СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-( β -ГИДРОКСИЭТИЛ)-4,6-ДИМЕТИЛДИГИДРОПИРИМИДОНА-2 Российский патент 1995 года по МПК C07D239/36 A61K31/505 

Изобретение относится к химии и технологии получения гетероциклических соединений пиримидинового ряда, а именно 4,6-диметил-N-( β-оксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидина, который под названием ксимедон рекомендован к применению в медицине в качестве противоожогового препарата иммунного действия [1]
Известен способ получения ксимедона [2] состоящий в превращении гидрохлорида 2-окси-4,6-диметилпиримидина в натриевую соль 2-окси-4,6-диметилпиримидина, при нагревании которой с этиленхлоргидрином получали ксимедон. Основным недостатком данного способа являлось низкое качество ксимедона. Даже после четырехкратной перекристаллизации из смеси метанола с хлороформом температура плавления продукта составила 134,5-135,5^оС. Согласно требованиям временной фармакопейной статьи (ВФС) температура плавления ксимедона должна быть в пределах 138-142^оС. С целью повышения качества ксимедона был разработан усовершенствованный вариант указанного способа, положенный в основу регламента [3] принятый за прототип. Процесс по прототипу осуществляется в три стадии (схема 1).

Схема 1
CO(NH₂)
_____→ +
+ +
На первой стадии мочевину обрабатывают ацетилацетоном в среде изопропанола (ИПС) в присутствии соляной кислоты при температуре кипения. После охлаждения смеси отфильтровывают выпавший гидрохлорид 2-окси-4,5-диметилпиримидина (I), промывают ИПС и сушат. Выход I-78% На второй стадии I обрабатывают водным раствором гидроксида натрия при 105^оС, сливают в кристаллизаторы, охлаждают, переносят вручную затвердевшую массу натриевой соли 2-окси-4,6-диметилпиримидина (II) на вакуумную воронку, отжимают от маточника и сушат под вакуумом при 80-90^оС до влажности не более 0,5% Выход II 85% на I.

На третьей стадии к нагретому до кипения раствору этиленхлоргидрина в абсолютном метаноле дозируют II при 50-55^оС в течение 6 ч, после чего дают выдержку при кипении в течение 20 ч. Массу охлаждают, фильтруют от хлорида натрия, отгоняют метанол и этиленхлоргидрин, добавляют ацетон. Образовавшиеся кристаллы технического ксимедона красно-коричневого цвета отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат, кристаллизуют из ИПС. Получают ксимедон красного цвета, содержащий 4-8% примесей (в основном 2-окси-4,6-диметилпиримидин). Выход ксимедона на II 51% Фармакопейный ксимедон белого цвета получают, пропуская хлороформный раствор кристаллизованного из ИПС ксимедона через колонку, заполненную 2,5 м.д. окиси алюминия и 0,1 м.д. активированного угля. Из очищенного раствора отгоняют 80% взятого хлороформа, добавляют к остатку ацетон, ксимедон отфильтровывают, промывают, сушат. Выход фармакопейного ксимедона в пересчете на мочевину или на ацетилацетон 20,0%
Недостатками процесса по прототипу являются: низкий выход целевого продукта; использование высокотоксичных веществ (этиленхлоргидрина и метанола) и дефицитной окиси алюминия; многостадийность процесса; сложность техпроцесса и наличие большого количества ручных операций; большой расход сырья.

Целью изобретения является повышение выхода ксимедона, упрощение технологии его получения, снижение расхода сырья.

Цель достигается тем, что, нагревая мочевину с избытком этаноламина при 110-125^оС в течение 6,5-1,5 ч соответственно с барботажем азота, получают этанолмочевину, не выделяя или выделяя ее из реакционной массы, нагревают с ацетилацетоном и соляной кислотой в среде изопропанола, отделяют образовавшийся кристаллический гидрохлорид 4,6-диметил-N (β-оксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин (гидрохлорид ксимедона) от маточника и обрабатывают его щелочным реагентом в водной среде или водном хлороформе с последующим выделением ксимедона.

Обработку гидрохлорида ксимедона в водной среде проводят гидроксидом натрия, карбонатом натрия, бикарбонатом натрия до рН среды не более 9,0 (предпочтительно рН 8,0) с последующей отгонкой воды, экстракцией сухого остатка хлороформом и выделением ксимедона из хлороформа известным приемом.

Обработку гидрохлорида ксимедона в водном хлороформе проводят карбонатом натрия, бикарбонатом натрия, водным аммиаком при соотношении 1 м.д. гидрохлорида ксимедона: 0,4 об.д. воды: 12 об.д. хлороформа с последующим отделением хлороформного экстракта и выделением из него ксимедона известным приемом.

Химизм процесса можно представить схемой 2.

Схема 2
CO(NH₂)₂ NH₂CONHCH₂CH₂OH

П р и м е р 1. Получение гидрохлорида ксимедона.

Смесь 65,7 г 97,5%-ного этаноламина (64,0 г или 1,05 моля в пересчете на 100% -ное вещество) и 60,0 г (1 моль) мочевины нагревают до 115^оС и при этой температуре и барботаже азота выдерживают в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают и при температуре не выше 80^оС к реакционной массе сливают 350 мл ИПС и 105,8 г 94,5% -ного технического ацетилацетона (100 г или 1,0 моль в пересчете на 100% -ное вещество). К полученному раствору при 78-80^оС дозируют 120 мл 36% -ной соляной кислоты (1,4 моля) в течение часа. По окончании дозировки выдерживают реакционную массу при кипении (82-84^оС) в течение 2,5 ч, затем охлаждают до 10-15^оС, выпавшие кристаллы гидрохлорида ксимедона отфильтровывают и промывают дважды по 70 мл ИПС, сушат при 90^оС. Выход гидрохлорида ксимедона составляют 159,4 г (77,9% в пересчете на мочевину или ацетилацетон). Массовая доля основного вещества 99,6% (данные потенциометрического титрования).

По температуре плавления 232^оС (с разл.), ИК-спектру УФ-спектру и R_f продукт идентичен гидрохлориду ксимедона, полученному встречным синтезом из ксимедона по прототипу и соляной кислоты в среде изопропанола.

Получение ксимедона. Полученный гидрохлорид ксимедона (159,4 г) растворяют при перемешивании и температуре 40-50^оС в 200 мл (1,25 м.д.) воды и при этой температуре дозируют 40% -ный раствор гидроксида натрия до рН 8,0 (расход гидроксида натрия около 31,5 г). Из подщелоченного раствора отгоняют воду под вакуумом. К сухому остатку добавляют 1275 мл (8 об.д) хлороформа, смесь перемешивают при 45-50^оС в течение часа, охлаждают до 20-25^оС, отфильтровывают хлорид натрия. Из хлороформенного раствора ксимедона отгоняют избыточный хлороформ до объема кубового остатка 400-450 мл, добавляют 640 мл ацетона при перемешивании, дают выдержку при 15-20^оС и перемешивают в течение часа. Кристаллы ксимедона отфильтровывают, промывают 160 мл ацетона, сушат при 80-90^оС в течение 2-3 ч. Получают 131,2 г (78,1%) ксимедона с t_пл= 141,0-141,8^оС, м.д. основного вещества 99,3% остальные показатели соответствуют требованиям ВФС.

П р и м е р ы 2-9. Показывают влияние условий синтеза этанолмочевины (мольного соотношения этаноламина и мочевины, температуры и времени реакции, барботажа азота) на выход и качество гидрохлорида ксимедона и ксимедона. Порядок ведения процесса по описанию в примере 1.

П р и м е р 10. Проведение процесса с выделением из реакционной массы этанолмочевины. Смесь 65,7 г (1,05 м на 100%) 97,5% этаноламина и 60 г (1 м) мочевины при барботаже реакционной массы азотом нагревают в течение 4,5 ч при 115^оС, охлаждают до 80^оС, добавляют 95 мл изопропанола, нагревают до кипения, охлаждают до 15-20^оС и выдерживают при перемешивании 1,5 ч. Выпавшие кристаллы этанолмочевины отфильтровывают, промывают 2 раза по 50 мл свежего изопропанола, сушат.

Получают 68,8 г (66,1%) этанолмочевины с t_пл=84-88^оС.

Получение гидрохлорида ксимедона. 68,8 г (0,66 м) этанолмочевины растворяют в 230 мл изопропилового спирта и добавляют 70 г (66,15 г в пересчете на 100% -ное вещество; 0,66 м) 94,5%-ного технического ацетилацетона, нагревают и при 78-80^оС дозируют 80 мл 36%-ной соляной кислоты в течение часа. Дают выдержку в течение 2,5 ч при кипении реакционной массы (82-84^оС), затем охлаждают в течение 1,5 ч до 10-15^оС, при этом выпадают кристаллы гидрохлорида ксимедона. Суспензию перемешивают 0,5 ч, гидрохлорид ксимедона отфильтровывают и промывают дважды по 45 мл ИПС, подсушивают на фильтре 0,5 ч и сушат при 90^оС.

Выход 107,15 г (79,2%) на ацетилацетон), t_пл=232^оС (с разл.). М.д. основного вещества по данным потенциометрического титрования 99,7% ИК-спектр идентичен ИК-спектру гидрохлорида ксимедона, полученного из ксимедона, полученного из ксимедона по способу-прототипу. Далее гидрохлорид ксимедона используют в синтезе ксимедона без очистки.

Получение ксимедона. 107,15 г гидрохлорида ксимедона растворяют при перемешивании и температуре 40-50^оС в 135 мл воды, дозируют 40%-ный раствор гидроксида натрия до рН 8,0 (примерно 21,0 г 100% NaOH), отгоняют воду под вакуумом. К сухому остатку добавляют 860 мл хлороформа, перемешивают 1 ч при 45-50^оС, охлаждают до 20-25^оС, отфильтровывают хлорид натрия. Из фильтрата отгоняют хлороформ до объема кубового остатка 270-320 мл, добавляют 430 мл ацетона, выдерживают 1 ч при 15-20^оС. Ксимедон отфильтровывают, промывают 100 мл ацетона, сушат при 80-90^оС в течение 2-3 ч. Получают 69,1 г (78,5%) ксимедона с t_пл=140,0-140,8^оС, м.д. основного вещества 99,1% остальные показатели соответствуют требованиям ВФС.

П р и м е р ы 11-21. Получение гидрохлорида ксимедона проводится как в примере 1.

Выделение ксимедона из гидрохлорида ксимедона щелочными реагентами гидроксидом натрия, карбонатом натрия и бикарбонатом натрия при различных значениях рН подщелоченного водного раствора проводится как в примере 1.

Гидроксид натрия при подщелачивании гидрохлорида ксимедона используют как в примере 1 в виде 40%-ного водного раствора, а карбонат и бикарбонат натрия в твердом виде.

П р и м е р 22. Выделение ксимедона из гидрохлорида ксимедона карбонатом натрия в среде водного хлороформа.

К суспензии 20,45 г (0,1 м) гидрохлорида ксимедона (пример 1) в 245 мл (12 об. д. ) хлороформа добавляют 8,2 мл (0,4 м.д.) воды и присыпают 5,8 г (0,55 м) карбоната натрия. Дают выдержку при 45^оС в течение 1,5 ч при интенсивном перемешивании. Отделяют хлороформ декантацией от неорганических солей, затем в делительной воронке отделяют водный слой. Из образовавшегося раствора ксимедона в хлороформе отгоняют 190 мл хлороформа, в кубовый остаток добавляют 82 мл (4 об.д.) ацетона. Перемешивают 1,5 ч при 15^оС, отфильтровывают ксимедон, промывают 15 мл ацетона, сушат.

Выходного ксимедона 12,6 г (75,0%), t_пл=139,4-140,2^оС, м.д. основного вещества 99,4% Остальные показатели соответствуют ВФС.

П р и м е р ы 23-29. Процесс проводится как в примере 22 с изменением количеств карбоната натрия, воды и хлороформа.

П р и м е р 30. Выделение ксимедона из гидрохлорида ксимедона гидрокарбонатом натрия в среде водного хлороформа.

К суспензии 20,45 г (0,1 м) гидрохлорида ксимедона (пример 1) в 245 мл (12 об. д. ) хлороформа добавляют 8,2 мл (0,4 об.д.) воды и 9,25 г (0,11 м) гидрокарбоната натрия, перемешивают 1,5 ч при 45^оС, отделяют хлороформ от смеси солей и воды, отгоняют из него 190мл хлороформа, в кубовый остаток добавляют 82 мл (4 об. д.) ацетона. Перемешивают 1,5 ч при 15^оС, отфильтровывают ксимедон, промывают 15 мл ацетона, сушат. Выход ксимедона 12,9 г (76,8% ), t_пл= 139,5- -140,4^оС, м.д. основного вещества 99,4% остальные показатели соответствуют ВФС.

П р и м е р 31. Выделение ксимедона из гидрохлорида ксимедона гидроксидом натрия в среде водного хлороформа.

К суспензии 20,45 г (0,1 м) гидрохлорида ксимедона (пример 1) в 245 мл (12 об.д.) хлороформа добавляют при перемешивании раствор 4,0 г (0,1 м) гидроксида натрия в 3 мл воды. Перемешивают 1 ч при 45^оС, отделяют хлороформенный раствор ксимедона от водной фазы и твердого хлорида натрия. Из хлороформенного раствора ксимедона отгоняют 210 мл хлороформа, добавляют 82 мл (4 об.д.) ацетона, охлаждают до 15^оС, дают выдержку 1,5 ч, отфильтровывают ксимедон, промывают 15 мл ацетона, сушат при 80-90^оС 2 ч. Выход 3,4 г (50%), t_пл=132,2-138,4, м.д. основного вещества 98,6%
П р и м е р ы 32-33. Процесс проводят аналогично описанному в примере 31, но с использованием различных количеств гидроксида натрия.

П р и м е р 34. Выделение ксимедона из гидрохлорида ксимедона водным аммиаком в среде хлороформа.

К суспензии 20,45 г (0,1 м) гидрохлорида ксимедона (пример 1) в 245 мл (12 об. д. ) хлороформа добавляют 8,9 мл (0,4 об.д) 25,4%-ного аммиака (1,2 м), перемешивают 1 ч при 45^оС, отделяют хлороформенный раствор ксимедона от воды и хлорида аммония. Добавляют 10,4 г безводного сульфата натрия, перемешивают 3 ч, осушитель отфильтровывают. Из хлороформенного раствора ксимедона отгоняют 210 мл хлороформа, добавляют 82 мл (4 об.д.) ацетона, охлаждают до 15-20^оС, дают выдержку 1,5 ч, ксимедон отфильтровывают, сушат. Выход 13,1 г (77,9%).

1,0 г (6,1%) ксимедона содержится в хлороформенно-ацетоновом маточнике, остальные потери связаны с высокой растворимостью ксимедона в водной фазе.

П р и м е р 35 проведена аналогично примеру 34 без осушки хлоформенного раствора ксимедона перед выделением из него целевого продукта.

Из представленных примеров и схем 1, 2 можно сделать следующие выводы.

Общие признаки предполагаемого изобретения и прототипа.

Использование в процессе одинаковых реагентов (мочевины, ацетилацетона, соляной кислоты).

Использование реакции образования пиримидинового цикла из уреидного компонента, ацетилацетона и соляной кислоты при температуре кипения.

Выделение ксимедона из хлороформного раствора высаживанием ацетоном.

Отличительные признаки предлагаемого изобретения.

В прототипе используют мочевину в качестве уреидного компонента, нагревая ее с ацетилацетоном и соляной кислотой в изопропаноле. При этом образуется гидрохлорид 2-окси-4,6-диметилпиримидин.

В предлагаемом изобретение мочевину нагревают с избытком этаноламина и образующуюся при этом этанолмочевину (с выделением или непосредственно в виде реакционной массы) используют в качестве уреидного компонента в реакции с ацетилацетоном и соляной кислотой в среде изопропанола при температуре кипения. При этом образуется гидрохлорид ксимедона. В дальнейшем процесс выделения ксимедона из его гидрохлорида, кроме конечной стадии выделения ксимедона из хлороформного раствора, отличен от прототипа. Принципиальное различие способов видно и при сопоставлении схем 1 и 2.

Ведение процесса нагрева мочевины с избытком этаноламина при 110-125^оС в течение 6,5-1,5 ч с барботажем в реакционную массу азота обеспечивает высокое качество образующейся при этом этанолмочевины и отсутствие примеси в ней мочевины, что позволяет осуществить дальнейший процесс получения гидрохлорида ксимедона и ксимедона без выделения этанолмочевины (примеры 1-9).

При отсутствии избытка этаноламина (примеры 3, 4) в реакционной массе содержится непрореагировавшая мочевина, которая при реакции с ацетилацетоном образует примесь гидрохлорида 2-окси-4,6-диметилпиримидина (схема 1), и эта примесь при подщелачивании образует свободное основание 2-окси-4,6-диметилпиримидин, для удаления которого требуется использование колонки с окисью алюминия. Небольшой же избыток этаноламина не образует нерастворимых в реакционной среде примесей при получении гидрохлорида ксимедона и удаляется при фильтрации и промывке изопропанолом гидрохлорида ксимедона.

Температура и время процесса определены кинетикой по выделению аммиака.

Использование в качестве уреидного компонента непосредственно этанолмочевины, выделенной из реакционной массы при синтезе эталономочевины (пример 10) приводит к усложнению общей схемы процесса и перерасходу сырья (мочевины, этаноламина, изопропанола).

Выделение ксимедона подщелачиванием водного раствора гидрохлорида ксимедона до рН не выше 9,0 (предпочтительно рН 8,0) с последующей отгонкой воды и экстракцией сухого остатка хлороформом и дальнейшей обработкой хлороформного раствора известным приемом обеспечивает максимальный выход и качество ксимедона (примеры 1 и 11-21). При рН ниже 8,0 не достигается полнота нейтрализации (рН водного раствора ксимедона 8,2), а при рН 9,5 и выше выделенный ксимедон не удовлетворяет требованиям ВФС по массовой доле основного вещества и примесей, температуре плавления и цвету. Появление примесей и связанной с их присутствием желтой окраски при рН 9,5 обусловлено свойством самого ксимедона, что доказано при нагревании ксимедона в воде при рН≥9,5; при этом ксимедон вступает в реакцию самоконденсации.

Использование водно-хлороформной среды при выделении ксимедона из гидрохлорида ксимедона (примеры 22-35) позволяет существенно упростить технологический процесс ксимедона, так как при этом исключается отгонка воды досуха. Осуществление процесса отгонки воды досуха сложно в технологическом оформлении, требует нагрева и вакуума.

При использовании водно-хлорофоpмной среды снижаются требования к рН среды, так как отсутствует нагрев водной фазы. В то же время применение таких жестких щелочных реагентов как гидрохлорид натрия нецелесообразно (примеры 31-33) вследствие прохождения побочной реакции с хлороформом.

Использование хлороформа обусловлено тем, что этот растворитель единственный, достаточно хорошо растворяющий ксимедон (требуется 5 об.д. хлороформа на 1 м.д. ксимедона при 20^оС) и не смешивающийся с водой.

При этом количество хлороформа должно быть не менее 12 об. д. для исключения значительных потерь ксимедона с водой, в которой он растворяется очень хорошо (требуется 0,8 об.д. воды на растворение 1 м.д. ксимедона).

По причине высокой растворимости в воде оптимальное количество ее в процессе должно быть 0,4 м.д. на 1 м.д. гидрохлорида ксимедона.

При м. д. воды менее 0,4 снижается выход ксимедона вследствие того, что при этом невозможно достигнуть растворения гидрохлорида ксимедона, а частично гетерогенный процесс осуществить до конца не удается и выход ксимедона снижается (пример 24). Увеличение количества воды более 4 об.д. также приводит к снижению выхода ксимедона, но уже за счет потерь ксимедона с водой после отделения ее от хлороформного слоя (примеры 25, 26).

Использование водного аммиака требует дополнительной осушки хлороформного раствора ксимедона, но при этом достигается такой же выход, как и при использовании приема нейтрализации гидрохлорида ксимедона в воде без хлороформа с последующей отгонкой воды (примеры 34, 35).

Несмотря на использование в процессе значительного количества хлороформа, он достаточно экономичен, так как перед окончательным выделением ксимедона из хлороформа высаживанием ацетоном значительное количество хлороформа (80% от взятого) отгоняется и может быть повторно использовано в последующих операциях техпроцесса.

Из приведенных выше примеров, схемы процесса и пояснений можно сделать следующие заключения.

Технология получения ксимедона по предлагаемому способу значительно проще, чем по прототипу.

В оптимальном варианте по предлагаемому способу выход ксимедона в расчете на мочевину или ацетилацетон составляет 54,8% а по прототипу в расчете на те же компоненты 20%
В процессе по предлагаемому способу существенно уменьшается расход сырья.

Использование: в медицинской промышленности. Сущность изобретения: способ получения N-( b -гидроксиэтил)-4,6-диметил-дигидропиримидона-2. Реагент 1: мочевина. Реагент2: этаноламин в избытке, нагревают при 110-125°С в течение 6,5 1,5 ч с барботажем в реакционную массу азота, образующуюся при этом этанолмочевину выделяют и обрабатывают ацетилацетоном и соляной кислотой в среде изопропанола, полученный кристаллический продукт выделяют в виде хлоргидрата или основания путем обработки хлороформенного раствора хлоргидрата щелочным реагентом. 3 з.п.ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-( β -ГИДРОКСИЭТИЛ)-4,6-ДИМЕТИЛДИГИДРОПИРИМИДОНА-2 с использованием мочевины, ацетилацетона, соляной кислоты, изопропанола с образованием пиримидинового цикла при кипячении с последующей обработкой солянокислой соли пиримидинового производного водным раствором основания с получением пиримидинового основания и выделением целевого продукта из хлороформенного раствора частичным упариванием хлороформа и высаживанием ацетоном, отличающийся тем, что мочевину нагревают с избытком этаноламина при температуре 110-125^oС в течение 6,5-1,5 ч с барботажем в реакционную массу азота, образующуюся при этом этанолмочевину при необходимости выделяют из реакционной смеси и обрабатывают ацетилацетоном и соляной кислотой в среде изопропанола с получением кристаллического гидрохлорида N-( b -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2, который отделяют от маточника, обрабатывают щелочным реагентом в водной среде или водном хлороформе с получением соответствующего раствора основания, удаляют воду и получают хлороформенный раствор, который частично упаривают. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при обработке в водной среде в качестве щелочного реагента используют гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и обработку ведут до рН, не превышающего 9, с последующей отгонкой воды, экстракцией сухого остатка хлороформом с получением хлороформенного раствора. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку щелочным раствором ведут до рН 8. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при обработке в водном хлороформе в качестве щелочного реагента используют карбонат натрия, бикарбонат натрия, водный аммиак при соотношении 1 мас.д. гидрохлорида N-( b -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2: 0, 4 об.д. воды: 12 об.д. хлороформа.