НООТРОПНОЕ СРЕДСТВО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НООТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 1995 года по МПК A61K38/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке и применению нового ноотропного средства. Может быть использовано для лечения интеллектуально-мнестических расстройств в неврологической клинике при сосудистых поражениях мозга, астеноневротических состояний различного генеза, в том числе после воздействия ионизирующего излучения, при хронических прогрессирующих заболеваниях нервной системы, для лечения и реабилитации больных, перенесших нейрохирургические операции и черепномозговую травму, в анестезиологии для предупреждения и лечения постнаркозных мнестических расстройств, а также для повышения адаптационно-приспособительских возможностей здорового человека в экстремальных условиях (например, операторы в наиболее ответственные периоды работы, при аварийных ситуациях, спортсмены).

Актуальность разработки препарата определяется общей тенденцией к постарению населения, увеличению распространенности ишемических нарушений мозгового кровообращения и сосудистой деменции в большинстве экономически развитых стран мира и крайней недостаточностью в современной медицине эффективных ноотропных лекарственных средств.

Практическая возможность разработки обусловлена не только способностью ноотропов коррегировать неврологический дефицит при сосудистых, инфекционных, наследственных и других заболеваниях нервной системы, но и повышать общую активность, трудовую и социальную адаптацию больных, снижая экономические потери от их временной нетрудоспособности, инвалидизации. Актуальность проблемы связана также со способностью ноотропов расширять границы физиологической адаптации здорового человека, занятого наиболее сложными, ответственными и напряженными видами трудовой деятельности, повышать устойчивость организма к экстремальным ситуациям, увеличивать творческую активность человека в пожилом и старческом возрасте.

Известно средство пирацетам (ноотропил) основной представитель групп ноотропных препаратов, наибольшая эффективность которого подтверждена в ряде клинических и экспериментальных исследований [1]
Однако клинический эффект указанного средства проявляется только в относительно высоких дозах; при лечении хронических состояний терапевтическое действие отмечается, как правило, только через 2-3 недели от начала лечения, которое к тому же может быть длительным по времени (до 6 мес.); при применении пирацетама у некоторых больных возникают диспептические явления, обострение коронарной недостаточности; препарат противопоказан при острой почечной недостаточности.

Известен пептидный препарат эбиратид, обладающий активностью ноотропа. (G. Weimer, et al. Neurochemical effect of the synthetic ACTH (4-9) analog Hoe 427 (Ebiratid) in rat brain Peptides, 9(5), 1081-1087 (1988) (2).

К недостаткам этого средства следует отнести: быструю потерю биологической активности за счет ферментативной деградации (продолжительность действия 1 ч); узкий диапазон доз (1-10 мкг/кг, более высокие дозы не эффективны); наличие неприродных аминокислот в составе структуры данного средства, а также алифатического диамина, способных привести к неблагоприятным последствиям.

Известен гептапептид общей формулы
Met Glu His Phe Pro Gly Pro в качестве стимулятора памяти пролонгированного действия (Патент СССР N 939440, кл. С 07 С 103/52, 1981).

Однако возможность использования его в качестве лекарственного ноотропного средства не описана.

Известен лекарственный состав ноотропного средства в виде 22%-ного или 33%-ного раствора пирацетама в дистиллированной воде.

Однако концентрация активного компонента в данном составе высока, применяется он в качестве раствора внутрь или раствора для инъекций, причем в высоких дозах, требует длительного применения и противопоказан при острой почечной недостаточности.

Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, является обнаpужение широкого спектра лечебного действия известного стимулятора памяти, выявление возможности его использования в низких дозах в качестве ноотропного средства, получение удобной к применению лекарственной формы без нежелательного побочного действия и с хорошей переносимостью.

Достигается это тем, что известный гептапептид общей формулы:
Met Glu His Phe Pro Gly Pro применяют в качестве ноотропного средства.

В лекарственном составе ноотропного средства, содержащем активное вещество и воду дистиллированную, в качестве активного вещества содержится гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro и дополнительно консервирующее вещество нипагин при следующем соотношении компонентов, г/л:
Гептапептид Met-Glu-His-
Phe-Pro-Gly-Pro 0,95 1,05
Нипагин 0,95 1,05
Вода дистиллированная Остальное.

Установлено, что гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, известный как стимулятор памяти животных, обладает широким спектром действия, и при этом не оказывает нежелательных побочных эффектов, активен в низких дозах, удобен в применении за счет использования лекарственной формы в виде капель в нос. Лекарственной форме присвоено название "Семакс".

На чертеже представлены результаты изменения показателей поведенческой активности белых крыс в тесте открытого поля под действием известного и нового ноотропов.

П р и м е р 1. Действие гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на поведенческие эффекты в эксперименте.

а). В опытах на белых крысах (самцы) массой 200 г изучали уровень ориентировочно-исследовательской деятельности животных методом двойной посадки в "открытом поле". "Открытое поле" представляло собой арену диаметром 80 см, расчерченную на сектора. Во время опыта крысу сажали в центр арены, визуально оценивали двигательную активность (по числу пройденных сегментов), вертикальную активность (число подъемов на задние лапы), число касаний морды лапами (умывания) и число дефекаций.

Величина горизонтальной и вертикальной двигательной активности служит главным образом показателем ориентировочной реакции. Резкое снижение двигательной активности может служить также показателем страха, так как большинству крыс при испуге свойственна реакция затаивания. Кроме того, при испуге возрастает число дефекаций. Число умываний может служить критерием для оценки эмоциональности животных. При помощи метода "открытого поля" можно также оценивать степень запоминания животными экспериментальной ситуации. Для этого крыс помещали в арену дважды: в первый раз на две минуты и второй раз через семь суток, также на две минуты. Чем выше величина двигательной активности во время второго нахождения крыс в арене, отражающая величину ориентировочно-исследовательской реакции, тем, следовательно, хуже крыса запоминала ситуацию опыта во время своего первого пребывания в "открытом поле". Регистрировали величину пробега, число выходов в центр, число стоек, умываний и дефекаций за 2 мин пребывания крыс в поле в бесстрессорных условиях. В опытной и контрольной группах было по 12 животных.

Контрольным животным за 15 мин до первой посадки внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, а опытным гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в дозе 0,015 мг/кг.

Результаты опытов представлены в таблице.

Из данных таблицы следует, что у контрольных животных через 7 дней ориентировочно-исследовательская реакция остается прежней они снова достаточно активно обследуют экспериментальную арену. Опытные крысы, получавшие гептапептид, обследуют арену только в первые 30-45 с пребывания в ней, затем их двигательная активность резко снижается. Горизонтальная компонента двигательной активности снижена на 31% (р<0,05). Таким образом, введение гептапептида в дозе 0,015 мг/кг достоверно влияет на показатели ориентировочно-исследовательской деятельности животных, улучшая их реакцию на экспериментальную обстановку.

б) Влияние гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на коррекцию фармакологически вызванных нарушений в поведении животных.

В опытах на белых крысах (самцы) массой 200 г исследовали влияние гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на поведение животных после изменения функционального состояния катехоламинергических систем мозга введением галоперидола (0,05 мг/кг за 15 мин до теста), апоморфина (1 мг/кг за 3 мин), фенамина (1 мг/кг за 30 мин). Затем половине опытных групп вводили гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (0,015 мг/кг за 5 мин до теста).

Уровень ориентировочно-исследовательской деятельности оценивали методом двойной посадки в "открытое поле". Крыс помещали в арену "открытого поля" на две минуты дважды, второй раз через 7 дней после первого эксперимента. Результаты представлены на чертеже.

Показано, что собственно галоперидол и апоморфин угнетают ориентировочно-исследовательскую деятельность экспериментальных животных в открытом поле при первой посадке (уменьшение горизонтальной и вертикальной составляющих активности на 30-50%). Дополнительное введение гептапептида не оказывало существенного влияния на данные эффекты. При второй посадке выявлено, что у животных, получавших галоперидол и апоморфин, отсутствует нормальное угасание ориентировочной реакции. На этом фоне гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro оказывает нормализующее действие, уменьшая величину двигательной активности.

Фенамин при первой посадке стимулирует ориентировочно-исследовательскую деятельность, а также груминг (стереотипия). Гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro отчетливо противодействует этим эффектам. При повторном помещении в открытое поле животные данной группы не отличались от контрольных.

Таким образом, гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro положительно и достоверно влияет на ориентировочно-исследовательскую деятельность животных, коррегируя фармакологически вызванные нарушения в их поведении, т.е. оптимизирует мозговые функции, обеспечивая лучшую адаптацию организма к окружающей среде.

П р и м е р 2. Препарат Семакс ноотропное лекарственное средство для клинического применения. Исследовано ноотропное действие семакса у 303 человек в 5 лечебных учреждениях: НИИ неврологии РАМН, Центре вегетативной патологии МЗ РФ, Московской медицинской Академии им. И.М.Сеченова, Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, Институте мозга человека РАН.

Цель исследования оценить эффективность влияния семакса на интеллектуально-мнестические расстройства, динамику психических процессов у больных с различными видами нарушений мозговой деятельности и группы здоровых лиц операторской профессии.

На основании проведенных клинических испытаний семакса были сделаны следующие выводы.

Препарат может быть использован для интраназального клинического применения в качестве ноотропного средства в условиях стационара и поликлиники для лечения интеллектуально-мнестических нарушений, астенических расстройств у неврологических больных с цереброваскулярной патологией и хроническими заболеваниями нервной системы.

Семакс может быть рекомендован в качестве ноотропного средства для широкого клинического применения в лечении и реабилитации больных, перенесших нейрохирургические операции и черепномозговую травму. Он достоверно улучшает кратковременную и отсроченную память, зрительную память, психический темп после анестезии калипсолом, что позволяет рекомендовать его применение в хирургии и анестезиологии в раннем послеоперационном периоде для профилактики и лечения постнаркозных мнестических расстройств.

В психиатрической клинике целесообразно использовать семакс в качестве ноотропного препарата в дозе до 5000 мкг в сутки для лечения и реабилитации больных с астено-невротической симптоматикой и органическим поражением головного мозга после воздействия ионизирующего излучения.

Препарат не влияет на экономичность работы кардиореспираторной системы, не устраняет дисфункцию вегетативной нервной системы, в связи с чем монотерапия семаксом у больных с выраженным астено-невротическим синдромом с наличием ипохондрических проявлений и выраженной вегетативной дистонией с вегетативными кризами неэффективна. Возможно применение семакса в комплексной терапии астено-невротических состояний и вегетативной дистонии (без вегетативных кризов).

Семакс усиливает целенаправленную мотивацию, избирательное внимание, резервные возможности функциональных систем организма при умственных и физических перегрузках, что позволяет рекомендовать его в качестве ноотропного средства для коррекции нервно-психического утомления и повышения адаптивно-приспособительских возможностей лицам операторских профессий в наиболее ответственные периоды работы и при аварийных ситуациях.

П р и м е р 1. Больной К. 42 года, военнослужащий. Находился на обследовании и лечении в психосоматическом отделении клиники психиатрии ВМедА им. С. М. Кирова с 12.04.93 по 26.05.93 г. по поводу затянувшегося астено-невротического состояния смешанного генеза (соматогенного и радиационного) со стойкими клиническими проявлениями. Из анамнеза: родился в семье вторым ребенком. Наследственность психопатологически не отягощена. Рос и развивался без особенностей, от сверстников в развитии не отставал. В школу пошел с 7 лет, учился хорошо, после окончания 10 классов поступил в военное училище. Учеба давалась легко, успешно закончил обучение, женился и до конца 1986 года проходил службу на различных должностях, всегда характеризовался положительно. В 1986-1987 годах участвовал в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В этот период чувствовал незначительное першение в горле, незначительную утомляемость, слабость, повышенную потливость, легкое головокружение. Ухудшение состояния здоровья впервые после Чернобыля стал отмечать через полтора года, когда стали нарастать явления повышенной утомляемости, слабости после незначительных физических нагрузок, нарушился процесс засыпания, появились головные боли, стал отмечать подъемы артериального давления. Вначале лечился амбулаторно, принимал гипотензивные средства, снотворные, но эффекта от проводимого лечения не отмечал. Постепенно нарастали явления слабости, повышенной истощаемости, стал раздражительным на работе, участились конфликты с женой и детьми. Последние полтора года отмечает стойкое снижение потенции, выпадение волос, снижение веса на 12 кг, постоянные головные боли, нарушения памяти на текущие события, нарушения процесса засыпания и глубины сна, раннее пробуждение, неустойчивое настроение, боли в желудке после приема пищи, тяжесть в правом подреберье. Обследовался в клинике ВПТ ВМед им. С.М.Кирова, в связи с преобладанием в клинической картине заболевания астено-невротической симптоматики был переведен в психосоматическое отделение клиники психиатрии.

При поступлении и в последующем без признаков продуктивной психотической симптоматики. Контакту доступен, подробно описывает анамнез жизни и заболевания. Речь тихая, словарный запас соответствует полученному образованию и интеллекту. На лице выражение печали, стойко фиксирован на своем состоянии, обеспокоен нарастанием симптоматики и отсутствием эффекта от проводимого лечения. Эмоционально лабилен, на лице "игра вазомоторов", легко реагирует снижением настроения на темы, касающиеся перспективы своего состояния здоровья. Память на текущие события снижена, постоянно обращается к записной книжке. Вял, астенизирован, истощен, малопродуктивен. Свое заболевание связывает с воздействием ионизирующего излучения при ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В процессе обследования выявлена сниженная способность к запоминанию, увеличение времени на решение арифметических задач, низкий объем внимания, высокий уровень невротизации, подъемы профиля по шкале депрессии и ипохондрии, низкий уровень социальной адаптированности. Исследование ЭЭГ свидетельствовало о незначительном преобладании медленноволновой активности в лобных отведениях. На фоне проведения комплексной терапии и приема Семакса в дозе 5000 мкг в сутки в течение 7 дней у больного отмечалась отчетливая динамика состояния: стал активнее, исчезла вялость, снизилась психическая и физическая утомляемость, улучшились настроение, внимание, память, умственная работоспособность, но оставались головные боли, которые уменьшились после проведения транскраниальной электроаналгезии. Далее ЭЭГ свидетельствовали об увеличении А-ритма в затылочных отведениях, уменьшении выраженности Д- и Т-ритма в лобных отведениях. Применение препарата Семакс не сопровождалось какими-либо побочными действиями.

П р и м е р 2. Больная П. 44 г, находилась в НИИ неврологии РАМН на лечении с 02.04. по 10.06.1992 г. Диагноз: шейный остеохондроз, вертебробазилярная недостаточность со стволовыми кризами по гипер- и гипотоническому типу. Недостаточность кровотока в обеих позвоночных артериях, вегетососудистая дистония по смешанному типу с симпатоадреналовыми кризами, астеноневротический синдром у больной из семьи, отягощенной по гену хореи Гентингтона. Жалобы при поступлении на периодические головные боли, головокружение, иногда пошатывание при ходьбе, иногда нечеткость координации в руках, подавленное настроение, ухудшение внимания, памяти.

Анамнез заболевания: считает себя больной около 3-х лет, когда появились головные боли, иногда затруднения речи (трудно подбирать слова), периодически возникающие головокружения, последнее время появилась суетливость, нарушение координации в руках, иногда пошатывание при ходьбе. Кроме того, стала эмоционально лабильной, настроение, внимание, память снижены, сон нарушен. Семейный анамнез: хореей Гентингтона болел отец, тетка по линии матери, две родные сестры.

Данные объективного обследования: АД 100/60 мм рт.ст. пульс 48 ударов в минуту. Горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок. Небольшая сглаженность правой носогубной складки. Непостоянные подергивания в дистальных отделах рук и ног, сухожильные рефлексы оживлены, Д=S. Патологических рефлексов нет. В позе Ромберга небольшое пошатывание в стороны. Координаторные пробы выполняет не всегда точно. Яркий разлитой стойкий дермографизм. Гипергидроз. Эмоционально лабильна, склонность к депрессивным реакциям. Консультация психиатра: астенодепрессивный синдром сложного генеза с обсессивными включениями. ЭЭГ: альфа активность представлена в виде единичных волн, умеренные диффузные изменения ЭЭГ по типу десинхронизации ритмов с признаками дисфункции срединно-стволовых структур. Рентгенограмма шейного отдела позвоночника: остеохондроз С₅-С₇ позвонков. Рентгеноскопия грудной клетки без патологии. УЗДГ сосудов головы: дефицит кровообращения в обеих внутренних сонных артериях, асимметрия кровотока в обеих позвоночных артериях (слева 46 м/с, справа 10-12 м/с) с дисциркуляцией по обеим позвоночным артериям.

Проведено лечение: семакс серии 1.08.90 14 дней. Больной начато лечение на фоне депрессии в связи с тяжелой болезнью племянника. Больная плачет, плохо спит ночью. В конце лечения отмечено улучшение состояния: настроение стало ровнее, сон нормализовался, исчезла головная боль, стала активной, несколько уменьшился и гиперкинез. По заключению психолога отмечены после проведения курса лечения семаксом существенное улучшение слухоречевой памяти, увеличение концентрации внимания.

На фоне применения препарата Семакс побочные явления или осложнения не наблюдались.

П р и м е р 3. Больная Ш. 52 г находилась в НИИ неврологии РАМН с 08.06.92 по 21.06.02 с диагнозом: начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга. При поступлении жалобы на быструю утомляемость, снижение бытовой памяти, рассеянность, снижение работоспособности, нарушение сна. При нейропсихологическом обследовании отмечено снижение концентрации внимания, ассоциативной, ситуационной памяти, снижение скорости реакции на предъявляемые звуковые, световые стимулы. После 2-х недельного курса лечения семаксом отмечена положительная динамика состояния больной. Улучшилось самочувствие, стала более активной, собранной, улучшился сон. При объективном психофизическом обследовании отмечено улучшение всех видов памяти, увеличение скорости реакции и концентрации внимания.

Таким образом, экспериментальные исследования и курсовое лечение больных семаксом с положительным терапевтическим эффектом позволяют предложить его в качестве ноотропного лекарственного средства в широкую лечебную практику.

Семакс является нетоксичным, удобным для применения в клинической практике благодаря хорошей переносимости, отсутствию побочных действий, удобной лекарственной форме (капли в нос).

Сравнение семакса с лучшими ноотропными (пирацетамноотропил) и зарубежным пептидным аналогом (эбиратид) выявило его существенные преимущества.

Сравнение активности семакса и пирацетама показало, что эффективная доза семакса (0,015-0,050 мг/кг) существенно (в 6000 раз) ниже, чем для пирацетама (100-300 мг/кг).

Преимущество семакса заключается также и в том, что он состоит из природных, встречающихся в организме аминокислот и быстро метаболизируется. В связи с особенностями естественного метаболизма природных аминокислот, входящих в состав семакса, при его распаде не могут образовываться токсичные продукты, что также выгодно отличает его от пирацетама, который выводится почками, не метаболизируясь, и противопоказан при острой почечной недостаточности. Семакс не токсичен: если для пирацетама минимальная летальная доза около 10 г/кг, т. е. в 100 раз превышает эффективную, то для семакса не удалось обнаружить существенных нарушений в состоянии животных и не было летальных исходов при увеличении действующей дозы в 200 раз (до 10 мг/кг).

Сравнение семакса с пептидным аналогом эбиратидом показало, что семакс лишен свойственных эбиратиду недостатков. Для семакса характерно однонаправленное действие в широком диапазоне доз без побочных эффектов; в 24 и более раз пролонгирование времени действия по сравнению с известными нейропептидами; отсутствие в его составе неприродных Д-аминоакислот и алифатического диамина, способных привести к неблагоприятным последствиям.

Приведенные результаты клинических испытаний получены с использованием состава, содержащего 0,95-1,05 гептапептида Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, 0,95-1,05 нипагина, вода дистиллированная остальное.

Показана оптимальность указанной концентрации гептапептида и нипагина в составе и нецелесообразность выхода за указанные пределы. Испытано 7 известных стабилизаторов и показана оптимальность нипагина.

Установлено, что разовая доза нового состава в пересчете на гептапептид Met-Glu-Gis-Phe-Pro-Gly-Pro составляет 3-30 мкг/кг (200-2000 мкг/человека массой тела 70 кг); суточная доза: 7-70 мкг/кг (500-5000 мкг/человека). Препарат рекомендуется принимать в течение 3-5 дней, 2-3 раза в день с интервалом 4-5 ч. Курс лечения в течение 3-5 дней ежедневно. При необходимости курс лечения можно продлить до 14 дней.

Препарат вводится с помощью пипетки в объемах, не превышающих 2-3 капли в каждую ноздрю (из расчета 1 капля 50 мкг активного вещества).

Использование: в области медицины. Сущность изобретения: предложено применение гептапептида Met Glu His Phe Pro Gly - Pro в качестве ноотропного средства. Предложен новый состав ноотропного средства, содержащий активное вещество в виде указанного гептапептида (0,95 1,05 г/л), консервант в виде нипагина ( 0,95 1,05 г/л ) и вода дистиллированная остальное. Состав высокоэффективен в низких дозах и прост в применении: используется в виде капель в нос. 2 с. п. ф лы. 1 ил.

1. Применение гептапептида формулы
Met Glu His Phe Pro Gly Pro
в качестве ноотропного средства. 2. Фармацевтическая композиция ноотропного действия, содержащая активное вещество и дистиллированную воду, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит гептапептид формулы
Met Glu His Phe Pro Gly Pro
и дополнительно консервирующее вещество нипагин при следующем соотношении компонентов, г/л:
Гептапептид указанной формулы 0,95 1,06
Нипагин 0,95 1,05
Дистиллированная вода Остальное