СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K38/08 A61K33/08 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства и способа лечения неврологических заболеваний у детей от грудничкового возраста до 7 лет.

Предлагается применение гептапептида семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в качестве ноотропного средства для лечения детей младшего возраста.

Актуальность разработки нового лекарственного препарата на основе гептапептида семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro определяется возрастанием количества новорожденных детей с различными отклонениями от нормы, связанных, как правило, с ритмом современной жизни, ухудшающейся экологической обстановкой, возрастанием стрессовых ситуаций.

Гептапептид семакс усиливает кортико-субкортикальные связи, оказывает антигипоксическое и антиишемическое действие на мозговую ткань. Он стимулирует активность холинэстеразы в гипокампе и белом веществе головного мозга, нормализует работу холинэргических нейронов, а также способствует повышению резистентности мозга к агрессивным экстремальным воздействиям за счет усиления активности холинэргических рецепторов. Кроме того, в эксперименте на животных и добровольцах-испытуемых подтверждено специфическое воздействие гептапептида семакса как пептидного ноотропа, усиливающего ряд психологических функций в коре головного мозга - внимание, память, интегративные процессы, а также повышающего общую интеллектульную работоспособность. По данньм ЭЭГ гептапептид семакс улучшает биоэлектрическую картину в альфа- и бета-диапазонах, гармонизируя кортикосубкортикальные связи за счет снижения медленноволновой активности, а также нормализует показатели ЭКГ, артериального давления, окулограммы, миограммы. Гептапептид семакс нетоксичен и быстро разрушается пептидазами крови до отдельных аминокислот.

Известен лекарственный препарат ноотропного действия - “Семакс - 0,1% раствор”, представляющий собой 0,1% раствор гептапептида семакса (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), в качестве лекарственного начала в водном растворе с добавлением 0,1% раствора нипагина в качестве консерванта.

Лекарственный препарат “Семакс - 0,1% раствор”, разрешен для клинического применения в педиатрии для детей старше 7 лет. Данный препарат рекомендован для применения при нарушениях сердечного ритма, при минимальных мозговых дисфункциях, для повышения когнитивных функций.

Недостатком указанного средства является его концентрация, что не дает возможности использовать его для лечения детей младшего возраста. Кроме того, наличие консерванта (нипагина) может вызывать у новорожденных детей нежелательные побочные реакции.

Техническим результатом, достигаемым при реализации изобретения, является применение нового высокоэффективного средства для лечения различных расстройств нервной системы у детей младшего возраста.

Технически результат достигается тем, что в качестве лекарственного средства, которое получило название “Минисем - капли назальные 0,01%” используется 0,01% раствор гептапептида семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в воде очищенной. В одной капле такого раствора содержится 5 мкг активного вещества. Пипеткой раствор препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” в количестве не более 1-3 капель вводится в каждый носовой ход.

Пример 1. Определение сохранности лекарственного препарата “Минисем-капли назальные 0,01%” методом ускоренного старения.

Срок хранения препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” определяли методом ускоренного старения. Раствор лекарственной формы препарата “Минисем - капли назальные 0,01%”, представляющий собой водный раствор гептапептида семакс (0,01%), был в стерильных условиях разлит во флаконы с пластмассовой пробкой-пипеткой по 3 мл в каждый флакон. Произведено 3 серии препарата. Был осуществлен входной контроль препарата по следующим критериям: описание раствора, его цветность, прозрачность, рН, стерильность, количественное содержание основного вещества. Анализ содержания основного вещества определяли методом ВЭЖХ.

Условия анализа: колонка С8Т (7 mkm)m, 150mmx4mm. Подвижная фаза: 30% К₃НРO₄ (50 мМоль, рН 7) - 70% AcN (ацетонитрил); скорость подачи элюента - 500 mcl/min. Продолжительность анализа - 6 минут, время удерживания основного вещества - гептапептида семакса - 2,48 минут.

Образцы препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” (по 75 флаконов из каждой серии) подвергались ускоренному старению, что достигалось выдерживанием их в термостате при постоянной температуре 60°С в течение определенного срока. (Метод ускоренного старения для определения срока хранения препарата основан на том, что сохранность веществ при ускоренном старении (хранение в термостате при Т=60°С в течение 5, 11, 23, 34 и 46 дней), что соответствует 1 мес., 6 мес., 1 год, 1 год и 6 мес., 2 года хранения препарата в холодильной камере при Т=+8-+10°C).

По истечении каждого срока ускоренного старения проводилась серия исследований по тем же критериям, что и входной контроль. Количественное содержание гептапептида семакс в препарате “Минисем - капли назальные 0,01%” определялось методом ВЭЖХ в тех же хроматографических условиях, что и при входном контроле препарата “Минисем - капли назальные 0,01%. Использовался метод абсолютной градуировки по стандарту (в данном случае - метод расчета количества вещества по калибровочной таблице, соответствующей хроматограмме образца лекарственного препарата “Минисем - капли назальные 0,01%”, который не подвергался ускоренному старению).

На основании результатов, полученных при количественном определении семакса в препарате “Минисем - капли назальные 0,01%”, в каждый из определенных сроков ускоренного старения, с учетом качественной оценки сохранности препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” по всем необходимым для этого критериям, установлен срок хранения препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” - 1 год.

Полученные данные по определению сохранности лекарственного препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” методом ускоренного старения представлены в таблице 1.

Пример 2. Использование лекарственного препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” для коррекции психоэмоциональных, предречевых, двигательных и вегетативных реакций у детей грудного возраста с задержкой психомоторного развития, обусловленные гипоксически-ишемическими нарушениями в перинатальном периоде развития.

Оценка эффективности препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” проводилась в открытом исследовании на группе детей в 60 человек, включавшей по 30 человек основной и контрольной групп с задержкой психомоторного развития перинатального генеза. В исследование включались дети обоего пола в возрасте от 3 до 5 мес. Исключались дети с тяжелой органической патологией, наследственньми заболеваниями нервной системы.

По четырехбалльной системе оценивались: коммуникабельность, голосовые реакции, сенсомоторное поведение, цепные симметричные рефлексы, мышечный тонус, безусловные рефлексы, состояние черепных нервов, наличие патологических движений, состояние сна и других вегетативных функций.

Оценка 27-29 баллов рассматривалась как вариант возрастной нормы, 23-26 балла - группа риска по задержке развития, 13-22 баллов - задержка возрастного психомоторного развития. Препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” назначался детям, которые при первом осмотре в возрасте 3 месяцев имели оценку по шкале возрастного развития 13-22 баллов и ниже, что свидетельствовало о задержке формирования психомоторных реакций. В каждом отдельном случае определялось, за счет каких функций наблюдалась потеря баллов и какие неврологические симптомы и синдромы сочетались с задержкой развития.

Препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” назначался в форме 0,01% раствора (по 3 мл во флаконе) по 2 капли 2 раза в день в каждую ноздрю. Длительность курса лечения составляла 3 недели. Одновременно аналогичной возрастной группе детей было назначено плацебо в форме воды очищенной также интраназально по 2 капли ежедневно 2 раза. В опытной группе лечение препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” проводилось в качестве монотерапии, одновременно использовались ЛФК, массаж и направленная тренировка психоэмоциональных реакций. В контрольной группе дети получали плацебо, ЛФК и массаж. После проведенного курса лечения дети осматривались повторно по вышеописанной схеме количественной оценки развития. При повторном обследовании в опытной группе отмечались положительные тенденции в сенсомоторном поведении, развитии цепных симметричных рефлексов, нормализации мышечного тонуса, формировании начальных реакций равновесия. Дети начинали более устойчиво удерживать голову в вертикальном положении и в положении на животе. При тракции за руки из положения на спине “группировались”, подтягивая туловище к рукам. Формировались повороты на бок и на живот. В положении на животе опирались на предплечья, удерживая голову по средней линии. Развивалась зрительно-моторная координация: ребенок тянулся к предмету, захватывая его, тянул в рот, подносил к глазам, вложенную в руку игрушку удерживал самостоятельно. Безусловные рефлексы, ярко выраженные при первом осмотре, угасали к 4-5 мес. Улучшились фиксация взора на предмете и прослеживание, появился комплекс оживления при общении со взрослым. Голосовые реакции становились интонационно выразительными (певучее гуление с цепочкой звуков, “смех”). Зрительный контакт “глаза в глаза” становился более постоянньм. Появилась реакция на новизну в форме эмоционального оживления, фиксации взгляда на окружающих предметах, т.е. познавательные элементы в реакции на новизну превалирования над эмоциональным. Комплекс оживления, как реакция на общение со взрослым, являясь ведущей формой деятельности на этом этапе, начиная дифференцироваться. Движения глазных яблок становились плавными, координированными и содружественньми. Улучшалось состояние вегетативных функций: отмечалась тенденция к нормализации сна, уменьшению мраморности кожных покровов, потливости, снижению или исчезновению срыгивания, нормализации терморегуляции. В таблице 2 представлена средняя количественная оценка отдельных показателей развития в опытной группе до и после лечения препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” в сравнении с контролем.

Из таблицы 2 видны положительные тенденции в развитии психомоторных функций в обеих группах, однако темп развития детей принимавших “Минисем - капли назальные 0,01%” несколько опережал контрольную группу. При этом психоэмоциональные реакции, вегетативные функции улучшались с большим постоянством, чем статические и локомоторные навыки.

Динамика общей оценки психомоторного развития представлена в таблице 3.

Таким образом, в группе детей, получивших курс лечения препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” отмечены более выраженные положительные тенденции в возрастном психомоторном развитии по сравнению с контрольной группой. Однако выявленная разница в развитии детей, получавших “Минисем - капли назальные 0,01%”, и контрольной группы не может быть объяснена только влиянием препарата. Подобрать для исследования строго идентичные группы крайне сложно, поскольку развитие функций мозга генетически детерминировано, широко варьирует в пределах норма-реакции, находится в процессе постоянного развития и совершенствования. Качество функций также зависит от условий, в которых проводится обследование, соматического состояния ребенка. Тем не менее, учитывая более выраженные положительные тенденции в становлении двигательных, психоэмоциональных и вегетативных реакций у детей, получавших препарат “Минисем - капли назальные 0,01%”, по сравнению с контрольной группой мы считаем, что препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” может быть использован у детей первого года жизни при задержке возрастного психомоторного развития и вегетативной дисфункции (нарушении сна, срыгивания, гипотрофия и. т.д.).

Пример 3. Использование препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” в лечении невротических и когнитивных нарушений у детей в рамках психических расстройств разного генеза, а также оценка его адаптогенных свойств в этих же группах.

Оценка эффективности препарата “Минисем - капли назальные 0,01%”проводилась в открытом исследовании на группе детей в количестве 50 человек, включавших по 25 человек основной и контрольной группы с отмеченными выше расстройствами.

В исследование включались дети обоего пола в возрасте от 2,5 до 5 лет. Исключались дети иного возраста, а также пациенты с тяжельми соматическими и неврологическими заболеваниями.

Клиническое состояние детей в группах сравнения определялось расстройствами невротического и психотического уровня, при которых имели место интеллектуально-мнестические нарушения. Распределение симптомов и синдромов в основной и контрольной группах представлено в таблице 4.

Препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” вводился в соответствии с выработанной методикой, интраназально. Разовая доза составляла от 2 до 6 капель в день (1 капля 0, 01% раствора препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” содержала 5 мкг гептапептида семакс). Все пациенты смогли провести курс терапии препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” в течения 10 дней. В нескольких случаях в связи с положительной динамикой состояния после 2 недель перерыва был проведен повторный курс лечения препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%”.

В опытной группе проводилось лечение препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” в качестве моно- и комбинированной терапии. В ряде случаев препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” назначался на фоне стабильного состояния больных при длительном применении одних и тех же препаратов. При этом исключались препараты, оказывающие ноотропное действие. В контрольной группе у детей с психическими расстройствами назначались традиционные ноотропные средства (глицин, пантогам и др.).

Контроль за эффективностью применения препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” проводился лечащим врачом с использованием психопатологического, психологического методов, с заполнением протокола исследования на каждого ребенка. Полученная информация об изменении психического состояния ребенка регистрировалась исследователем в индивидуальных картах по шкалам контроля GCI и PANSS (специализированные шкалы: общего клинического впечатления, позитивных и негативных психопатологических симптомов, применяемые для оценки эффективности лекарственных средств в соответствии с клинической динамикой психического состояния). Сравнительная оценка эффективности препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” проводилась на основании клинических симптомов и психологических данных в основной и контрольной группах. В дальнейшем проводилась количественная обработка данных по системе PANSS и GCI.

Оценка степени тяжести выявленных отклонений также квалифицировалась по системе GCI с оценкой тяжести клинических проявлений по семибальной системе от 0 (отсутствие симптома) до 7 (крайне тяжелое проявление болезни). Все выявленные расстройства были достаточно выражены и по системе GCI оценивались в 4-7 баллов. Результаты лечения представлены в таблице 5.

Результаты проведенного исследования показали, что ни в одном случае лечения препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” не наблюдалось выраженных осложнений. Общее психическое состояние у всех детей заметно улучшилось. В случаях с церебрастеническими и неврозоподобньми симптомами у детей наблюдалось повышение работоспособности, усидчивости, выдержки, терпения, улучшалось внимание. Это сочеталось с оживлением познавательных интересов, адекватных возрасту. Менее выраженными становились раздражительность, вспыльчивость, протестные реакции.

Изучение действия препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” в лечении детей с задержками психоречевого развития различного генеза показало некоторое улучшение общего поведения и когнитивных функций у всех наблюдаемых. Это касалось прежде всего организации психической деятельности, поведения, мышления, памяти, внимания, пространственной координации, скорости чтения. Родители обратили внимание на улучшение контактов их детей с окружающими, большую усидчивость в целенаправленной деятельности, более быструю включаемость в игру. У детей со стертьми аффективными колебаниями улучшение состояния проявлялось большим чувством уверенности, тенденцией к выравниванию и сглаживанию циркадных колебаний настроения. При системных невротических и неврозоподобных нарушениях (энурез, тики, патологические привычки) курс лечения препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” также заметно улучшал состояние больных в виде прекращения (чаще урежения) моносимптоматических проявлении.

* помечены достоверные различия признаков (р<0,05)

Пример 4. Использование препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” для коррекции дефицита внимания гиперактивности у детей.

Оценка эффективности препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” проводилась в открытом исследовании на группе детей в количестве 21 человек. Каждый ребенок являлся своим собственным контролем, т.е. контрольная группа составляла 21 человек. Исследование было построено по схеме cross-over (пациенты получали препарат “Минисем - капли назальные 0,01%”, затем после периода отмывания носового хода те же пациенты получали препарат глицин). Для оценки эффективности препаратов использовались опросники для родителей и психологическое тестирование.

Пациенты для исследования отбирались в возрасте 5-9 лет при наличии синдрома дефицита внимания (СДВ) или синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДГВ) Диагноз синдрома дефицита внимания (СДВ) устанавливался при первом визите пациента на основании критериев DSM-4. Основанием для диагноза СДВ являются 6 и более положительных ответов на вопросы раздела “невнимание”, для диагноза синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) необходимо дополнительно 6 и более положительных ответов на вопросы из раздела импульсивность.

Все 21 пациент были мальчиками в возрасте от 6 до 9 лет. У 8 пациентов был диагностирован синдром - дефицита внимания, у 13 синдром дефицита внимания и гиперактивности. Только у одного пациента основное заболевание сочеталось с хроническим моторным тиком.

Препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” вводился в соответствии с выработанной методикой интраназально. Разовая доза составляла 15 капель препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” 2 раза в день, (1 капля препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” содержала 5 мкг гептапептида семакс). Все пациенты провели курс терапии в течения 14 дней. Во время второго визита пациент осматривался невропатологом, психологом, и родители отвечали на вопросы вопросника. Следующие две недели ребенок не получал никакой терапии. Во время третьего визита ребенок пациент осматривался невропатологом, психологом, и родители отвечали на вопросы вопросника. Ребенку назначался глицин в дозах: дети 5-7 лет - по 100 мг 2 раза в день; дети 8-9 лет - по 100 мг 3 раза в день сроком на две недели.

Во время четвертого визита ребенок - пациент осматривался невропатологом, психологом, и родители отвечали на вопросы вопросника. В качестве психологических тестов на внимание использовались

Для детей 7-9 лет

- Тест “Коврики”.

- Тест “Таблицы Шульте”.

- Тест “Пересекающиеся линии”.

- Корректурная проба.

Для детей 5-6 лет

- Тест “Чего не хватает”.

- Тест “Предметы в рисунках”.

- Тест “Пересекающиеся линии”.

- Корректурная проба для дошкольников.

На фоне курса лечения препаратом “Минисем - капли назальные 0,01%” способность к обучению улучшилась по мнению родителей у 81% пациентов, не изменилась у 19%. Поведение улучшилось у 57%, не изменилось у 29%, ухудшилось у 14%.

На фоне курса лечения глицином способность к обучению улучшилась по мнению родителей у 57% пациентов, поведение - у 57% пациентов.

Результаты психологического исследования представлены в таблице 6.

Таким образом, лекарственный препарат “Минисем - капли назальные 0,01%” оказался эффективен при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, премущественно как корректор познавательных нарушений и нарушений концентрации внимания.

Все вышеприведенные примеры показывают эффективность использования нового препарата “Минисем - капли назальные 0,01%” для лечения различных расстройств нервной системы у детей младшего возраста.

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства и способа лечения неврологических заболеваний у детей от грудничкового возраста до 7 лет. Предложено применение гептапептида семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro у детей младшего возраста и фармацевтическая композиция препарата, содержащая в качестве активного вещества гептапептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в количестве 0,1 г/л, а также воду очищенную. Данный препарат впервые рекомендован для лечения расстройств нервной системы у детей младшего возраста, позволяет эффективно использовать его в низких дозах, прост в применении - используется в виде капель в нос. 2 н.п. ф-лы, 6 табл.

1. Применение гептапептида семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro для лечения различных расстройств нервной системы у детей младшего возраста от 3-х месяцев до 7 лет.2. Фармацевтическая композиция препарата, содержащая активное вещество и воду очищенную, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используется гептапептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в количестве 0,1 г/л и вода очищенная.