СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,6-ТРИАМИНО-5-НИТРОЗОПИРИМИДИНА Российский патент 1996 года по МПК C07D239/46 

Изобретение относится к области химии и технологии получения гетероциклических соединений, в частности 2,4,6-триамино-5-нитрозопиримидина (ТАНП), который используется в качестве полупродукта при получении триамтерена [1]
Известен ряд способов получения ТАНП, которые можно разделить на две группы. В первой из них предварительно получают 2,4,6-триаминопиримидин (ТАП) взаимодействием малононитрила (МН) и гуанидина в спиртовой среде в присутствии гидроксида натрия [2] или алкоголята щелочного металла [3] Затем нитрозированием ТАП нитратом натрия в кислой среде, например уксусной кислоте, получают ТАНП.

HX•HN=C
X-Cl, NO₃
Способ, приведенный в [2] используется на Щелковском витаминном заводе в техпроцессе получения ТАНП.

Способы первой группы имеют следующие недостатки: низкий выход ТАНП (50-60% ), проведение стадии нитрозирования в горячем растворе уксусной кислоты, что из-за высокой коррозионной активности среды требует использования стеклянной или эмалированной аппаратуры, низкое качество ТАНП (согласно цеховой документации Щелковского витаминного завода массовая доля основного вещества 85-90%), трудность фильтрации ТАП и ТАНП из-за их высокой дисперности.

Более высокий выход дает способ [4] относящийся к второй группе. Способ заключается в нитрозировании МН в среде 50-60%-ной CH₃COOH (1 мол.д. 100%-ной CH₃СООН на 1 мол.д. МН) нитритом натрия (1,05 моль на 1 моль МН) в течение 14-18 ч, осаждение изонитрозомалононитрила в виде гуанидиниевой соли (ГС) обработкой карбонатом гуанидина (1,1 моль на 1 моль МН), выделении ГС и очистке ее путем кристаллизации из воды, получении целевого продукта путем нагревания ГС в кипящем ДМФА (8,55 мол.д. на 1 мол.д. МН) в присутствии карбоната калия (0,24 моль на 1 моль МН) в течение 30 мин. Выход ТАНП на МН 85%
Схема процесса.

CNCH₂CN CNN
____→ CNN • NHNH₂
Недостатками способа являются:
длительность процесса нитрозирования (2 ч при 6^оС и 12-16 ч при комнатной температуре);
использование и большой расход дорогостоящих и дефицитных реагентов: уксусной кислоты, карбоната гуанидина, карбоната калия, диметилформамида;
сложность технологического оформления процесса циклизации ГС, так как для его проведения при температуре кипения ДМФА (153^оС) необходим контур с высокотемпературным теплоносителем;
необходимость осушки ДМФА и карбоната калия.

Целью заявляемого способа является упрощение технологии получения ТАНП, снижение расхода сырья и расширение сырьевой базы. Поставленная цель достигается путем использования других реагентов, растворителей и условий процесса на стадиях нитрозирования и циклизации.

Сущность заявляемого способа получения ТАНП состоит в нитрозировании МН нитритом натрия в водной среде в присутствии каталитического количества (0,01-0,02 моль на 1 моль МН) органической или минеральной кислоты при температуре 10-15^оС в течение 1,5-2,0 ч, образовавшуюся натриевую соль азонитрозомалононитрила без выделения из реакционной массы обрабатывают гидрохлоридом или нитратом гуанидина в количестве 1,05-1,15 моль на 1 моль МН, превращая в гуанидиниевую соль изонитрозомалононитрила (ГС), которую выделяют и нагревают при температуре 105-115^оС в течение 0,5-1,0 ч в 13-17 мол. д. бутанола в присутствии 0,15-0,25 моль гидроксида натрия на 1 моль МН, выделяют ТАНП типовыми приемами.

Схема процесса.

CNCH₂CN CN
__→ CNN • NHNH₂
П р и м е р 1. 1.1. Получение гуанидиниевой соли изонитрозомалононитрила (ГС).

К 132 мл воды добавляют при перемешивании 66 г (1 моль) малононитрила, перемешивают при комнатной температуре 15 мин, присыпают 70 г (1,01 моль) нитрита натрия, охлаждают до 10^оС, приливают 1,2 г (0,02 моль) уксусной кислоты и дают выдержку при 10-15^оС в течение 1,5 ч. Полученный раствор натриевой соли изонитрозомалононитрила прибавляют при перемешивании при температуре 40-50^оС к раствору 105 г (1,1 моль) гидрохлорида гуанидина (ГХ) в 105 мл воды, дают выдержку при 40-50^оС в течение 15 мин, затем охлаждают до 0-5^оС. Выпавший осадок ГС отфильтровывают, сушат при 50-60^оС. Получают 146,6 г ГС (95,2% на МН). Т. пл. 160-162^оС (лит. данные Т.пл. 160-164^оС).

1.2. Получение 2,4,6-триамино-5-нитрозопиримидина (ТАНП).

К 990 г (15 мол.д. на 1 мол.д. МН) 4-бутанола при перемешивании присыпают 146,6 г ГС, полученной по п. 1.1, затем добавляют 8 г (0,2 моль на 1 моль МН) гидроксида натрия. Смесь нагревают при температуре 110-115^оС в течение 30 мин, охлаждают до 15-20^оС, осадок отфильтровывают, промывают 3 раза по 200 мл воды, сушат при температуре 60-70^оС. Получают 133,1 г ТАНП (90,8% на ГС, 86,4% на МН). Т.пл. 340-345^оС (лит. Т.пл. 345^оС с разл.). ИК-спектр продукта идентичен ИК-спектру ТАНП, полученному по способу [2] Триамтерен, синтезированный из данного ТАНП по способу [1] имеет массовую долю основного вещества 99,8% и соответствует требованиям временной фармакопейной статьи.

П р и м е р 2. Выполняется по примеру 1, но на стадии 1.1 вместо водного раствора гидрохлорида гуанидина используют раствор 134,2 г (1,1 моль) нитрата гуанидина в 285 мл воды. Выход ГС 94,0% (на МН), Т. пл. 161-163^оС. Выход ТАНП 85,1% (на МН), Т.пл. 340-345^оС.

П р и м е р ы 3-9 выполнены по примеру 1, но на стадии нитрозирования малононитрила используются различные кислоты, изменяется количество кислоты и время реакции. Результаты приведены в табл. 1.

П р и м е р ы 10-13 выполняются по примеру 1, с изменением количества ГХ на высаживание ГС. Результаты приведены в табл. 2.

П р и м е р ы 14-19 выполняются по примеру 1, но на стадии циклизации ГС в ТАНП изменяются количество бутанола, гидроксида натрия и условия циклизации. Результаты приведены в табл. 3.

Анализ литературных данных и примеров позволяет сделать следующие выводы:
1. Общие признаки способов по прототипу и предлагаемому состоят в том, что используются одинаковая схема процессов, включающая: нитрозирование малононитрила нитритом натрия до изонитрозомалононитрила, выделение его из реакционной массы в виде гуанидиниевой соли и последующая циклизация ГС нагреванием в среде органического растворителя в присутствии основания.

2. Отличительные признаки способа и предлагаемого способа.

2.1. В прототипе нитрозирование осуществляется в среде 50-60%-ной уксусной кислоты, в предлагаемом способе в водной среде с добавкой каталитического количества органической (примеры 1-7, табл. 1) или минеральной (примеры 8-9, табл. 1) кислот. Признак обладает новизной, так как впервые показана возможность нитрозирования в водной среде, где источником кислоты служит продукт нитрозирования изонитрозомалононитрил. Добавка каталитического количества 0,01-0,02 моль (0,02 г. экв) органической или минеральной кислоты необходима лишь для создания необходимой начальной кислотности среды и инициирования реакции. Далее образующийся изонитрозомалононитрил, вытесняя азотистую кислоту из нитрита натрия, превращается в натриевую соль изонитрозомалононитрила. При этом процесс завершается значительно быстрее, чем в прототипе. Этот признак позволяет снизить расход уксусной кислоты с 1,1 до 0,02 моль на 1 моль малононитрила и сократить время реакции с 14-18 до 1,5-2,0 ч.

2.2. В прототипе для выделения ГС из реакционной массы используется 10% -ный избыток карбоната гуанидина, в предлагаемом способе берется 5-15%-ный избыток гидрохлорида (ГХ) или нитрата гуанидина. Избыток ГХ (или нитрата) необходим, так как позволяет увеличить выход ГС на 5-8% (примеры 1, 11, 12 табл. 2). ГХ значительно дешевле и доступнее карбоната гуанидина, так как последний получают из ГХ. Использование солей гуанидина и сильных кислот в прототипе невозможно, так как по прототипу в кислой реакционной смеси присутствует изонитрозомалононитрил, который не способен вытеснить сильную кислоту из соли гуанидина. В предлагаемом способе образуется натриевая соль изонитрозомалононитрила, легко вступающая в обменную реакцию с ГХ или другой солью гуанидина. Движущей солью процесса является меньшая растворимость ГС по сравнению с натриевой солью изонитрозомалононитрила и ГХ.

2.3. В прототипе циклизации ГС осуществляется в ДМФА в присутствии 0,24 моль карбоната калия (0,24 моль на 1 моль МН), в предлагаемом способе в бутаноле в присутствии 0,10-0,25 моль гидроксида натрия на 1 моль МН. Новизна признака в том, что применены другие растворитель (н-бутанол) и основание (гидроксид натрия), в совокупности обеспечивающие:
расширение сырьевой базы;
значительное уменьшение температуры и времени процесса. Максимальная температура процесса 115^оС определяется кипением реакционной массы, а время процесса при различных температурах определялось по исчезновению в реакционной массе ГС (контроль по ТСХ). Минимальное количество бутанола 13 мол.д. на 1 мол.д. МН взято исходя из возможности обеспечения приемлемой текучести суспензии ТАНП;
бутанол, в отличие от ДМФА, легче регенерировать.

Регенерация бутанола, заключающаяся в его перегонке при атмосферном давлении и температуре 115^оС, позволяет снизить модуль с 13-17 до 3-4 мол.д. на 1 мол.д. МН.

Из представленных материалов и можно сделать вывод о том, что предлагаемый способ по технологическому оформлению значительно проще прототипа, расширяется сырьевая база, уменьшается расход сырья.

Использование: в химической промышленности в качестве полупродукта при получении триамперена. Сущность изобретения: малононитрил нитрозируют нитритом натрия в водной среде в присутствии катализатора - органической или минеральной кислоты в количестве 0,01 - 0,02 моль на 1 моль малононитрила при 10 - 15^oС в течение 1,5 - 2,0 ч, реакционную массу образовавшейся натриевой соли изонитрозомалононитрила добавляют к 1,05 - 1,15 моль водного раствора гидрохлорида или нитрата гуанидина, подогретого до 40 - 50^oС, охлаждают, отфильтровывают гуанидиновую соль изонитрозомалононитрила, которую сухую помещают в 13 - 17 моль.д. бутанола, добавляют 0,15 - 0,25 моль гидроксида натрия, нагревают при 105 - 115^oС в течение 0,5 - 1,0 ч, фильтруют, промывают водой, сушат. 3 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,6-ТРИАМИНО-5-НИТРОЗОПИРИМИДИНА, включающий нитрозирование малононитрила нитритом натрия с использованием кислоты, выделение из реакционной массы гуанидиниевой соли изонитрозомалононитрила добавлением соли гуанидина к реакционной массе после завершения процесса нитрозирования, нагревание гуанидиниевой соли изонитрозомалононитрила в среде органического растворителя в присутствии основания с образованием целевого продукта, отличающийся тем, что нитрозирование малононитрила нитритом натрия проводят в водной среде в присутствии катализатора - органической или минеральной кислоты в количестве 0,01 - 0,02 моля на 1 моль малононитрила при 10 - 15^oС в течение 1,5 - 2,0 ч с образованием натриевой соли изонитрозомалононитрила, которую, не выделяя из реакционной смеси, обрабатывают гидрохлоридом или нитритом гуанидина, в количестве 1,05 - 1,15 моля на 1 моль малононитрила, выделяют образовавшуюся гуанидиниевую соль изонитрозомалононитрила и нагревают ее в 13,0 - 17,0 м. д. н-бутанола в присутствии 0,15 - 0,25 молей гидроксида натрия при температуре 105 - 115^oС в течение 0,5 - 1,0 ч с последующим выделением целевого продукта.