НОВАЯ ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО НООТРОПНОЙ И НЕЙРОМОДУЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4015 A61P25/28 A61P25/32 

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается нейротропных средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью.

Одним из наиболее известных препаратов ноотропного действия является пирацетам (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид). После его успешного применения возник интерес к синтезу других препаратов пирролидонового ряда, таких как фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон).

Фенотропил, как и пирацетам, является производным пирролидона, основу которого составляет замкнутая в цикл γ-аминомасляная кислота (ГАМК), являющаяся важнейшим медиатором и регулятором действия других медиаторов. Таким образом, фенотропил, как и ряд других ноотропных препаратов, близок по химическому строению к эндогенным медиаторам. Однако в отличие от пирацетама у фенотропила имеется фенильный радикал, что определяет существенное различие в спектрах фармакологической активности этих препаратов (Фарматека, №13 (108), 2005, Кардиология, Неврология).

Как и пирацетам, фенотропил оказывает выраженное антиамнестическое действие при разных видах амнезии. Экспериментальные и клинические исследования показали, что он оказывает антигипоксическое действие, анксиолитическое, противосудорожное, психостимулирующее действие, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, анорексигенное действие, ослабляет действие этанола. Кроме того, фенотропил оказывает восстанавливающий эффект при эмоциональном стрессе, умственной и физической перегрузке, гипоксии, травмах, интоксикации, утомлении, гипокинезии, иммобилизации, нарушениях сна, переохлаждении и судорогах.

Широкий спектр фармакологической активности фенотропила служит основанием для его клинического применения. Фенотропил показан при нарушениях памяти различного генеза (старение, начальные стадии деменции, ишемия и травмы головного мозга, гипоксия, стресс, интоксикация, утомление, нарушения сна), при церебральной дисфункции с нарушением обучения, при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, в т.ч. в остром, подостром и восстановительном периодах ишемических и геморрагических инсультов. Показаниями для применения фенотропила также являются: дисциркуляторная энцефалопатия и вегетососудистая дистония, травмы, в т.ч. черепно-мозговая, интоксикации, судорожные состояния, головокружения, синдром гиперактивности с нарушением внимания, неврозы и неврозоподобные состояния, астения, депрессия, алкоголизм (лечение алкогольной зависимости, купирование абстинентного синдрома, протрезвляющее действие), ожирение. Фенотропил могут применять и здоровые люди для подкрепления умственной и физической активности, повышения устойчивости и уровня жизнедеятельности при экстремальных воздействиях (стресс, гипоксия, интоксикация, нарушения сна, травмы, физические и умственные перегрузки, переутомление, переохлаждение, обездвиженность, болевые синдромы).

Таким образом, фенотропил является средством с уникальным спектром фармакологического действия, вытекающим из его нейромодуляторной активности и проявляющимся в зависимости от исходного состояния организма.

Фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В настоящее время препарат выпускается в виде таблетированной формы.

На препарат в форме таблеток выдан, например, патент RU 2240783, 2004.11.27. Фармацевтическая композиция включает: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал, стеарат кальция или магния, лактоза. Описан также способ получения фармацевтического состава, включающий тщательное перемешивание компонентов, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание, таблетирование. Либо компоненты смешивают в определенном массовом соотношении и полученной смесью заполняют капсулы.

Из уровня техники известно, что согласно экспериментальным данным фенотропил при пероральном способе введения быстрее всасывается, чем при внутримышечном способах и максимальная концентрация фенотропила в крови при пероральном введении достигается быстрее. (Химико-фармацевтический журнал 2003; 37 (10): стр.46-47). Предполагается, что высокая скорость всасывания фенотропила может быть связана с его липофильностью и отсутствием выраженных кислотно-основных свойств.

Однако существует значительная потребность в инъекционных формах, которые более предпочтительны для некоторых категорий больных, например находящихся в бессознательном состоянии, в состоянии наркозного сна, состояниях частичного или полного паралича скелетной мускулатуры, особенно в стадии острой фазы инсульта, Именно при таких состояниях, как лечение черепно-мозговых травм «Фенотропил» показал себя весьма эффективным. Также необходимо понимать, что могут имеет место иные состояния, невозможности доставки таблетированной формы «Фенотропила» вследствие физиоологических, психологических, функциональных, органических факторов.

Таким образом, создание лекарственной формы в виде раствора позволяет расширить возможности оказания терапевтической помощи соответствующим группам пациентов и снизить вероятность инвалидизации у данных групп больных, снизить срок госпитализации, что является значимым социальным и экономическим фактором.

Известен раствор для инъекций на основе пирацетама, наиболее близкого структурного аналога фенотропила - патент RU 2224514, опубл. 2004.02.27. Состав включает активное вещество пирацетам и вспомогательные вещества - натрия ацетат, кислоту уксусную и воду для инъекций при следующем соотношении, мас.%:

Пирацетам 15-25

Натрия ацетат 0,08-0,11

Кислота уксусная до рН 5,8

Вода для инъекций остальное.

Однако данный состав недостаточно эффективен. Поскольку недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз проявления ноотропного действия составляет 200-500 мг/кг, эффект пирацетама нередко плохо воспроизводим. Антигипоксический эффект пирацетама слабый, даже при использовании препарата в высоких дозах.

Заявка ЕА 199900877 А1, опубл. 26.02.2001 раскрывает средство на основе N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, которое дополнительно содержит двух- или трехосновную кислоту при соотношении 1:(0,5-2,0). Однако растворы на основе такого средства имеют низкое значение рН, что ограничивает способы введения.

Известен патент US 5073671, опубл. 1991.12.17, который описывает 1-бензил-4 или 5-аминометил-пирролидин-2-он и нетоксические соли, фармацевтические составы, который содержит их как активные ингредиенты, и метод использования их как ноотропов и антигипоксантов. Инъекционные растворы готовят обычным путем добавлением консерванта или стабилизаторов, таких как щелочные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Патент RU 2192858, опубл. 2002.11.20 описывает средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью, включающее 1-(4-фенил-2-пирролидон)ацетамид и двух- или трехосновную кислоту, которое дополнительно содержит гидроксид щелочного металла, полиэтиленоксид и воду при следующих соотношениях компонентов, г:

1-(4-Фенил-2-пирролидон)ацетамид 20,0-44,0

Кислота двух- или трехосновная 10,0-13,5

Гидроксид щелочного металла 7,0-9,0

Полиэтиленоксид 281,0-505,8

Вода очищенная до 1 л

Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога.

Известный состав по способу-прототипу, так же как и другие известные решения, не решает задачи повышения биодоступности активного вещества.

Задача настоящего изобретения состоит в разработкае стабильной препаративной формы фенотропила для инъекций с высокой биодоступностью и способа ее получения.

Поставленная задача решается средством в виде раствора для инъекций, содержащим фенотропил и растворитель, состоящий из смеси полиэтиленгликоля (ПЭГ) 200-600, спирта этилового и воды для инъекций при следующем содержании компонентов на мл раствора:

Фенотропил0,02-0,6 гПолиэтиленгликоль 200-6000,1-0, 35 млСпирт этиловый 95-96,5%0,1-0,335 млВода для инъекцийостальное

Раствор готовят путем растворения фенотропила в этиловом спирте, введения полиэтиленгликоля и добавления воды для инъекций с последующей стерилизацией путем микрофильтрации, предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,1-1,0 мкм, наиболее предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,45 мкм.

В качестве ПЭГ предпочтительно использовать полиэтиленгликоль-200-600.

Наиболее предпочтительные показатели биодоступности были получены при использовании растворителя, включающего полиэтиленгликоль (ПЭГ-400), спирт этиловый 96,5% и воду для инъекций при соотношении 1,31:1:2,73.

Раствор для инъекций, содержащий фенотропил и растворитель, используют предпочтительно с концентрацией 2%-6% об.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

Фенотропил0,05 гПолиэтиленгликоль-2000,199 млСпирт этиловый 96,5%0,259 млВода для инъекцийдо 1 мл

5 г фенотропила растворяют в 25,9 мл спирта этилового 96,5%, добавляют 19,9 мл ПЭГ-400 и доводят водой до 100 мл с последующей фильтрацией через фильтр «Миллипор» с размерами пор 0,45 мкм и фасуют в ампулы по 1 мл.

Пример 2

Фенотропил0,02 гПолиэтиленгликоль 4000,245 млСпирт этиловый 95%0,265 млВода для инъекцийдо 1 мл

4 г фенотропила помещают в колбу на 200 мл, добавляют 53 мл этилового спирта 95%, растворяют, добавляют 49 мл полиэтиленгликоля и доводят водой до 200 мл, фильтруют через фильтр типа «Миллипор» с размерами пор 0,45 и фасуют в ампулы по 2 мл.

При использовании в качестве растворителя полиэтиленгликоля-600 при соблюдении условий Примера 2 наблюдаются показатели стабильности предлагаемого средства, представленные в Таблице 1.

Таблица 1
Изучение стабильности предлагаемого средства.показателиПосле изготовления0,5 года1 год1,5 года2 года2,5 года3 года3,5 годапрозрачность+++++++Бледно-желтыйРН раствора6,46.46,46,46,46,36,36,0примеси0,5%0,5%0,5%0.5%0,5%0,5%0.5%Более 0,5%Количественное содержание100%99,899,699,499,298,698%95%стерильность++++++++

Как следует из таблицы 1, срок хранения составляет не менее 3 лет, в то время как согласно прототипу - 2 года.

Пример 3

Изучение фармакологической активности растворов (нейротропное действие).

Антиамнестические эффекты раствора для инъекций фенотропила изучали на крысах с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) в специальной установке. Установка состоит из темной ("опасной") камеры с электродным полом, соединенной закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ (обучение) крысу помещают на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 180 секунд регистрируют время до первого захода животного в камеру. В момент, когда животное входит в темную камеру, отверстие закрывают и наносят через пол электроболевое раздражение. После этого крысу извлекают из камеры. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после его выработки, помещая животное на платформу установки таким же образом, как при обучении. В течение 180 секунд регистрировали время до первого захода в камеру. Амнезию (угасание УРПИ) вызывали электрошоком, непосредственно после обучения или введением холинолитика скополамина за 60 минут до обучения.

Контрольные (интактные) животные, не подвергавшиеся амнезирующему воздействию, при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения предпочитали находиться, несмотря на неудобство, на освещенной платформе. Напротив, крысы, получившие электрошок или скополамин, забывали обучение и через короткое время заходили в темную камеру, где они ранее получали болевое раздражение. Это поведение свидетельствует о забывании полученного навыка.

Исследуемые растворы по примерам 1 и 2 вносили в количестве из расчета содержания фенотропила в широком диапазоне доз (от 20 до 600 мг/кг), при этом отмечалось полное восстановление памяти, нарушенной электрошоком. Под влиянием испытуемого средства значительно увеличивалось время до захода в темную камеру, что свидетельствует о его антиамнестической активности и способности устранять амнезирующее действие электрошока.

Пример 4

Изучение влияния средства у больных с черепно-мозговой травмой.

Больным (10 пациентов) назначали раствор по примеру 1, исходя из содержания активного вещества 200 мг в сутки в течение месяца. Наблюдалось значительное улучшение самочувствия, улучшение памяти, внимания, уменьшение депрессии и тревоги, устранение неврологического дефицита, наблюдалось улучшение динамики биоэлектрической активности мозга по результатам электроэнцефалографии (у 7 пациентов из группы). Многокомпонентность единовременного нейротропного действия препарата указывает на наличие нейромодуляторного эффекта.

Пример 5

Изучение биодоступности исследуемого раствора для инъекций.

Исследование проводили на беспородных крысах-самцах массой 200±20 г. Фенотропил вводили внутримышечно в дозе 100 мг/кг. Через равные промежутки времени в плазме крыс определяли концентрацию фенотропила методом газо-жидкостной хроматографии.

Данные, представленные в таблице 2, свидетельствуют о высокой биодоступности новых препаративных форм.

Таблица 2.
Динамика концентраций фенотропила в плазме крысТ, часКонцентрация мкг/мл по примеру 1Концентрация мкг/мл по примеру 20,2514,1511,220,536,0428,680,7549,2242,231,052,1056,161,2544,6841,231,540,6537,671.7536,9330,062,020,6020,67419,7615,04816,1514,00

Значения периодов полуэлиминации tb1/2 и констант элиминации Кэл (tb1/2 в.в. = 2,5 ч; 1b1/2 в.м. = 2,8 ч; Кэл.в.в. = 0,25 ч-1; Кэл.в.м. = 0,26 ч-1) свидетельствуют об относительно медленном выведении препарата из организма крыс.

Применение новой препаративной формы фенотропила в медицинской практике может значительно повысить эффективность лечения и поставить на новый уровень качество жизни пациентов с патологией ЦНС, а также обеспечить повышение умственной и физической активности, устойчивости и уровня жизнедеятельности здоровых людей.

Дозы препарата будут зависеть от заболевания, его тяжести, возраста, веса пациента и составлять в среднем от 20 до 600 мг в сутки.

Заболевания, при которых возможно применение новой формы, хорошо известны из уровня техники. Возможность повышения терапевтической активности обусловлена как выбором формы, так и высокой биодоступностью, которую данная форма обеспечивает при введении.

Фенотропил показан при нарушениях памяти различного генеза (старение, начальные стадии деменции, ишемия и травмы головного мозга, гипоксия, стресс, интоксикация, утомление, нарушения сна), при церебральной дисфункции у детей с нарушением обучения, при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, в т.ч. в подостром, остром и восстановительном периодах инсультов различного генеза, ишемическом и геморрагическом инсультах. Показаниями для применения фенотропила также являются: дисциркуляторная энцефалопатия и вегетососудистая дистония, травмы, в т.ч. черепно-мозговая, интоксикации, судорожные состояния, головокружения, синдром гиперактивности с нарушением внимания, неврозы и неврозоподобные состояния, астения, депрессии легкой и средней степени тяжести, хронический алкоголизм (с целью уменьшения симптомов астении, депрессии, интеллектуально-мнестических нарушений), ожирение и др. состояния, при которых показана ноотропная и нейромодуляторная активности.

Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается нейротропных средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Задача настоящего изобретения состоит в разработкае стабильной препаративной формы фенотропила для инъекций с высокой биодоступностью и способа ее получения. Поставленная задача решается средством в виде раствора для инъекций, содержащим фенотропил и растворитель, состоящий из смеси полиэтиленгликоля (ПЭГ), спирта этилового и воды для инъекций. Раствор готовят путем растворения фенотропила в этиловом спирте, введения полиэтиленгликоля и добавляения воды для инъекций с последующей стерилизацией путем микрофильтрации, предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,1-1,0 мкм, наиболее предпочтительно через фильтр с размерами пор 0,45 мкм. Создание лекарственной формы в виде раствора позволяет расширить возможности оказания терапевтической помощи для некоторых категорий больных, например находящихся в бессознательном состоянии, в состоянии наркозного сна, состояниях частичного или полного паралича скелетной мускулатуры, особенно в стадии острой фазы инсульта, при лечении черепно-мозговых травм, и снизить вероятность инвалидизации у данных групп больных, снизить срок госпитализации, что является значимым социальным и экономическим фактором. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Новая препаративная форма фенотропила в виде раствора для инъекций, содержащего фенотропил и растворитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве растворителя смесь полиэтиленгликоля (ПЭГ), спирта этилового и воды для инъекций при следующем содержании компонентов на мл раствора:

Фенотропил 0,02-0,6 г Полиэтиленгликоль 200-6000,1-0,35 млСпирт этиловый 95-96,5%-ный0,1-0,35 млВода для инъекцийостальное