АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/71 

Изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности к таблеткам, содержащим новую полиморфную модификацию макролидного антибиотика.

Диритромицин представляет собой макролидный антибиотик, являющийся производным эритромицина. Этот антибиотик описан в патенте США N 4048306 и имеет химическое название эритромицин, 9-деоксо-11-деокси-9,11-[имино[2-(метоксиэтокси) этилиден] -окси]-, [9S,16R] Диритромицин, полученный таким способом, выпускается в виде полиморфной модификации, обозначаемой далее "форма l". Эта его форма имеет следующую порошковую рентгенограмму (D означает межплоскостное расстояние, а I/I_o относительную интенсивность):

11,28 1,00
9,81 0,35
8,53 0,76
7,67 0,23
7,12 0,02
6,94 0,02
6,66 0,10
6,39 0,09
5,97 0,21
5,65 0,69
5,42 0,67
5,18 0,23
4,98 0,08
4,83 0,31
4,64 0,07
4,43 0,40
4,26 0,17
4,14 0,05
4,06 0,15
3,86 0,15
3,76 0,17
3,62 0,10
3,50 0,08
3,43 0,03
3,35 0,07
3,04 0,07
2,95 0,02
2,88 0,02
2,84 0,02
2,71 0,03
2,66 0,02
2,58 0,03
Установлено, что форма l является метастабильной и поэтому не годится для использования в фармацевтических композициях, таких как таблетки.

Было установлено, что вторая полиморфная модификация диритромицина, называемая далее "форма ll", является стабильной и поэтому может с успехом использоваться в фармацевтических композициях, таких как таблетки.

Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения являются таблетки, содержащие форму ll диритромицина в качестве активного компонента. Такие таблетки содержат один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как связующие смазывающие вещества, дезинтеграторы, наполнители и т.п.

Предлагаемая новая полиморфная модификация имеет следующую порошковую рентгенограмму (D означает межплоскостные расстояния, а I/I_o- относительную интенсивность):

14,17 0,02
11,96 0,27
10,43 0,11
9,65 1,00
8,86 0,84
8,18 0,54
7,07 0,33
6,99 0,10
6,84 0,21
6,59 0,03
6,24 0,05
6,07 0,29
5.97 0,19
5.77 0,06
5,54 0,36
5,50 0,47
5,45 0,26
5,13 0,22
5,11 0,29
4,84 0,29
4,75 0,47
4,72 0,42
4,50 0,62
4,44 0,31
4,24 0,20
4,20 0,05
4,11 0,17
4,09 0,18
3,92 0,14
3,87 0,12
3,83 0,12
3,73 0,06
3,55 0,08
3,49 0,15
3,46 0,07
3,42 0,11
3,33 0,05
3,17 0,04
3,11 0,02
2,96 0,04
2,83 0,02
2,74 0,04
2,57 0,03
Приведенные порошковые рентгенограммы были получены с помощью порошкового дифрактометра Nicolet 12V, снабженного графитовым монохроматором с излучением меди l 1,5418. Значения интенсивностей зависят от различных факторов, таких как способ приготовления образца и марка прибора. Поэтому основной характеристикой рентгенограммы являются величины межплоскостных расстояний.

Поскольку активный компонент таблеток (форма ll) предназначается для использования в фармацевтических препаратах, он должен иметь соответствующую степень чистоты. С точки зрения обеспечения нужной стабильности форма ll не должна содержать значительных количеств формы l. Предпочтительно, чтобы содержание формы l в форме ll составляло менее 10, наиболее предпочтительно менее 5%
Диритромицин является очень эффективным антибиотиком и имеет существенное преимущество по сравнению с другими макролидными антибиотиками, поскольку ежедневный прием его ограничивается одной единичной дозой до 500 мг. Некоторые проблемы однако возникают при приготовлении приемлемых для орального введения форм, поскольку заявляемое соединение чувствительно к кислой среде, которая имеет место в желудке. Предпочтительно, чтобы таблетки имели покрытие, стойкое к действию желудочного сока, т.е. энтеросолюбильное покрытие. Природа такого типа покрытий хорошо известна специалистам в данной области.

П р и м е р 1. Выделение формы ll диритромицина из ацетоната.

20г несольватированного диритромицина добавляли к смеси растворителей, состоящей из 81 мл ацетоната и 9 мл воды, и нагревали раствор примерно до 60^оС. Раствор выдерживали при этой температуре до тех пор, пока объем его не становился равным 35 мл, после чего к нему медленно,в течение 1 ч добавляли 100 мл воды. Смеси давали остыть до комнатной температуры, охлажденную смесь помещали на ледяную баню и перемешивали 1 ч. Выпадающий твердый осадок отделяли фильтрацией и промывали 25 мл охлажденного растворителя, состоявшего из 67% воды и 33% ацетона, а затем 40 мл воды при комнатной температуре. Влажный осадок на фильтре, представляющий собой ацетоносольват диритромицина, оставляли на ночь при комнатной температуре.

После этого к влажному ацетоносольвату добавляли 180 мл воды, нагревали смесь до 70^оС и перемешивали ее при этой температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Твердое вещество затем сразу же отфильтровывали и промывали 30 мл нагретой до 70^оС воды. Выделенное твердое вещество высушивали в течение ночи в вакууме при 40^оС. Как показали данные порошковой рентгенографии, оно представляет собой форму ll диритромицина. Общий выход 90,8%
П р и м е р 2. Выделение формы ll диритромицина. 10,0 г ацетоносольвата диритромицина добавляли при перемешивании в атмосфере азота к 100 мл воды. Температуру реакционной смеси увеличивали до 74^оС и продолжали перемешивание примерно при 72-75^оС в течение 4 ч. Теплую смесь фильтровали в вакууме и промывали осадок на фильтре примерно 35 мл воды, нагретой до 60^оС. Твердое вещество высушивали в течение ночи в вакууме при 50^оС. Как показали данные порошковой рентгенографии, полученное вещество представляло собой форму ll диритромицина. Общий выход составлял 8,74 г (87,4%).

П р и м е р 3. Выделение формы ll диритромицина. 15 г формы l диритромицина добавляли к 150 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 74^оС и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Выпадающий твердый осадок отфильтровывали и дважды промывали нагретой до 70^оС водой порциями по 40 мл. Полученный продукт высушивали в вакуумной печи при 25^оС в течение примерно 68 ч. Как показали данные порошковой рентгенографии, оно представляло собой форму ll диритромицина. Выход 97,5%
П р и м е р 4. Выделение формы ll диритромицина. 3,01 г формы l диритромицина добавляли к 15 мл этилацетата. Реакционную смесь нагревали до примерно 76^оС и кипятили ее до тех пор, пока объем ее не уменьшался примерно до 10 мл. После этого к ней добавляли 20 мл н-октана, давали остыть до комнатной температуры, выпадающий твердый осадок отфильтровывали и высушивали при комнатной температуре. Как показали данные порошковой рентгенографии, полученный продукт представлял собой форму ll диритромицина. Общий выход 95%
Общие методы получения фармацевтических композиций, содержащих диритромицин, описаны в патенте США N 4755385. Суть их состоит в том, что форму ll смешивают с необходимыми фармацевтически приемлемыми носителями, после чего из смеси прессуют таблетки и при желании наносят на них покрытие, стойкое к действию желудочного сока. Ниже приведен конкретный пример получения таблеток с покрытием в соответствии с настоящим изобретением.

П р и м е р 5. Приведенные данные относятся к таблетке, содержащей 250 мг формы ll диритромицина в качестве активного компонента.

Состав таблетки мг/таблетку
Форма ll диритромицина 250,0
Карбонат магния 250,0
Микрокристаллическая
целлюлоза 199,6
Гликолятнатриевый крахмал 10,0
Оксипропилцеллюлоза 15,0
Кроскармелоза натрия 10,0
Стеарат магния 12,0
Состав подслоя под покрытие
Оксипропилметилцеллю-
лоза 2910 (Е-5) 16,21
Полиэтиленгликоль (3350) 4,63
Пропиленгликоль 6,95
Бензиловый спирт 2,31
Состав энтеросолюбильного покрытия
Водная дисперсия сополи-
мера метакриловой кис-
лоты (L 30 D) (твердые) 48,65
Цветная смесь White
Т3166-WE (твердые) 20,31
Триэтилцитрат 1,65
Тальк Следы
Основа таблеток
Партия может быть приготовлена в виде единичной массы или ее частей. Все компоненты перед прессованием смешивают в сухом виде, тщательно просеивают. Диритромицин (форма ll), карбонат магния, микрокриссталлическую целлюлозу, гликолятнатриевый крахмал, оксипропилцеллюлозу и стеарат магния тщательно перемешивают в ленточно-винтовой мешалке или другом подходящем смесителе, например V-смесителе, коническом смесителе и т.д. Приготовленную порошкообразную смесь уплотняют в валковом компакторе или в другом подходящем грануляторе. При необходимости гранулят классифицируют с помощью виброгранулятора, fitz-мельницы или другой подходящей мельницы.

Классифицированный гранулят смешивают с дополнительным количеством микрокристаллической целлюлозы, кроскармелозой натрия и стеаратом магния в ленточно-винтовой мешалке или другом подходящем смесителе, например V-смесителе, коническом смесителе и т.п. После смешения контролируют массу смеси по сравнению с теоретическим значением. Приготовленный гранулят прессуют в таблетки в обычной машине для прессования таблеток, например типа Manesty Betapress и т. п. Контроль таблеток по массе осуществляют обычным образом в процессе прессования и отбирают пробы для испытаний.

Подслой под покрытие.

Материал для подслоя под покрытие получают путем растворения оксипропилметилцеллюлозы 2910 (Е-5), полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и бензилового спирта в очищенной воде. Для приготовления такого раствора может быть использован котел Croen'a, емкость для приготовления шихты и т.п. снабженные средством для перемешивания, например Lightening мешалкой и т.п.

Приготовленный раствор наносят на приготовленную основу таблеток в емкости для нанесения покрытий AcceIa Cota или другом предназначенном для этой цели оборудовании. Для распыления используют подходящую систему, например AcceIa-spray II Nordsan spray, Graco spray и т.п. При необходимости циклы напыления и сушки чередуют до тех пор, пока не будет нанесено нужное количество раствора.

Энтеросолюбильное покрытие.

Суспензию для нанесения энтеросолюбильного покрытия готовят путем смешения водной дисперсии сополимера метакриловой кислоты (L30D), окрашивающей смеси Whit T3166-WE и триэтилцитрата с очищенной водой. Для приготовления ее можно использовать котел Groen'a, емкость для приготовления шихты и т.п. снабженные средствами для перемешивания, например Lightning мешалкой и т.п.

Полученную суспензию наносят на приготовленные ранее таблетки с подслоем в емкости для нанесения покрытий AcceIa Cota или другом предназначенном для этой цели оборудовании. Для распыления используют подходящую систему, например AcceIa-spray 11 Nordson spray, Graco spray и т.п. При необходимости циклы напыления и сушки чередуют до тех пор, пока не будет нанесено нужное количество суспензии. На последней стадии на таблетки может быть напылено небольшое количество талька (для увеличения блеска покрытия). Лишь следовые количества этого агента прочно сцепляются с готовыми таблетками.

Изобретение относится к области медицины и касается антибактериальных композиций. Сущность изобретения: композиция в виде таблеток содержит 9-деокси-11-деокси-9,11- [имино[2-(2-метоксиэтокси)-этилиден]-окси]-(9S, 16R) эритромицин в виде полиморфной модификации, благодаря чему повышается ее эффективность. 1 з. п. ф-лы.

1. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ в форме таблетки, содержащая производное эритромицина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве производного эритромицина 9-деоксо-11-деокси-9,11 имино [2-(2-метоксиэтокси)-этилиден]-окси -(9S, 16R)-эритромицин в виде полиморфной модификации, имеющей следующую порошковую рентгенограмму:
d (A)
14,17
11,96
10,43
9,65
8,86
8,18
7,07
6,99
6,84
6,59
6,24
6,07
5,97
5,77
5,54
5,50
5,45
5,13
5,11
4,84
4,75
4,72
4,50
4,44
4,24
4,20
4,11
4,09
3,92
3,87
3,83
3,73
3,55
3,49
3,46
3,42
3,33
3,17
3,11
2,96
2,83
2,74
2,57
в количестве 20 60 мас. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что таблетка имеет покрытие из одного или более слоев, стойких к действию желудочного сока.