния, выпаривали и получали 1,7 г остаток.

Остаток вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью эфира и гексана в отношении 2:1, при этом гексан содержал следовые количества гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 0,87 г целевого соединения. R_f 0,27 в смеси эфир-гексан в отношении 3:1, содержащей следы гидроокиси аммония).

Получали соль малеиновой кислоты. Кристаллизацией из этанола получали бесцветные кристаллы соли малеиновой кислоты. Температура плавления 147-149^оС.

Вычислено, С 55,95; Н 6,43; N 7,24.

Найдено, С 56,17; Н 6,23; N 7,15.

П р и м е р 11. Получение соли пара-толуолсульфокислоты 2-ди-н- пропиламино-8-(тиазол-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

К 5 мл 85%-ной фосфорной кислоты добавляли 0,87 г (2,6 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-(2-аминотиазол-4-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталина (очень слабо растворим). Затем растворитель меняли добавлением 20 мл 35%-ной серной кислоты. Смесь охлаждали до 0^оС и с помощью шприца под поверхность реакционной смеси вводили концентрированный водный раствор 460 мг (6,6 ммоль) нитрата натрия. Смесь медленно добавляли к 20 мл 50%-ной фосфорноватистой кислоты при 0^оС и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры за один час. Смесь выливали в лед и устанавливали рН 11 посредством гидроокиси аммония. Смесь экстрагировали хлористым метиленом и экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 0,7 г остатка.

Остаток вводили в колонку силикагеля и элюировали смесью гексана и эфира в отношении 2: 1, содержащей следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 350 мг масла. Этот продукт превращали в соль пара-толуолсульфокислоты, перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана и получали 220 мг твердого вещества коричневого цвета, точка плавления 143-144^оС. Масс спектр (FD):315 (100).

Вычислено (для · 1/3 H₂O), С 63,38; Н 7,09; N 5,69.

Найдено, С 63,29, Н 7,01; N 5,67.

П р и м е р 12. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(хинол-2-ил)-1, 2,3,4-тетрагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (1,0 г, 3,22 ммоль) добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси стружек магния (120 мг, 4,9 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана. Образование реактива Гриньяра инициировали добавлением 0,2 мл 1,2-бромэтана (0,002 ммоль). Через полтора часа добавляли 220 мг (0,33 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 10 мл тетрагидрофурана с последующим добавлением 800 мг (4,89 ммоль) 2-хлорхинолина. Раствор продолжали нагревать с обратным холодильником 15 мин, после чего его охлаждали, выливали в воду и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили сульфатом натрия, концентрировали и получали 2,1 г черного масла. Неочищенный продукт очищали, используя две колонки с тонким слоем адсорбента. Первую элюировали смесью гексан-эфир в отношении 1:1 и вторую элюировали смесью хлористый метилен-метанол в отношении 20:1. Собирали 130 мг соединения, указанного в названии примера. Последующей кристаллизацией в этаноле и воде выделяли 66 мг твердого вещества, точка плавления 82^оС.

Вычислено (для · 1/3 H₂O), С 82,37; Н 8,48; N 7,68.

Найдено, С 82,33; Н 8,44; N 7,73.

П р и м е р 13. Получение соли бромистоводородной кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(хинол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафта-лин.

К нагреваемой с обратным холодильником смеси 520 мг (21 ммоль) магния в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 5 г (16,13 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина. Реактив Гриньяра получали через два часа нагревания с обратным холодильником и затем с помощью шприца вводили 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл тетрагидрофурана. Через пять минут добавляли 3-бромгуанидин (3 мл, 21 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником один час.

После охлаждения раствор выливали в водный раствор бикарбоната натрия и три раза экстрагировали хлористым метиленом. После просушивания сульфатом натрия и концентрирования получали 7,2 г черного масла. Этот продукт очищали тонкослойной хроматографией, элюируя смесью эфир-гексан в отношении 1:1.

Часть продукта (500 мг) использовали для получения соли бромистоводородной кислоты. После кристаллизации из метанола и эфира выделяли 423 мг целевого соединения, т.пл. 200^оС.

Элементный анализ (для соли 2HBr).

Вычислено, С 57,71; Н 6,20; N 5,38.

Найдено, С 57,75; Н 6,27; N 5,34.

П р и м е р 14. Получение соли щавелевой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (5 г, 16,12 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана медленно добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси 500 мг (20 ммоль) магния в 50 мл тетрагидрофурана. Инициирование образования реактива Гриньяра проводили добавлением капли 1,2-дибромэтана. Нагревание с обратным холодильником продолжали 2 ч до добавления 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл тетрагидрофурана и 3 мл (31,7 ммоль) 3-бромпиридина в 25 мл тетрагидрофурана. После нагревания с обратным холодильником дополнительно 15 мин смесь охлаждали, выливали в бикарбонат натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракты сушили сульфатом магния и концентрировали до остатка 10,2 г черного масла.

Сырой продукт очищали тонкослойной колоночной хроматографией с использованием в качестве растворителя смеси эфир-гексан в отношении 1:1 и получали 1,05 г свободного основания соединения, указанного в названии примера.

Соль щавелевой кислоты получали и кристаллизовали из смеси ацетон-эфир и получали 173 мг продукта, т.пл. 135^оС.

Вычислено, С 69,3; Н 7,59; N 7,03.

Найдено, С 68,94; Н 7,62; N 6,90.

П р и м е р 15. Получение соли щавелевой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(пирид-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (5 г, 16,72 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана медленно добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси 500 мг (20 ммоль) магниевых стружек в 50 мл тетрагидрофурана. Инициирование образования реактива Гриньяра осуществляли каплей 1,2-дибромметана. Нагревание с обратным холодильником продолжали 2 ч до добавления 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл тетрагидрофурана и 3 мл (31,7 ммоль) 2-бромпиридина в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником дополнительно 15 мин перед охлаждением, выливанием ее в воду и экстрагированием хлористым метиленом. Экстракты сушили сульфатом натрия, концентрировали и получали 10,5 г черного масла.

Очистку проводили с использованием тонкослойной колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан-эфир в отношении 1:1 и получали 1,5 г свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера. Получали соль щавелевой кислоты и кристаллизовали из смеси ацетон-эфир, что давало 215 мг коричневого порошка, точка плавления 135^оС.

Вычислено, С 69,32; Н 7,59; N 7,03.

Найдено, С 69,12; Н 7,64; N 6,88.

П р и м е р 16. Соль щавелевой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(пирид-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталина (5,0 г, 16,12 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана медленно добавляли к нагреваемой с обратным холодильником смеси 500 мг (20 ммоль) магниевых стружек в 50 мл тетрагидрофурана. Инициирование реактива Гриньяра вызывали каплей 1,2-дибромэтана. Нагревание с обратным холодильником продолжали 2 ч до добавления 1,05 г (1,6 ммоль) Ni(PPh₃)₂Cl₂ в 25 мл тетрагидрофурана и 3 мл (31,2 ммоль) 4-хлорпиридина в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником дополнительно полтора часа перед охлаждением, переливания в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракты сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 9,7 г темного масла.

Очистку проводили тонкослойной колоночной хроматографией, элюируя смесью гексан-эфир в отношении 1:1. Выделяли свободное основание целевого соединения, указанного в названии примера (850 мг). Соль щавелевой кислоты (206 мг) получали и кристаллизовали в смеси метанол-эфир, точка плавления 191^оС.

Вычислено, С 69,32; Н 7,59; N 7,03.

Найдено, С 69,47; Н 7,55; N 6,99.

П р и м е р 17. Получение соли хлористоводородной кислоты 2-ди-н- пропиламино-8-(индоксазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (1,0 г, 3,22 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и охлаждали до -78^оС, затем добавляли 2,5 мл н-бутиллития (1,27 М в гексане). Через 1 ч добавляли хлористый О-фторбензоил (0,38 мл, 3,22 ммоль). Смесь перемешивали 10 мин при -78^оС, после чего реакцию гасили добавлением воды при -7^оС. Реакционную смесь подщелачивали гидроокисью натрия и экстрагировали три раза хлористым метиленом. Щелочной экстракт сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 2,0 г сырого продукта. Это материал очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя смесь эфир-гексан в отношении 1:1 с содержанием следов гидроокиси аммония в качестве растворителя, и получали 340 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

К 47,5 мг оксима ацетона (0,65 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана добавляли 73 мг (0,65 ммоль) трет-бутилата калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре один час, после чего с помощью шприца добавляли 210 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(2-фторбензоил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в тетрагидрофуране. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 3 ч, после чего ее охлаждали выливали в водный раствор хлористого аммония. Затем смесь экстрагировали эфиром, экстракт сушили и концентрировали и получали 343 мг 2-ди-н-пропиламино-8-[2-[(изопропилиденамино)-окси] -бензоил]-1,2, 3,4- тетрагидронафталина.

Предыдущее соединение перемешивали при нагревании с обратным холодильником 2,5 ч в смеси 10 мл 5%-ной хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола, после чего смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду, подщелачивали бикарбонатом натрия и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали и получали 219 мг неочищенного продукта.

Остаток очищали тонкослойной колоночной хроматографией, используя смесь хлористого метилена и метанола в отношении 10:1 в качестве элюента, и получали 121 мг свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера.

Свободное основание превращения в хлористоводородную соль которую перекристаллизовывали из смеси этилацетата и эфира и получали 65 мг твердого вещества, т.пл. 186^оС.

П р и м е р 18. 2-Ди-н-пропиламино-8-(5-оксиизоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-(трет-бутокси- карбонилацетил)-1,2,3,4-тетрагидронафта- лин (полученный как описано в примере 6), (1,0 г, 3,3 ммоль) растворяли в 25 мл метанола. Добавляли 10 эквивалентов гидрохлориа гидроксиламина (8,3 г, 33 ммоль) и реакционную смеси перемешивали при комнатной температуре 48 ч. Раствор фильтровали для удаления неиспользованного гидрохлорида гидроксиламина. Смесь концентрировали и три раза перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат. Выделяли 30 мг целевого соединения.

Анализ масс-спектроскопии (FD) показал уточненную массу 314.

П р и м е р 19. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метоксиизоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

Диазометан (20 ммоль) получали добавлением 4,29 г (29 ммоль) 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидина к 25% -ному раствору гидроокиси калия (10 мл) и эфира (30 мл) в ледяной бане. Эфирный раствор сливали в раствор 25 мл метанола, содержащий 200 мг 2-ди-н-пропиламино-8-(5-оксиизоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. После 15-минутного перемешивания продували газообразный азот в реакционный сосуд, чтобы способствовать удалению избыточного диазометана. Затем смесь выливали в воду и один грамм неочищенного продукта выделяли после экстрагирования хлористым метиленом, сушки (сульфат магния) и концентрирования. Сырец очищали тонкослойной хроматографией на колонке, элюируя смесью хлористый метилен-метан в отношении 10:1. Целевое соединение, указанное в названии примера, (60 мг) собирали в виде коричневого масла.

П р и м е р 20. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н- пропиламино-8-(3-бромизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафта- лин.

К раствору 2-ди-н-пропиламино-8-иод-1,2,3,4-тетрагидронафталина (4,3 г, 12,1 ммоль) в триэтиламине (100 мл) добавляли иодистую медь (1) (228 мг), хлористый бис(трифенилфосфин)-палладий (II) (841 мг) и триметилсилилацетилен (1,7 мл). Эту смесь оставляли при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали эфиром. Экстракт промывали рассолом, сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 5 г неочищенного продукта. Очистка тонкослойной хроматографией с использованием в качестве растворителя смеси хлористый метилен-метанол в отношении 20:1 давала 4,33 г 2-ди-н-пропиламино-8-(2-триметилсилилэтинил)-1,2,3,4-тетрагидро- нафталина, который использовали в следующей реакции.

Раствор 2-ди-н-пропиламино-8-(2-триметилсилилэтинил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина (4,3 г) и фтористого тетраэтиламмония (12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) перемешивали при комнатной температуре 18 ч и нагревали с обратным холодильником 6 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в хлористом метилене. Раствор промывали водой, сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 3,6 г коричневого масла. Очисткой тонкослойной хроматографией с использованием смеси хлористый метилен-метанол в отношении 20: 1 в качестве растворителя получали 2-ди-н-пропиламино-8-этинил-1,2,3,4-тетраги- дронафталин (1,1 г, общий выход 36%).

2-Ди-н-пропиламино-8-этинил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (900 мг, 3,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в 90 мл этилацетата, содержащего 1 мл воды. Добавляли Br₂CNOH (715,8 мг) в 10 мл этилацетата и смесь перемешивали при комнатной температуре два дня, после чего добавляли 150 мг карбоната калия и 250 мг Br₂CNOH. Смесь перемешивали дополнительно 4 ч, после чего ее выливали в воду и промывали этилацетатом. Этилацетатные промывки объединяли, сушили, концентрировали и получали остаток весом 1,0 г. Остаток очищали хроматографией на колонке с тонким слоем адсорбента, используя смесь дихлорметан-метанол в отношении 20:1. Подходящие фракции объединяли и получали 120 мг продукта. Добавляли эфир и образовавшееся твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат содержал продукт, который обращали в соль малеиновой кислоты. Кристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получали целевое соединение, указанное в названии примера. Температура плавления 113-114^оС.

Вычислено, С 55,99; Н 5,92; N 5,68.

Найдено, С 55,77; Н 5,90; N 5,48.

П р и м е р 21. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(4-метилизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоль) растворяли в 80 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -78^оС, после чего добавляли 25,7 мл н-бутиллития. (1,6 М в гексане). Смесь перемешивали при -78^оС один час, после чего добавляли 2,4 мл (32,9 ммоль) пропиональдегида. Смесь нагревали до комнатной температуры, затем выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 9,1 г желтого масла.

Масло вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Нужные фракции объединяли и получали 6,5 г (82% ) 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксипропил)-1,2,3,4-тетрагидронафтали- на в виде прозрачного масла.

Полученный выше продукт растворяли в 250 мл хлористого метилена и добавляли 17,0 г (78,7 ммоль) хлорхромата пиридиния вместе с молекулярными ситами 4А. Смесь перемешивали три часа при комнатной температуре, после чего добавляли 250 мл эфира и цеолит. Смесь вводили в короткую колонку силикагеля и элюировали эфиром. Добавляли метанол, чтобы растворить коричневый шлам, который выпал в осадок при добавлении эфира к реакционной смеси. Этот материал вводили в колонку и элюировали 10%-ным метанолом в хлористом этилене. Элюент концентрировали и получали коричневое масло, которое очищали далее колоночной хроматографией, используя в качестве растворителя смесь гексан-эфир в отношении 2:1, затем чистый эфир. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и получали 4,7 г 2-ди-н-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетра- гидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,5 г, 5,2 ммоль) растворяли в 50 мл толуола и добавляли 2,2 мл трис-(диметиламино)-метана. Смесь нагревали при 80^оС, оставляя на ночь. Затем смесь выпаривали и остаток растворяли в уксусной кислоте. Добавляли гидрохлорид гоидроксиламина (730 мг, 10,4 ммоль) и смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, устанавливали рН 11 гидроокисью аммония и полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,5 г оранжевого масла.

Масло помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью гексан-эфир в отношении 2: 1, при этом эфир содержал следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 1,0 г (61,3%) свободного основания целевого соединения.

50 мл свободного основания обращали в соль малеиновой кислоты, перекристализовывали из смеси этанол-эфир и получали 55 мг белых кристаллов, точка плавления 118^оС.

Найдено, С 67,27; Н 7,53; N 6,54.

Элементный анализ для C₂₄H₃₂N₂O₅
Вычислено, С 66,99; Н 7,60; N 6,35.

П р и м е р 22. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(4-этилизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-те- трагидронафталин.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-те- трагидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78^оС, после чего добавляли 21,0 мл н-бутиллития (0,92 М в гексане). Смесь перемешивали 30 мин и добавляли 1,85 мл (21,0 ммоль) масляного альдегида. Смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при перемешивании, после чего ее выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 6,4 г остатка. Остаток вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью 2% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 4,8 г 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксибутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде вязкого масла.

Масло (4,0 г, 13,2 ммоль) растворяли в 200 мл хлористого метилена и добавляли молекулярные сита 4 (30 г). Смесь перемешивали и добавляли 10,0 г (46,2 ммоль) хлорохромата пиридиния. Перемешивание продолжали три часа при комнатной температуре, после чего смесь выливали в слой силикагеля и последовательно элюировали эфиром и 3%-ным метанолом в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония и выделяли продукт в виде коричневого масла.

Масло помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью 3%-ного метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали масло, которое, будучи растворено в эфире, вызывало образование коричневого осадка. Осадок удаляли фильтрацией, фильтрат выпаривали и получали 3,0 г 2-ди-н-пропиламино-8-бутирил-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде светло-коричневого масла.

Трет-бутилат натрия (0,82 г, 7,3 ммоль) суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана. К смеси добавляли этиловый эфир муравьиной кислоты (1,0 г, 13,3 ммоль) и 2-ди-н-пропиламино-8-бутирил-1,2,3,4-те-трагидронафталин (1,0 г, 3,3 ммоль)). Полученную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Добавляли гидроксиламин (1,2 г, 16,6 моль) с последующим добавлением достаточного количества воды для растворения твердого вещества. Полученную смесь, имеющую рН 6,0, перемешивали при комнатной температуре 20 ч, после чего ее выливали в воду и устанавливали рН 12 гидроокисью аммония. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток растворяли в 100 мл толуола и добавляли 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Затем смесь нагревали с обратным холодильником полтора часа, после чего ее выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия и выпаривали.

Остаток вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью гексан-эфир в отношении 2:1, при этом эфир содержал следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции собирали и получали 0,9 г целевого соединения, указанного в названии примера. Масс-спектр (FD):327 (100).

П р и м е р 23. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(3-метилизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро- нафталин.

Трет-бутилат калия (450 мг, 4,0 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране и добавляли 0,7 мл (7,3 ммоль этилацетата и 0,5 г (1,8 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (полученного как описано в примере 5) в тетрагидрофуране. Общее количество использованного тетрагидрофурана составляло 30 мл. Затем смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре на ночь, после чего добавляли 640 мг (9,2 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 64 ч. Смесь выливали в воду и устанавливали рН 12 гидроокисью аммония. Затем смесь экстрагировали смесью хлороформа и изопропилового спирта в отношении 3: 1. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 450 мг твердого вещества. Твердое вещество растворяли в толуоле, добавляли небольшое количество пара-толуолсульфокислоты смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч. Затем смесь выливали в воду, устанавливали рН 12 гидроокисью аммония и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 390 мг коричневого масла.

Масло вводили в колонку с кремнеземом и элюировали смесью 2% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Нужные фракции собирали и получали 210 мг (35%) свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера.

Соединение обращали в соль малеиновой кислоты, которую перекристаллизовывали из смеси этанола и эфира и получали 200 мг целевого соединения, точка плавления 125,5-127,5^оС. Масс-спектр (FD):313 (100).

Вычислено, С 67,27; Н 7,53; N 6,54.

C₁₄H₃₁N₂O₅
Найдено, С 67,52; Н 7,29; N 6,48.

П р и м е р 24. Бромистоводородная соль 2-ди-н-пропиламино-8- (3-фенилизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина, ее получение.

Оксим ацетофенона (750 мг, 5,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и смесь охлаждали до -5^оС. Добавляли н-бутиллитий (12,0 мл, 11,1 ммоль) и смесь перемешивали при -5^оС 1 ч. Добавляли 2-ди-н-пропиламино-8-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро- нафталин (полученный как описано в примере 6) (0,8 г, 2,8 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (общее количество тетрагидрофурана в смеси равнялось 100 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, нагревали и получали 1,4 г остатка.

Остаток помещали в колонку с силикагелем и элюировали смесью в отношении 2:1 гексан-эфир, содержащий следы гидроокиси аммония. Нужные фракции отбирали и получали 220 мг свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера.

Это свободное основание обращали в соль бромистоводородной кислоты, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат и получали 150 мг белого порошка, точка плавления 171,5-173^оС. Масс-спектр (FD):374 (100).

Вычислено, С 65,93; Н 6,86; N 6,15
C₂₅H₃₀N₂OBr.

Найдено, С 65,74; Н 6,86; N 5,92.

П р и м е р 25. Получение хлористоводородной соли 2-ди-н-пропиламино-8-(изоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

К раствору 2-ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (3,5 ммоль) (полученного как описано в примере 5) в метаноле (50 мл) добавляли раствор гидрохлорида гидроксиламина (2,4 г, 35 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь выливали в воду, рН устанавливали 12,0 и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 1,5 г вязкого масла. Очисткой тонкослойной хроматографией с использованием 3% метанола в хлористом метилене, содержащем следовые количества гидроокиси аммония в качестве элюирующего растворителя получали 0,98 г 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксимидоэтил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-оксимидоэ- тил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,8 г, 2,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и раствор охлаждали до -5^оС, после чего добавляли 9,2 мл (9,7 ммоль) н-бутиллития. Смесь становилась темно-красной. После перемешивания 1 ч при -5^оС добавляли N,N-диметилформамид и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в раствор 3 г серной кислоты в 2 мл смеси тетрагидрофуран-вода в отношении 4:1. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч, после чего ее выливали в воду и устанавливали рН 12,0 гидроокисью аммония. Смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,1 г остатка.

Остаток помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью в отношении 2: 1 гексан-эфир, содержащий следы гидроокиси аммония. Нужные фракции объединяли и получали 210 мг свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера.

Свободное основание обращали в соль хлористоводородной кислоты, перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат и получали 100 мг коричневатого кристаллического твердого вещества, температура плавления 183-184^оС.

Вычислено, С 68,14; Н 8,13; N 8,37.

Найдено, С 67,74; Н 8,30; N 8,20.

П р и м е р 26. Получение соли бромистоводородной кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(4-метилизоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталина.

К раствору 2-ди-н-пропиламино-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидро- нафталина (0,7 г, 2,4 ммоль) (получен, как описано в примере 21) в метаноле (40 мл) добавляли раствор гидрохлорида гидроксиламина (1,7 г, 24 ммоль) в воде (10 мл). Раствор оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, устанавливали рН 12,0 и затем экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили (сульфат натрия), концентрировали и получали 760 мг неочищенного 2-ди-н-пропиламино-8-оксиминопропил)-1,2,3,4-тетраги- дронафталина достаточной чистоты для использования на следующей стадии.

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-оксимидо- пропил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,76 г, 2,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и раствор охлаждали до -5^оС, после чего добавляли 8,8 мл (8,8 ммоль) н-бутиллития. Смесь перемешивали 1 ч при -5^оС и в течение этого времени смесь приобретала глубокое оранжево-красное окрашивание. Добавляли диметилформамид (0,39 мл, 5,0 ммоль) и прекращали охлаждение. Смесь перемешивали 45 мин и затем выливали в смесь, содержащую 3 г серной кислоты в 25 мл смеси тетрагидрофурана и воды в отношении 4: 1. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником один час и затем перемешивали при комнатной температуре, оставляя на ночь. Смесь выливали в воду, промывали эфиром и устанавливали рН 12,0 раствором гидроокиси аммония. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали до получения остатка (1,0 г).

Остаток вводили в колонку силикагеля и элюировали смесью в отношении 2:1 гексан-эфир, содержащий следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции собирали и получали 340 мг свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера.

Свободное основание обращали в соль бромистоводородной кислоты, перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат и получали 215 мг целевого соединения, точка плавления 156-157^оС. Масс-спектр (FD):313 (100).

Вычислено, С 61,07; Н 7,43; N 7,12.

Найденo, С 61,06; Н 7,71; N 6,72.

П р и м е р 27. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(4-этилизоксазол-3-ил)-1,2,3,4-те- трагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-бутирил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,0 г, 3,3 ммоль) (получен, как описано в примере 22) растворяли в 40 мл метанола и добавляли 2,3 г (33 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, растворенного в воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч, после чего ее выливали в воду и устанавливали рН 10, используя гидроокись аммония. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Остаток помещали в колонку силикагеля и элюировали градиентной смесью 3-5% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Соответствующие фракции смешивали, выпаривали и получали 1,1 г 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксиминобутил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина. (R_f= 0,30 в 4% метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония). Масс-спектр (FD):316 (100).

Продукт (1,0 г, 3,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли 5,0 мл (7,0 ммоль) н-бутиллития. Смесь перемешивали при -5^оС 1 ч, в течение которого проявлялось красное окрашивание. Добавляли N,N-диметилформамид (0,5 мл, 6,3 ммоль) и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 40 мл смеси тетрагидрофурана и воды в отношении 4:1, содержащей 6 г серной кислоты. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и устанавливали рН 12, используя гидроокись аммония. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,15 г остатка.

Остаток помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью 2:1 гексана и эфира, содержащего следы гидроокиси аммония. Нужные фракции смешивали и получали 270 мг целевого соединения, указанного в названии примере. (R_f 0,28 в смеси 2:1 гексана и эфира, содержащего следы гидроокиси аммония). Масс-спектр (FD):327 (100).

П р и м е р 28. Получение соли бромистоводородной кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метилизоксазол-3-ил)-1,2,3,4-тетра- гидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-оксимидоэ- тил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (полученный как описано в примере 25) (1,1 г, 3,8 ммоль) растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -5^оС. Добавляли н-бутиллитий (5,3 мл, 8,4 ммоль) и появлялось темно-красное окрашивание. Через 30 мин добавляли 0,45 мл (4,6 ммоль) этилацетата и смесь нагревали до комнатной температуры. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпаривали до получения остатка. Остаток растворяли в толуоле и добавляли 100 мг пара-толуолсульфокислоты. Смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, и устанавливали рН 12 гидроокисью аммония. Смесь экстрагировали хлористым метиленом, экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,1 г остатка.

Остаток помещали в колонку с силикагелем и элюировали смесью в отношении 2: 1 гексана и ди-этилового эфира, содержащего следы гидроокиси аммония, и затем смесью в отношении 1:1 гексана и эфира, содержащего следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 250 мг свободного основания, которое превращали в соль бромистоводородной кислоты. Соль перекристаллизовывали из этилацетата и получали 115 мг темных кристаллов, которые кристаллизовали из смеси метанола, этилацетата и гексана и получали 100 мг целевого соединения, указанного в названии примера. Точка плавления 165-165,5^оС. Масс-спектр (FD):312 (100).

Вычислено, С 61,07; Н 7,43; N 7,12.

Найдено, С 61,30; Н 7,43; N 6,92.

П р и м е р 29. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(5-метилтиоксазол-3-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталин (полученный как описано в примере 5) (1,0 г, 3,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли к раствору 0,9 г (8,1 ммоль) трет-бутилата натрия в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Добавляли сероуглерод (0,26 мл, 4,4 ммоль) и смесь перемешивали тридцать минут, после чего добавляли 0,52 мл (8,4 ммоль) йодистого метила. Перемешивание продолжали, оставляя на ночь, после чего смесь выливали в воду, устанавливали рН 12,0, используя гидроокись аммония, и полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 1,5 г желтого масла.

Масло помещали в колонку силикагеля и элюировали смесью 3% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Получали 2-ди-н-пропиламино-8-[3,3-ди(метилтио)-1-оксопроп-2-ен-1-ил] -1, 2,3,4-тетрагидронафталин (1,9 г).

Полученный выше продукт (0,36 г, 0,95 ммоль) и 260 мг (3,8 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 10 мл метанола добавляли к раствору метилата натрия, приготовленному добавлением 130 мг (5,7 ммоль) натрия к 10 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником, оставляя на ночь, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и устанавливали рН 12, используя разбавленный раствор хлористоводородной кислоты. Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом и смесью изопропилового спирта и хлороформа в отношении 1:3. Экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 180 мг остатка.

Остаток разделяли на колонке с тонким слоем силикагеля, используя градиент 3-5% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Нужные фракции собирали и получали 90 мг целевого соединения, указанного в названии примера. (R_f 0,39 в 3%-м метаноле в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония). Масс спектр (FD):344 (100).

П р и м е р 30. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(3-метилтиоизоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталина 2-Ди-н-пропиламино-8-[3,3-ди-(метил-тио)-1-оксопроп-2-ен-1-ил] -1,2,3,4-тетра гидронафталин (полученный как описано в примере 29) (0,64 г, 1,7 ммоль) растворяли в смеси толуола и уксусной кислоты. Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,2 г, 17 ммоль) и ацетат натрия (1,2 г, 14 ммоль) в 10 мл воды. Затем добавляли этанол (10 мл) для гомогенизации реакционной смеси. Смесь нагревали до 100^оС за 18 ч, после чего добавляли 0,6 г гидрохлорида гидроксиламина. Смесь перемешивали при 100^оС дополнительно 4 ч и добавляли еще 0,6 г гидрохлорида гидрооксиламина. Затем смесь перемешивали 2 ч при 100^оС и оставляли при перемешивании на ночь. Смесь выливали в воду и водную смесь два раза промывали эфиром и затем экстрагировали 10%-ной хлористоводородной кислотой. Водные слои объединяли и подщелачивали (рН 12). Затем смесь экстрагировали хлористым метиленом и экстракт сушили над сульфатом натрия, выпаривали и получали 560 мг темно-желтого масла.

Масло помещали в колонку силикагеля и элюировали градиентом 1,5-2% метанола в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Нужные фракции объединяли и получали 230 мг продукта. Продукт обращали в соль малеиновой кислоты и переристаллизовывали из смеси этилацетатгексан и получали 210 мг целевого соединения, указанного в названии примера, точка плавления 118-119,5^оС. Масс-спектр (FD):344 (100).

Вычислено, С 62,59; Н 7,00; N 6,08.

Найдено, С 62,84; Н 7,04; N 6,02.

П р и м е р 31. Получение гидробромида 2-ди-н-пропиламино-8-(4-метоксиизокса- зол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4-тетра- гидронафталин (5,0 г, 16,1 ммоль) растворяли в 25 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -78^оС, после чего добавляли 3,22 мл н-бутиллития (1 М в гексане). Смесь выдерживали при -78^оС полтора часа. Полученный раствор переносили посредством канюли в раствор метилового эфира метоксиуксусной кислоты (7,5 мл, 160 ммоль) в тетрагидрофуране при -78^оС. Реакционную смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре на ночь, выливали в раствор кислого углекислого натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили (сульфат натрия), концентрировали и получили 6,8 г неочищенного продукта.

Затем материал помещали в колонку для хроматографии и элюировали, используя 4% метанол в хлористом метилене, содержащем следы гидроокиси аммония. Подходящие фракции объединяли и получали 1,4 г 2-ди-н-пропиламино-8-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Раствор 2-ди-н-пропиламино-8-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,0 г) и трис-(диметиламино)-метана (1,5 мл) в толуоле (25 мл) нагревали с обратным холодильником полтора часа. Реакционную смесь концентрировали и получали неочищенный 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-2-метокси-3-(диметилами- но)-проп-2-енил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин (1,2 г).

К раствору 2-ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-2-метокси-3-(диметиламино)- проп-2-нил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,1 г) в метаноле добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,2 г) и реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в толуоле. Добавляли пара-толуолсульфокислоту (660 мг) к полученному раствору и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси воды и хлористого метилена. Эту смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт сушили сульфатом магния, концентрировали и получали масло (600 мг). Очисткой тонкослойной хроматографией с использованием в качестве растворителя смеси эфир-гексан в отношении 1: 1 получали 160 мг свободного основания целевого соединения, указанного в названии примера. Соль хлористоводородной кислоты затем получали. Перекристаллизация из смеси метанол-эфир давала целевое соединение в виде белых кристаллов (86 мг). Т.пл. 178^оС.

Вычислено, С 58,68; Н 7,14; N 6,84.

Найдено, С 58,88; Н 7,23; N 6,60.

П р и м е р 32. Получение 2-ди-н-пропиламино-8-(2-аминопиримидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-(1-оксо-3-(диме- тиламино)-проп-2-енил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин, полученный по примеру 8, (0,18 г, 0,55 ммоль) растворяли в 3 мл этанола. К смеси добавляли 0,07 г (1,1 ммоль) гуанидина и смесь перемешивали при 60^оС в атмосфере азота 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, в процессе чего образовывалось кристаллическое вещество. Кристаллы отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом, эфиром, сушили в вакууме и получали 70 мг целевого соединения в виде блестящих пластинок. Продукт перекристаллизовывали из изопропилового спирта и получали бесцветные кристаллы, точка плавления 188-189^оС.

Вычислено, С 74,04; Н 8,70; N 17,27.

Найдено, С 74,30; Н 8,70; N 17,45.

П р и м е р 33. Получение соли щавелевой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(пиразол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

2-Ди-н-пропиламино-8-[1-оксо-3-(диме- тиламино)-проп-2-енил]-1,2, 3,4-тетрагидронафталин, полученный как описано в примере 8, (0,75 г, 2,99 ммоль) растворяли в 10 мл метанола. К смеси добавляли 0,16 мл гидразина и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота 18 ч, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме и получали темно-оранжевый остаток. Этот остаток растворяли в эфире и вводили в колонку с тонким слоем кремнезема. Колонку элюировали эфиром, содержащим следы гидроокиси аммония.

Фракции 9-13 собирали, смешивали и концентрировали в вакууме, чтобы получить 0,39 г бесцветного вязкого масла. Масло обращали в соль щавелевой кислоты, которую кристаллизовали из смеси этанола и эфира и получали 0,26 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 148-150^оС.

Вычислено, C 65,10; Н 7,54; N 10,84.

Найдено, С 65,33; Н 7,44; N 10,83.

П р и м е р 34. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(3-фенил-1,2,3,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

Натрий (0,046 г, 2 ммоль) добавляли к 20 мл абсолютного этанола. К полученному раствору добавляли затем 1,63 г (12 ммоль) оксима бензамида с последующим добавлением 0,56 г (2 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидронафталина. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником 18 ч, после чего ее фильтровали и фильтрат разбавляли водой. Водную смесь экстрагировали хлористым метиленом и органическую часть объединяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и получали зеленое масло.

Масло, растворенное в хлористом метилене, помещали в колонку с тонким слоем кремнезема и колонку элюировали смесью в отношении 1:1 гексана и эфира, содержащего следы гидроокиси аммония.

Фракции 4-7 объединяли, концентрировали в вакууме и получали 0,44 г бесцветного масла. Продукт обращали в соль малеиновой кислоты, кристаллизовали из смеси этанола и эфира при комнатной температуре и получали 0,28 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 144-145^оС.

Вычислено, С 68,41; Н 6,77; N 8,55.

Найдено, С 68,65; Н 6,64; N 6,55.

П р и м е р 35. Получение соли малеиновой кислоты 2-ди-н-пропиламино-8-(3-метил-1,2,3,4-оксидиазол-5-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

Натрий (0,023 г, 1,0 ммоль) добавляли к 10 мл этанола. Затем к смеси добавляли 0,44 г (6 ммоль) оксима ацетамида и далее 0,29 г (1,0 ммоль) 2-ди-н-пропиламино-8-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидронафталина. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником 4 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водную смесь экстрагировали хлористым метиленом. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и получали 0,39 г светлого масла.

Масло растворяли в гексане и помещали в колонку с тонким слоем кремнезема. Колонку элюировали смесью в отношении 1:1 гексана и эфира, содержащего следы гидроокиси аммония.

Фракции 6-9 смешивали и концентpировали в вакууме, получая 0,28 г бесцветого вязкого масла. Образовалась соль малеиновой кислоты и перекристаллизацией из смеси этанол-эфир получали 110 мг бесцветных кристаллов, точка плавления 115-117^оС.

Вычислено, С 64,32; Н 7,28; N 9,78.

Найдено, С 64,29; Н 7,15; N 9,68.

Соединения согласно изобретению обладают связывающей способностью рецептора 5-ОТ_1А. Поэтому другим осуществлением настоящего изобретения является способ модулирования активности 5-ОТ_1А-рецепторов, который включает введение млекопитающему при необходимости фармацевтически эффективности количества соединения согласно изобретению.

Термин "фармацевтически эффективное количество", использованный в описании, касается количества соединения согласно изобретению, способного к связыванию серотонина 1-А рецепторов. Конкретная доза введенного соединения согласно изобретению будет, разумеется, определяться конкретными обстоятельствами, касающимися случая, включая, например, вводимое соединение, путь введения, состояние больного. Типично дневная доза будет составлять от 0,01 мг/кн до 20 мг/кг активного соединения согласно изобретению. Предпочтительные дневные дозы обычно составляют 0,05-10 мг/кг и в идеале 0,1-5 мг/кг.

Соединения могут вводиться различными путями, включающими пероральное, ректальное, чрезкожное, подкожное, внутривенное, внутримышечное и внутриносовое введение.

Показано, что различные физиологические функции являются объектом воздействия серотонергическими нервными системами мозга. Соединения согласно изобретению, по-видимому, способны излечивать у млекопитающих различные соединения и расстройства, возникающие при посредничестве 5-ОТ-рецепторов, такие как половые расстройства, гипертония, расстройства аппетита, депрессия, алкоголизм, боль, старческое слабоумие, боязнь, желудочно-кишечные расстройства и курение. Поэтому настоящее изобретение предусматривает также методы лечения упомянутых выше расстройств в приведенных выше дозах для возведения на рецепторы 5-окситриптамина у млекопитающих.

Проведен следующий эксперимент, показывающий способность соединения согласно настоящему изобретению связывать рецепторы 1А-серотонина. Участки, специфически маркированные меченым тритием 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагид-ронафталином (³Н-8-ОН-ДРАТ) были идентифицированы как рецепторы 5-ОТ_1А. Эта общая процедура представлена Wong et al. J. Neural Transm. 71: 207-218 (1988).

Самцов крыс линии Spraque-Dawley (весом 110-150 г) из Harlan Industries (Cumberland, IN) кормили Purina Chow по потребности последние три дня перед использованием в исследованиях. Крыс умерщвляли обезглавливанием. Мозг быстро удаляли и рассекали кору головного мозга при 4^оС.

Ткани мозга гомогенизировали в 0,32 М сахарозы. После центрифугирования при 1000g в течение 10 мин и затем при 17000g в течение 20 мин осаждалась неочищенная синаптосомная фракция. Осадок суспендировали в 100 объемах 50 мМ трис-HCl, рН 7,4, инкубировали при 37^оС в течение 10 мин и центрифугировали при 50000g в течение 10 мин. Процесс повторяли и конечный осадок суспендировали в охлажденном льдом 50 ммолярном буфере трис-HCl с рН 7,4.

Связывание меченного тритием 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4- тетрагидронафталина осуществляли описанным ранее методом (Wong et al. J. Neural Transm. 64:251-369. (1985)). Коротко, синаптосомные мембраны, выделенные из коры головного мозга, инкубировали при 37^оС в течение 10 мин в 2 мл 50 моль трис-HCl при рН 7,4; 10 ммоль паргилина 0,6 ммоль аскорбиновой кислоты; 5 ммоль хлористого кальция; 2 наномолях моченного тритием 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 0,1-1000 наномолях испытываемого соединения. Связывание заканчивалось фильтрованием образцов при пониженном давлении через фильтр из стекловолокна (CFB). Фильтры два раза промывали 5 мл охлажденного льдом буфера и помещали в сцинтилляционные сосуды с 10 мл сцинтилляционной жидкости PCS (Amersham/Searle). Радиоактивность измеряли жидким сцинтилляционными спектрометром. В отдельные пробы включали также немеченный тритием 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталин в концентрации 10 мкмоль для получения неспецифического связывания. Специфическое связывание меченного тритием 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина определяли как разницу радиоактивности, связанной в отсутствии и в присутствии 10 мкмоль немеченного 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина.

Соединения согласно изобретению испытывали также на их влияние in vivo на уровни 5-оксииндолуксусной кислоты (5-HIАА) мозга и уровни кортикостерона сыворотки. Самцам крыс линии Spraque Dawley, весившим 150-200 г, вводили подкожно или перорально водные растворы испытываемых соединений. Через 1 ч после обработки крыс обезглавливали и собирали исходящую из туловища кровь. Крови позволяли свернуться и затем центрифугировали для отделения сыворотки. Концентрацию кортикостерона в сыворотке определяли спектрофлюометрическим методом Солема (Colem, J.H. Brinck-Jonsen, T. Scand. J. Clin Invest. (Suppl. 80), 17, 1, (1965)). Весь головной мозг обезглавленных крыс быстро удаляли, замораживали на сухом льду и хранили при -15^оС. Концентрации 5-оксииндолуксусной кислоты (5-НIАА) измеряли жидкостной хроматографией с электрохимической регистрацией, как описано Fuller, R.W. Snoddy, H.D. Perry, K.W. Life Sci. 40, 1921 (1987).

Результаты испытаний различных соединений согласно изобретению представлены ниже в таблице, где первая колонка представляет номера примеров испытываемых соединений, во второй колонке представлено количество испытываемых соединений, выраженное в наномолярной концентрации, потребной для ингибирования меченного тритием 8-окси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталина на 50% выраженное как ингибирующая 50% концентрация (ИК₅₀); в третьей колонке представлена минимальная эффективная доза (МЭД) испытываемого соединения, введенного подкожно, для снижения уровней 5-НIАА мозга; в четвертой колонке представлена минимальная эффективная доза испытываемого соединения, введенного подкожно, потребная для повышения уровней кортикостерона сыворотки; и пятая колонка предусматривает ту же информацию, что и колонка три, за исключением того, что испытываемое соединение вводили перорально. Результаты, показанные в колонках 3-5, указывают на родственную 5-ОТ_1А-активность.

Соединениям согласно изобретению до их введения придают лекарственные формы. Следовательно, еще одним осуществлением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Настоящие фармацевтические композиции готовят известными методами и из доступных ингредиентов. При приготовлении композиций согласно изобретению активный ингредиент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или включают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя, то он может быть жидким, полутвердым или твердым материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, саше, элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердых, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций, стерильных упакованных порошков и тому подобных.

Примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метилоксибензоаты, пропиловые эфиры оксибензойной кислоты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать смазки, смачиватели, эмульгаторы, диспергаторы, консерванты, вкусовые вещества, ароматические вещества и тому подобные. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены с быстрым, непрерывным или замедленным освобождением активного ингредиента после введения больному при использовании методов, широко известных в данной области.

Композиции предпочтительно готовят в форме дозированной единицы, каждая дозированная единица содержит 0,1-500 мг и предпочтительно 1,0-250 мг активного ингредиента. Термин "форма дозированной единицы" касается физически дискретных единиц, пригодных для единообразного введения дозы лицам (людям) или другим млекопитающим, при этом каждая единица содержит заранее заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.

Композиция 1. Твердые желатиновые капсулы готовили с использованием следующих ингредиентов (мг/капсула)
Гидрохлорид 2-ди-н-
пропил-8-(изоксазол-
3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро- нафталин 250 Крахмал, сушеный 200 Стеарат магния 10 Всего
Ингредиенты смешивали и смесью заполняли твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Композиция 2. Таблетки готовят с использованием следующих ингредиентов (мг/таблетка)
Гидрохлорид 2-ди-н-
пропиламино-8-(4-
метилизоксазол-3-ил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин 250
Целлюлоза микро- кристаллическая 400 Белая сажа 10 Стеариновая кислота 5 Всего
Компоненты смешивали и прессовали в форме таблеток, массой 665 мг каждая.

Композиция 3. Аэрозольный раствор готовили из следующих компонентов (мас. ) Гидрохлорид 2-диизо- пропиламино-8-(4-ме- токсиизоксазол-3-ил)- 1,2,3,4-тетрагидро- нафталин 0,25 Этанол 29,75 Пропеллент 22 (хлор- дифторметан) 70,0 Всего
Активное соединение смешивали с этанолом и смесь добавляли к части пропеллента 22, охлажденного до -30^оС, и переносили в дозирующее устройство. Затем требуемое количество подавали в контейнер из нержавеющей стали и разбавляли остальным пропеллентом. Затем к контейнеру подключали клапанную систему.

Композиция 4. Таблетки, содержащие 60 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом (мг)
Соль малеиновой кислоты
2-метилэтиламино-8-(3-ме-
тилтиоизоксазол- 5-ил)-
1,2,3,4-тетрагидро- нафталин 60 Крахмал 45
Целлюлоза микрокрис- таллическая 35
Поливинилпирролидон (как 10% водный раствор) 4
Натрий-карбоксиметил крахмал 4,5 Стеарат магния 0,5 Всего
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито N 45 мел США и тщательно смешивали. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивали с полученным порошком, и затем смесь пропускали через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушили при 50^оС и пропускали через сито N 18 меш США. Натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш США, добавляли затем к гранулам, которые после смешивания прессовали на таблеточной машине и получали таблетки, весившие 150 мг каждая.

Композиция 5. Капсулы, содержащие 80 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом (мг)
Гидрохлорид 2-пропил-
амино-8-(4-этилизоксазол-
3-ил)-1,2,3,4- тетрагидро- нафталина 60 Крахмал 59
Целлюлоза микрокрис- таллическая 59 Стеарат магния 2 Всего
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито N 45 меш США и заполняли твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую.

Композиция 6. Гидрохлорид 2-ди-н-про- пиламино-8-(5-оксиизок- сазол-3-ил)-1,2,3,4- тетра- гидронафталин 225
Глицерид насыщенной жирной кислоты 2000 мг Всего
Активные ингредиент пропускали через сито N 60 меш США и суспендировали в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных с использованием минимального количества потребного тепла. Затем смесь выливали в форму для суппозиториев с номинальной загрузкой 2,0 г и охлаждали.

Композиция 7.

Гидрохлорид 2-диаллил-
амино-8-(3-фенилизок-
сазол-5-ил)-1,2,3,4- тетра- гидронафталина 50 мг
Натрий-карбоксиметил- целлюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Ароматические вещества По усмотрению Краситель По усмотрению
Очищенная вода до общего объема 5 мл
Активные ингредиент пропускали через сито N 45 меш США и смешивали с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом для формования мягкой пасты. При перемешивании добавляли раствор бензойной кислоты, ароматическое средство и краситель, разбавленные водой. Затем добавляли достаточное количество воды для получения требуемого объема.

Композиция 8. Композицию для внутреннего введения готовили следующим образом.

Гидрохлорид 2-диэтиламино-
8-(изоксазол-5-ил)-1,2,3,4- тетрагидронафталина 100 мг Изотонический раствор 1000 мл
П р и м е р 36. Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8- (изоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-малеатa
А) Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8-бром-3,4-гексагидронафталина
В круглодонную колбу, содержащую толуол, добавлялось 1,0 г (0,08 моль) дициклопропиламина, 9,0 г (0,04 моль) 2-кето-8-бром-1,2,3,4- тетрагидронафталина и 0,76 г (0,004 моль) п-толуолсульфокислоты. После того, как все реагенты добавлялись, содержимое колбы нагревалось до температуры дефлегмации, а затем выдерживалось при этой температуре в течение 5 ч, при этом вода собиралась в ловушку Дина-Старка. Спустя 5 ч, реакционный раствор охлаждался, а затем концентрировался, давая сырой остаток, содержащий указанное выше соединение.

В) Получение 2-дициклопропилметиламино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Остаток, полученный выше, растворялся в тетрагидрофуране, после чего добавлялось 3,0 г (0,05 моль) цианоборгидрида натрия. Затем в реакционную смесь барботировалась газообразная соляная кислота до тех пор, пока раствор не насыщался, при этом реакционный раствор перемешивался при комнатной температуре на протяжении ночи.

На следующее утро реакционная смесь выливалась в ледяную воду и добавлялось 20 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия. Получающийся в результате раствор перемешивался в течение 3 ч, а затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая коричневое масло. Данное масло растворилось в растворе тетрагидрофурана, содержащем 25 мл триэтиламина. Получающийся в результате раствор нагревался до дефлегмации и перемешивался при данной температуре в течение 2 ч. Спустя 2 ч, реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, а затем фильтровалась через основную окись алюминия. Получающийся фильтрат затем концентрировался досуха в вакууме.

Получающийся остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии, с использованием 2:1 гексан-диэтиловый эфир в качестве элюента, давая 8,6 г указанного выше в заголовке соединения.

Вычислено, С 64,67; Н 7,24; N 4,19.

Найдено, С 64,47; Н 7,32; N 4,28.

С) Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8-(1-гидроксиэтан)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина
2 г (6,45 ммоль) соединения, полученного выше, растворялось в тетрагидрофуране, охлаждались до -78^оС, и добавлялось 5,65 мл (12,90 ммоль) 1,37 М раствора н-бутиллития в гексане. Получающийся раствор перемешивался при -78^оС в течение 20 мин, а затем добавлялось 0,53 мг (11,98 ммоль) ацетальдегида. Получающийся раствор перемешивался при -78^оС в течение общего периода приблизительно 30 мин реакционный раствор подогревался до комнатной температуры, а затем выливался в воду. Получающийся водный раствор экстрагировался метиленхлоридом, экстракт затем сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая 2,3 г оранжевого масла.

Данное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографией с использованием 2:1 смеси эфир/гексан (NH₄OH) в качестве элюента, давая 1,53 г указанного выше в заголовке продукта.

Д) Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8-ацетил-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

К раствору 1,5 г (4,36 ммоль) соединения, полученного выше, в 50 мл ацетона добавлялось 16 мл 2 М раствора серной кислоты и 1,9 мл реактива Джонса. После того, как все реагенты добавлялись (реактив Джонса добавлялся последним и добавлялся медленно, для того, чтобы сохранить температуру реакционного раствора ниже 30^оС), получающийся раствор перемешивался в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем для гашения реакции добавлялся изопропанол (0,5 мл), приводя в результате к образованию зеленого осадка. Данный осадок удалялся фильтрованием, и получающийся фильтрат выливался в воду.

Получающийся водный раствор экстрагировался восемь раз смесью 1:3 изопропанол/метиленхлорид. Все экстракты объединялись, сушились над сульфатом натрия, а затем концентрировались в вакууме, давая 500 мг серого масла.

Водный раствор от процедуры экстракции подщелачивался с использованием насыщенного растворы гидроокиси натрия, и основной раствор затем экстрагировался три раза метиленхлоридом. Данные экстракты объединялись, фильтровались через фильтровальное средство гифло, промывались водой, сушились над сульфатом натрия, а затем концентpировались в вакууме, давая 1,0 г серого масла.

Оба полученных масла объединялись, а затем очищались с помощью мгновенной хроматографии, с использованием 5% метанола в метиленхлориде (NH₄OH) в качестве элюента, давая 1,2 г желтого масла. Тонкослойная хроматография показала, что данное масло было довольно нечистым, и поэтому желтое масло очищалось с помощью мгновенной (флэш) хроматографии с использованием смеси 4:1 диэтиловый эфир:гексан (NH₄OH) в качестве элюента, давая 1,0 г указанного выше продукта в достаточно чистом состоянии для использования в реакции, описанной выше.

Е) Получение 2-ди-циклопропилметиламино-8-(изоксазол-5-ил)- 1,2,3,4-тетрагидронафталина
Раствор 1,0 г соединения, полученного выше, и 1,5 мл трис(диметиламино)метана в 40 мл толуола подогревался приблизительно до 80^оС и перемешивался при данной температуре на протяжении ночи. На следующее утро реакционный раствор концентрировался в вакууме, давая черное масло. Данное масло растворялось в 30 мл ледяной уксусной кислоты, и добавлялось 0,5 г хлоргидрата гидроксиламина. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего раствор выливался в воду. Получающийся водный раствор подщелачивался с использованием раствора гидроокиси аммония, и основной раствор затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и концентрировался в вакууме, давая 1,5 г масла. Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии с использованием 4: 1 смеси гексан(диэтиловый эфир (NH₄OH) в качестве элюента. Образовывалась малеатная соль. Кристаллизация из смеси метанол/диэтиловый эфир давала 1,16 г целевого продукта в виде белых кристаллов. Т.пл. 145^оС.

Вычислено, С 68,47; Н 6,90; N 6,39.

Найдено, С 68,64; Н 6,71; N 6,79.

П р и м е р 37. Получение 3-ди-н-пропиламино-5-(изоксазол-5-ил) хромана
А) Получение 3-ди-н-пропиламино-5-бромхромана.

Раствор 3-кето-5-бромхромана (45 ммоль, 10,33 г), дипропиламина (90 ммоль, 9,0 г) и п-толуолсульфокислоты (4,5 ммоль, 850 мг) в 200 мл толуола нагревался до дефлегмации, в течение этого времени собиралась в ловушку Дина-Старка. После нагревания в течение 5 часов при температуре дефлегмации ловушка Дина-Старка удалялась, и реакционный раствор концентрировался, давая коричневое масло.

Данное масло растворялось в тетрагидрофуране, после чего добавлялось 3,38 г (54 ммоль) цианоборгидрида натрия. Затем в реакционный раствор барботировалась газообразная соляная кислота с такой скоростью, чтобы температуру раствора не превышала 45^оС. Добавление соляной кислоты прекращалось после того, как окраска реакционного раствора начинала светлеть. Раствор затем перемешивался при комнатной температуре в течение 2 дней.

Спустя 2 дня pеакционный раствор подщелачивался с использованием раствора гидроокиси натрия, и основной раствор затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая оранжевое масло. Данное масло растворялось в растворе, состоящем из 200 мл тетрагидрофурана и 45 мл триэтиламина. Получающийся раствор нагревался до температуры дефлегмации, выдерживался при данной температуре в течение 30 мин, охлаждался до комнатной температуры, а затем перемешивался при комнатной температуре в течение 3 дней. Через 3 дня реакционная смесь фильтровалась через основную окись алюминия, и фильтрат концентрировался в вакууме, давая 15,3 г оранжевого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии с использованием 8% диэтилового эфира в гексане (гидроокись аммония) в качестве элюента, давая 10,77 г указанного выше в заголовке соединения.

В) Получение 3-ди-н-пропиламино-5-(1-гидроксиэтан)хромана
К холодному (-78^оС) раствору 4,95 г (15,9 ммоль) соединения, полученного выше, в 200 мл тетрагидрофурана добавлялось 15,3 мл (20,6 ммоль) 1,35 М раствора н-бутиллития в гексане. Получающийся раствор перемешивался при -78^оС в течение 20 мин, а затем добавлялось 1,4 г (31,8 ммоль) ацетальдегида. Получающийся раствор перемешивался при -78^оС в течение 30 мин, подогревался до комнатной температуры и затем перемешивался при комнатной температуре еще в течение 30 мин. После этого реакционный раствор выливался в воду и получающийся водный раствор экстрагировался 1: 3 смесью раствором изопропанол/хлороформ. Экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая желтое масло. Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии и с использованием 1:1 смеси диэтиловый эфир/гексан (NH₄OH) в качестве элюента, давая 4,1 г указанного в заголовке выше соединения в виде светло-желтого масла.

С) Получение 3-ди-н-пропиламино-5-ацетилхромана
К раствору 4,1 (14,8 ммоль) соединения, полученного выше, в 120 мл ацетона добавлялось 40 мл 2М раствора серной кислоты и 5 мл реактива Джонса (реактив Джонса и раствор серной кислоты добавлялись с такой скоростью, чтобы температуры реакционного раствора не превышала 30^оС). Получающийся раствор оставлялся перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Спустя 1 ч реакция гасилась добавлением изопропанола, и реакционный раствор затем подщелачивался с использованием раствора гидроокиси натрия. Данный основной раствор экстрагировался 1: 3 изопропанол-хлороформным раствором. Экстракт сушился над сульфатом натрия и концентрировался в вакууме, давая 7,32 г желтого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии, с использованием 1:3 смеси диэтиловый эфир/гексан (NH₄OH) в качестве элюента, давая 3,48 г указанного выше в заголовке соединения в виде желтого масла.

Д) Получение бромгидрата 3-ди-н-пропиламино-5-изоксазол-5-ил) хромана
Раствор 500 мг (1,81 ммоль) соединения, полученного выше, и 540 мг (5,43 ммоль) трис(диметиламино/метана в 20 мл толуола нагревался до температуры дефлегмации и перемешивался при данной температуре в течение 2 ч. Через 2 ч реакционный раствор разбавлялся разбавленным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагировался 1:3 изопропанол/хлороформным раствором. Получающийся экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, делая темно-желтое масло.

Данное масло растворялось в 10 мл уксусной кислоты, и добавлялось 480 мг твердого хлоргидрата гидрокиламина. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 17 ч, после чего раствор концентрировался в вакууме, давая 534 мг оранжевого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии с использованием смеси 1:1 диэтиловый эфир (гексан/NH₄OH) в качестве элюента, давая 482 мг бесцветного масла.

Данное масло растворялось в диэтиловом эфире, и получающийся раствор обрабатывался бромистоводородной кислотой, давая белый смолообразный осадок. Осадок выделялся и затем перекристаллизовывался из раствора этилацетат/гексан, давая 460 мг целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Т.пл. 171,5-173^оС. МС(FD):300(100), 301(15).

Вычислено, С 56,70; Н 6,61; N 7,35.

Найдено, С 56,71; Н 6,56; N 7,54.

П р и м е р 38. Получение 2-[N-(4-фенилбутил), N-аллиламино]-8- (изоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина.

А) Получение 2-(4-фенилбутил)-амино-8-бром-3,4-гексагидронафталина.

В круглодонную колбу, содержащую 100 мл толуола, добавлялось 10,1 г (45 ммоль) 2-кето-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина, 10,0 г (67 ммоль) 4-(фенил)-бутиламина и 0,86 г (4,5 ммоль) п-толуолсульфокислоты. После того, как все реагенты добавлялись, содержимое колбы нагревалось до температуры дефлегмации и затем выдерживалось при данной температуре в течение 3 ч, при этом вода собиралась в ловушку Дина-Старка. Спустя 3 ч реакционный раствор охлаждался и затем концентрировался, давая сырой остаток, содержащий указанное в заголовке выше соединение.

В) Получение 2-(4-фенилбутил)амино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина
Остаток, полученный выше, растворялся в 100 мл тетрагидрофурана, после чего добавлялось 3,4 г (54 ммоль) цианоборгидрида натрия. Затем в реакционный раствор на протяжении следующего часа барботировалась газообразная соляная кислота. После завершения добавления раствора соляной кислоты реакционная смесь выливалась в ледяную воду, и 20 мл 50% гидроокиси натрия затем экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая темное масло. Данное масло растворялось в растворе 100 мл тетрагидрофурана содержащем 30 мл триэтиламина. Получающийся раствор нагревался до температуры дефлегмации, перемешивался при данной температуре в течение 1 ч, а затем охлаждался до комнатной температуры и оставлялся перемешиваться на протяжении ночи. На следующее утро реакционная смесь фильтровалась через основную окись алюминия и затем концентрировалась досуха в вакууме, давая 19,97 г оранжевого масла.

Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии использованием 4:1 смеси диэтиловый эфир/гексан в качестве элюента, давая 13,68 г указанного в заголовке соединения.

С) Получение 2-[N-(4-фенилбутил), N-аллиламино]-8-бром-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

Смесь соединения, полученного выше (13,68 г, 38,2 ммоль), аллилбромида (9,2 г, 76,4 ммоль) и карбоната калия (10,6 г, 76,4 ммоль) растворялась в 60 мл ацетонитрила и нагревалась до температуры дефлегмации и выдерживалась при данной температуре в течение 15 мин. Через 15 мин реакционная смесь выливалась в воду и затем экстрагировалась метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и затем концентрировался в вакууме, давая желтое масло. Данное масло очищалось с помощью флэш хроматографии с использованием смеси 2:1 гексан/диэтиловый эфир в качестве элюента, давая 7,9 г указанного в заголовке соединения.

Анализ для C₂₄H₂₈NBr:
Вычислено, С 69,34; Н 7,08; N 3,52
Найдено, С 69,60; Н 7,16; N 3,63.

Д) Получение 2-[N-(4-фенилбутил), N-аллиламино] -8-(1-гидроксиэтан) 1,2,3,4-тетрагидронафталина.

Пять грамм (12,6 ммоль) соединения, полученного выше, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, охлаждалось до -78^оС, и добавлялось 10,1 мл (16,4 ммоль) 1,62 М раствора н-бутиллития в гексане. Получающийся раствор перемешивался при -78^оС в течение 10 мин, после чего добавлялось 1,11 г (25,2 ммоль) ацетальдегида. Получающийся раствор перемешивался при -78^оС в течение дополнительных 30 мин и затем подогревался до комнатной температуры, при котором оставался перемешиваться в течение дополнительного часа. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционный раствор выливался в воду, а затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая 5,02 г желтого масла. Анализ ЯМР и тонкослойной хроматографии данного масла показал, что данный материал представлял собой по существу указанный выше в заголовке продукт.

Е) Получение 2-[N-(4-фенилбутил), N-аллиламино]-8-ацетил-1,2,3,4- тетрагидронафталина.

К раствору 5,0 г (12,6 ммоль) соединения, полученного выше, в 100 мл ацетона добавлялось 30 мл 2 М раствора серной кислоты и 6 мл реагента Джонса. После того, как все реагенты добавлялись (реагент Джонса добавлялся последним и добавлялся медленно для того, чтобы температура реакционного раствора поддерживалась ниже 30^оС), получающийся раствоp перемешивался в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем для гашения реакция добавлялся изопропанол (5 мл). Затем к реакционному раствору добавлялся насыщенный раствор соли Рошеля наряду с метиленхлоридом, и получающаяся смесь перемешивалась энергично, при этом выпадало в осадок белое твердое вещество. Данный осадок удалялся фильтрованием, и получающийся фильтрат подщелачивался раствором гидроокиси натрия. Основной раствор затем экстрагировался метиленхлоридом, и экстракт сушился над сульфатом натрия, а затем концентрировался в вакууме, давая 4,34 г желтого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 2:2 гексан/диэтиловый эфир в качестве элюента, давая 3,49 г светло-желтого масла.

Анализ для C₂₅H₃₁NO:
Вычислено, С 83,06; Н 8,04 N 3,87.

Найдено, С 83,14; Н 8,38; N 4,02.

F) Получение 2-[N-(4-фенилбутил), N-аллиламино] -8-(изоксазол-5-ил) 1,2,3,4-тетрагидронафталина
Раствор 2,0 г (5,55 ммоль) соединения, полученного выше, и 3,0 мл три/диметиламино)метана в 25 мл толуола подогревался приблизительно до 80^оС и перемешивался при данной температуре в течение 5 ч. Спустя 5 ч реакционный раствор концентрировался в вакууме, давая оранжевое масло. Данное масло растворялось в 15 мл ледяной уксусной кислоты и добавлялось 1,93 г (27,8 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина. Получающийся раствор перемешивался при комнатной температуре на протяжении ночи, после чего раствор выливался в ледяную воду. Получающийся водный раствор подщелачивался с использованием раствора гидроокиси натрия, и основной раствор затем экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт сушился над сульфатом натрия и концентрировался в вакууме, давая 2,26 г мутно-оранжевого масла. Данное масло очищалось с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 2:1 диэтилового эфира и гексана в качестве элюента, давая 2,0 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Анализ для C₂₆H₃₀N₂O:
Вычислено, С 80,79; Н 7,82; N 7,25.

Найдено, С 80,83; Г 7,61; N 7,42.

Использование: в химии, в частности, производных гетероциклических веществ, обладающих связывающей способностью на 5ОТ А₁-рецепторе. Сущность изобретения: продукт - замешенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы ф-лы 1
, где R - низший алкил, аллил или циклопропилметил: R₁ - низший алкил, циклопропилметил или низший алкилфенил; X - метилен, кислород; Y - в сочитании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует за- или незамешенное изоксазольное кольцо ф-лы 2
или 3
, где R" - водород, низший алкил, алкокси, алкилтио или гидроксил, или их кислотно-аддитивные соли. приведено пять способов получения соединений ф-лы 1. 6 с. и 10 з.п.ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Замещенные в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталины или 3-аминохроманы общей формулы

где R С₁ С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ С₁ С₄-алкил, циклопропилметил или С₁ - С₄-алкилфенил;
Х -СН₂ или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое пятичленное кольцо, выбранное из

или

где R_а каждый независимо водород, С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио или гидрокси;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Х -СН₂. 3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R и R₁ оба - С₁ С₄-алкил. 4. Соединение по любому из п. 1 3, отличающееся тем, что пятичленным кольцом является замещенный ароматический гетероцикл. 5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что пятичленное кольцо является замещенным ароматическим гетероциклом, в котором заместитель выбран среди метила, этила, гидрокси, метокси или метилтио. 6. Соединение по п. 1 3, в котором пятичленное кольцо незамещено. 7. Соединение по любому из п. 1 6, отличающееся тем, что R или R₁ оба н-пропилом. 8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что Х -СН₂-. 9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что пятичленным кольцом является незамещенный изоксазол-3-ил. 10. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что пятичленным кольцом является незамещенный изоксазол-5-ил. 11. Способ получения замещенных в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталинов или 3-аминохроманов общей формулы I

где R С₁ С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ С₁ С₄-алкил, циклопропилметил или С₁ - С₄-алкилфенил;
Х СН₂- или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо общей формулы

где R_а водород, С₁ С₄-алкил, С₁ - C₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио или гидрокси,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию и дегидратацию соединения общей формулы

где X, R, R₁ и R_а имеют указанные значения,
гидроксиламином в кислотных условиях с получением соединения общей формулы I и затем (необязательно) осуществляют реакцию полученного выше соединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для образования фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли данного соединения. 12. Способ получения замещенных в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталинов или 3-аминохроманов общей формулы I

где R С₁ С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ С₁ С₄-алкил, циклопропилметил или С₁ - С₄-алкилфенил;
Х -СН₂ или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо, причем указанное кольцо выбрано из

или

где R_а каждый независимо водород, С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио или гидрокси,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию и дегидратацию соединения общей формулы

где X, R, R₁ и R_а имеют указанные значения, гидроксиламином в кислотных условиях с получением соединения общей формулы I и затем (необязательно) осуществляют реакцию полученного выше соединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для образования фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли данного соединения. 13. Способ получения замещенных в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталинов или 3-аминохроманов общей формулы I

где R С₁ С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ С₁ С₄-алкил, циклопропилметил или С₁ - С₄-алкилфенил;
Х -СН₂ или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо, причем указанное кольцо выбрано из

или

где R_а водород, С₁ С₄-алкил, С₁ - С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио или гидрокси,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию и дегидратацию соединения общей формулы

где X, R, R₁ и R_а имеют указанные значения,
гидроксиламином с получением соединения общей формулы I и затем осуществляют (необязательно) реакцию полученного выше соединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой с образованием фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли данного соединения. 14. Способ получения замещенных в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталинов или 3-аминохроманов общей формулы I

где R С₁ С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ С₁ С₄-алкил, циклопропилметил или С₁ - С₄-алкилфенил;
X -СН₂- или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо общей формулы

где R_а каждый независимо водород, С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио или гидрокси,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию и дегидратацию дианиона общей формулы

где X, R, R₁ или R_а имеют указанные значения,
карбонильным производным общей формулы R_аСООR_с, где R_с водород или С₁ С₃-алкил, или R_аСОN(СН₃)₂, с получением соединения общей формулы I, и затем (необязательно) осуществляют реакцию полученного выше соединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для образования фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли такого соединения. 15. Способ получения замещенных в кольце 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталинов или 3-аминохроманов общей формулы I

где R С₁ С₄-алкил, аллил или циклопропилметил;
R₁ С₁ С₄-алкил, циклопропилметил или С₁ - С₄-алкилфенил
X -СН₂- или -О-;
Y в сочетании с атомом углерода, к которому он присоединен, образует замещенное или незамещенное ароматическое гетероциклическое 5-членное кольцо, выбранное из

или

где по крайней мере один из R_а представляет С₁ - С₄-алкокси, а другой R_а водород, С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-алкокси, С₁ С₄-алкилтио или гидрокси,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы I, в которой по крайней мере одна из групп R_а представляет гидрокси, подвергают реакции с диазосоединением формулы (С₁ С₄-алкил)N₂ с получением соединения общей формулы I, где по крайней мере один из R_а представляет С₁ С₄-алкокси, и затем (необязательно) проводят реакцию полученного выше соединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для образования фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли такого соединения. 16. Соединение по любому из пп. 1 10, полученное с помощью способа по любому из пп. 11 15.