СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИЦИРАМА Российский патент 1996 года по МПК C07J63/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения моноаммониевой соли глициризиновой кислоты глицираму, применяемому в медицине в качестве лекарственного препарата.

Известен способ получения глицирама обработкой сухого экстракта корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra L.) 10-кратным избытком ацетона, содержащим 2,5-3% серной кислоты. После фильтрации ацетоновый раствор глициризиновой кислоты подщелачивают 25%-ным NH₄OH до рН 7,5-8. Выделившуюся триаммониевую соль глициризиновой кислоты кипятят с ледяной уксусной кислотой. Отделившийся при этом глицирам перекристаллизовывают 85%-ным этиловым спиртом, содержащим 3% активного угля [1]
Данный способ имеет ряд недостатков, а именно низкий выход глицирама (4,75% от массы корней солодки), длительность, энерго- и трудоемкость процесса, обусловленные многократной экстракцией корней солодки и обработкой различными растворителями и реагентами, необходимостью неоднократного удаления растворителя и его утилизацией. Применение на стадии очистки глицирама 15-кратного избытка 85%-ного этилового спирта с 3% активного угля дополнительно усложняет и загромождает процесс, вследствие чего возникает необходимость отделения использованного угля и его утилизация. Образование большого количества побочного сульфата аммония в смеси с глицирамом также является недостатком данного способа.

Известен способ получения глицирама, включающий шесть стадий. Сухой экстракт, полученный из корня солодки, растворяют в воде при 70-80^оС в течение 3 ч, затем из раствора 20%-ной H₂SO₄ осаждают глициризиновую кислоту, которую растворяют в ацетоне, обрабатывают 25%-ным раствором NH₄OH и получают триаммоний глициризат. Последний обрабатывают трехкратным избытком 80%-ной уксусной кислоты и получают сырой глицирам. Выделившиеся кристаллы глицирама промывают 95% -ным этиловым спиртом, на шестой стадии сырой глицирам перекристаллизовывают 65-кратным избытком 35%-ного этилового спирта [2]
Данный способ также имеет ряд существенных недостатков: выход даже неочищенного глицирама составляет всего 2,25% от массы исходного сырья. Способ энергоемок. I, II, IV и VI стадии осуществляются при температурах 70-90^оС. К серьезным недостаткам данного способа следует отнести также применение больших количеств реагентов. Так, на получение одного процента глицирама расходуются 100 л 25%-ного NH₄OH, 100 л ацетона, 10 л 80%-ной уксусной кислоты и 152 л этилового спирта.

Наиболее близким к предложенному является способ получения глицирама, по которому свежий солодковый корень подвергают ферментации при 36-38^оС и обработке его через 26 ч избытком 0,5%-ного раствора NH₄OH с последующей фильтрацией экстракта и высадкой из него сырой глициризиновой кислоты с помощью концентрированной H₂SO₄. После фильтрации и сушки сырую глициризиновую кислоту размельчают и обрабатывают трехкратным избытком кипящего ацетона. Ацетоновый раствор с добавлением 25%-ного NH₄OH высаждают триаммоний глициризат, который фильтруют, промывают ацетоном и прямо на фильтре растворяют в трехкратном избытке ледяной уксусной кислоты, и из фильтрата перекристаллизацией выделяют сырой глицирам [3]
Недостатком данного способа является длительность процесса. Суммарное время получения технического глицирама составляет 54-63 ч. Кроме того, стадия фильтрации аммиачного экстракта корней солодки длится более 24 ч, что существенно увеличивает общую продолжительность процесса получения технического глицирама, которая составляет 78-87 ч. Еще одним недостатком данного способа является применение трехкратного избытка ледяной уксусной кислоты в стадии превращения триаммонийглициризата в глицирам. Это обстоятельство приводит к большому расходу и потерям уксусной кислоты. В результате возникает вопрос утилизации отработанной уксусной кислоты в количестве 600 кг на одну тонну солодки. Кроме того, обработка триаммонийглициризата ледяной уксусной кислотой на фильтре в статических условиях не обеспечивает полноценной очистки глицирама. Выход технического глицирама равен 12,5-14,0% а после очистки выход составляет 2,5-3,2%
Целью изобретения является ускорение процесса экстракции солодки водно-щелочным раствором, сокращение расхода ледяной уксусной кислоты и повышение выхода сухого экстракта солодки и чистого глицирама.

Цель достигается способом, по которому экстракцию тонкоизмельченных корней солодки голой водным раствором едкого натра осуществляют в присутствии кислорода воздуха, подаваемого в реакционную массу со скоростью 60-80 л/ч в течение 5-6 ч.

Далее, применяя известные приемы, полученную глициризиновую кислоту обрабатывают при кипении ацетоном, к ацетоновому экстракту при перемешивании добавляют 25%-ный NH₄OH, затем, после отделения ацетона, выделившийся триаммонийглицирризат обрабатывают этиловым спиртом и ледяной уксусной кислотой при интенсивном перемешивании и кипении в течение 30-40 мин, затем выделяют глицирам.

Существенным отличием предложенного способа является осуществление экстракции корней солодки водно-щелочным раствором в присутствии кислорода воздуха, подаваемого в реакционную массу со скоростью 60-80 л/ч в течение 5-6 ч. Поток кислорода воздуха, интенсифицируя диффузионные (адсорбционные-десорбционные) процессы в тканях растений, ускоряет и сокращает длительность экстракции полифенолов и глициppизиновой кислоты. А кислород, подвергая полимеризации (вернее окислительной поликоденсации) алкоголяты природных фенолов, приводит к увеличению их молекулярных масс и ухудшению растворимости в ацетоне. Вследствие данного обстоятельства, при экстракции смеси триаммониевой соли глицирризиновой кислоты и полифенолов доля растворенных полифенолов значительно уменьшается в кипящем ацетоне. По этой причине количество ледяной уксусной кислоты, необходимой для превращения триаммониевой соли глицирризиновой кислоты в моноаммониевую соль (глицирам), и очистка последней существенно сокращается. Таким образом, поток кислорода воздуха способствует ускорению процесса экстракции корней солодки, сокращению расхода ледяной уксусной кислоты, увеличению выхода сухого экстракта растений и чистого глицирама.

П р и м е р 1. В эмалированный реактор, снабженный обратным холодильником и барботером, загружают 4,975 кг воды, 0,025 кг едкого натрия и 1 кг порошка корней солодки голой (размеры частиц 1-2 мм). Через полученную смесь с помощью барботера со скоростью 80 л/ч в течение 5 ч пропускают воздух. Экстракт разделяют на фильтре под слабым вакуумом. Растительный остаток на фильтре промывают водой 5-7 л, промывные воды объединяют с экстрактом. Продолжительность процесса фильтрации и промывки составляет 6-7 ч. Экстракт переносят в реактор и при слабом барботировании воздуха (или перемешивании механической мешалкой) к нему в течение 10-20 мин добавляют концентрированную H₂SO₄ до кислотой среды. Далее раствор оставляют на отстой в течение 5-6 ч. После чего верхнюю водную часть осажденной сырой глицирризиновой кислоты сифонируют, а к суспензии приливают еще 5 л воды, перемешивают и тщательно фильтруют под слабым вакуумом. Глицирризиновую кислоту сушат при 60-70^оС в течение 5 ч при 10^-1 мм рт.ст. При этом получают 280-300 г (28-30%) твердого вещества, которое после размельчения и проведения через сито (1 мм), подвергают четыре раза экстракции кипящим ацетоном (по 320-340 мл) в течение 20 мин каждый раз. Далее ацетон отделяют с помощью фильтра-грибка под слабым вакуумом. После четвертой экстракции реакционную смесь полностью переносят в фильтр и тщательно фильтруют. К ацетоновому экстракту при перемешивании добавляют 40 мл 25%-ного NH₄OH до рН 7,5-8. Высадившийся при этом триаммонийглицирризат фильтруют, промывают 50 мл ацетона и переносят в трехлитровый реактор, снабженный мешалкой и обратным холодильником. К нему добавляют 1260 мл 96%-ного этилового спирта и 252 мл ледяной уксусной кислоты и при интенсивном перемешивании кипятят в течение 30 мин. Затем с помощью фильтра-грибка отсасывают отработанную смесь этилового спирта и уксусной кислоты. К кристаллам глицирама в реактор еще раз добавляют 1260 мл этилового спирта и 25 мл ледяной уксусной кислоты, кипятят 30 мин, охлаждают, затем фильтруют под слабым вакуумом, кристаллы глицирама промывают 200 мл этилового спирта и сушат при 50-60^оС. Выход чистого глицирама составляет 60±2 г (6%): Т.пл. 202-204^оС (с разложением).

Чистота синтезированного глицирама контролировалась жидкостной хроматографией на приборе KOVO (сорбент Сепарон SGX-С18, подвижная фаза изопропиловый спирт:вода 7:3, детектор UF 254 нм). По данным хроматографа чистота глицирама составляет 99%
УФ- и ПМР-спектры полученного образца глицирама были идентичными с аналогичными параметрами глицирама, синтезированного в ВИЛР.

П р и м е р 2-4. В отличие от примера 1, используют 0,25; 0,75 и 1,0%-ные водные растворы NaOH. После соответствующей обработки получают сухой экстракт 20, 32 и 33% глицирам 4,1; 5,9 и 6,0% соответственно.

П р и м е р 5-7. В отличие от условий примера 1, скорость подачи воздуха через смесь частиц солодки и водного раствора щелочи равна 50, 60 и 90 л/ч. Выход сухого остатка составляет 20, 28 и 30% глицирама 3,9; 5,8 и 6,1% соответственно.

Таким образом, как видно из результатов опытов оптимальными являются условия опыта по примеру 1, где начальная концентрация NaOH составляет 0,5% и скорость воздуха 60-80 л/ч. Высокая основность едкого натрия и исключительно эффективное перемешивание экстракта с помощью потока воздуха способствует углублению и ускорению процесса извлечения полифенолов и глицирризиновой кислоты. В результате выход сухого экстракта (сырая глицирризиновая кислота) достигает 28-30% что на 10-12% больше выхода экстракта в прототипе, причем продолжительность стадии получения сухого экстракта, по сравнению с прототипом, сокращается на 36 ч.

Кислород воздуха, проходящий через смесь частиц солодки и водно-щелочного раствора, в стадии экстракции играет вторую важную роль. Согласно известным литературным сведениям [4,5]фенолы в присутствии щелочей, взаимодействуя с кислородом, превращаются в высокомолекулярные фенолы, вследствие этого природные полифенолы, входящие в состав водно-щелочного экстракта солодки, окисляясь кислородом воздуха, превращаются в еще более высокомолекулярные и труднорастворимые вещества, что подтверждено путем определения ММР и ММ полифенолов побочного продукта предложенного процесса. ММ полифенолов после окисления составляет 760 (до окисления 325-370). Поэтому в стадии экстракции сухого экстракта кипящим ацетоном количество нежелательных полифенолов заметно уменьшается в экстракте и повышается количество глицирризиновой кислоты. Это значительно облегчает стадию очистки глицирама, сокращает расход ледяной уксусной кислоты в стадии обработки триаммоний глициризата в 5 раз и повышает его выход. Выход глицирама составляет 6% против 2,5-3,2% в прототипе.

Результаты анализов полученного глицирама методами жидкостной хроматографии, ПМР и спектрофотометрический свидетельствуют о его высокой чистоте (99%).

Использование: в химии аминокислот, в частности в способе получения моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты(глицирама). Сущность изобретения: продукт - моноаммониевая соль глицирризиновой кислоты(глицирам), т.пл. 202- 204^oС(с разлож.), выход 6%. Реагент 1: порошок корней солодки. Реагент 2: водный раствор щелочи и барботаж кислородом воздуха. Реагент 3: серная кислота. Реагент 4: 25%-ный раствор гидроокиси аммония. Условия реакции: после последовательного взаимодействия реагентов ведут перекристаллизацию глицирама из смеси этанола и уксусной кислоты.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИЦИРАМА экстракцией порошка корней солодки водным раствором щелочи с последующей высадкой экстракта серной кислотой и экстракцией осадка ацетоном, взаимодействием полученной глицирризиновой кислоты с 25%-ным раствором NH₄OH и обработкой полученного триаммоний глицирризата ледяной уксусной кислотой, отличающийся тем, что экстракцию корней солодки осуществляют в присутствии кислорода воздуха, подаваемого в реакционную массу со скоростью 60 - 80 л/ч в течение 5 - 6 ч.