СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИЦИРАМА Российский патент 1998 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и способам получения лекарственных средств из растительного сырья и может быть использовано при производстве глицирама.

Наиболее близким к заявляемому способу по совокупности признаков является выбранный в качестве прототипа способ получения глицирама из густого экстракта солодки, который включает выделение глицирризиновой кислоты из густого экстракта солодки на высокоосновном эпоксиполиаминовом анионите, очистку на сульфостироловом катионите и затем на слабоосновном полиэтиленполиаминовом анионите в гидроксильной форме с получением триаммонийной соли, упаривание, перевод в глицирам обработкой катионитом в водородной форме и кристаллизацию целевого продукта (авт. св. СССР N 1189453, кл. A 61 K 35/78, 1985)
У прототипа и заявленного способа общими являются следующие признаки. Способ получения глицирама включает выделение глициризиновой кислоты, перевод ее в триаммонийную соль, упаривание, подкисление и кристаллизацию целевого продукта.

При реализации прототипа достижению требуемого технического результата препятствует использование реагентов, присутствие которых в рабочей зоне ухудшает условия труда.

Поставлена задача создать такой способ получения глицирама, в котором новые действия и использование новых реагентов позволили бы улучшить условия труда при изготовлении целевого продукта.

Задача решается за счет того, что при получении глицирама осуществляют экстракцию шрота измельченных корней и корневищ солодки голой, осаждение и растворение осадка и кристаллизацию целевого продукта. В отличие от прототипа изобретение характеризуется следующими существенными признаками, достаточными во всех случаях, на которые распространяется испрашиваемый объем правовой охраны:
экстракцию осуществляют горячей водой при 90-95^oC;
осаждение глицирризиновой кислоты из водного экстракта осуществляют концентрированной азотной кислотой при pH 2-3;
сырой остаток глицирризиновой кислоты растворяют в 96%-ном этиловом спирте до получения 70-80%-ного спиртоводного раствора;
полученный спиртоводный раствор очищают древесным активированным углем и фильтруют;
в спиртоводный фильтрат приливают водный 25%-ный аммиак до pH 7,5-8,5 и фильтруют;
полученный спиртоводный фильтрат упаривают под вакуумом;
кристаллизацию целевого продукта осуществляют путем смешивания кубового концентрата и ледяной уксусной кислоты в соотношении 1:1 с последующим добавлением к смеси этилового 96%-ного спирта в количестве 15% от объема взятой ледяной уксусной кислоты.

Между совокупностью существенных признаков заявляемого изобретения и достигаемым техническим результатом имеется следующая причинно-следственная связь.

На стадии экстракции из сырья природных солей глицирризиновой кислоты используются не экологически вредные и пожароопасные органические растворители, а экономически и экологически выгодная горячая вода при 90-95^oC.

Влажный осадок глицирризиновой кислоты получают путем подкисления водного подупаренного экстракта концентрированной азотной кислотой до pH 2-3 и последующей фильтрации.

Важными и оптимальными условиями очистки спиртоводных растворов глицирризиновой кислоты и перевода ее в триаммонийную соль являются два фактора:
а) концентрация спиртоводного раствора должна находиться в пределах 70-80%, которая достигается за счет смешивания 96%-ного этилового спирта с влажным осадком глицирризиновой кислоты, содержащим около 84% влаги (см. таблицу);
б) спиртоводный раствор доводят до pH 7,5-8,5 путем прибавления 25%-ного водного аммиака, при этом образовавшаяся триаммонийная соль глицирризиновой кислоты в пределах указанной в таблице концентрации этилового спирта остается в растворе, а в осадок осаждаются сопутствующие примеси, сильно затрудняющие получение целевого продукта.

Следует отметить, что при концентрации этилового спирта более 80% происходит потеря целевого продукта вместе с сопутствующими примесями, а при концентрации спирта ниже 70% сопутствующие примеси осаждаются неполностью, при этом целевой продукт получается некачественным и требует дополнительной очистки.

Технологический процесс относительно простой, а стадия экстракции и последующие операции не создают экологически вредных и пожароопасных условий в рабочей зоне.

Изобретение может быть осуществлено, например, следующим образом.

Пример 1. Взятый шрот содержит 2,00%-ной глицирризиновой кислоты в пересчете на его сухой вес. 100 кг шрота измельченных корней и корневищ солодки голой (остающихся от производства флавоноидного препарата - ликвиритона) загружают в экстракторы и проводят экстракцию природных солей глицирризиновой кислоты горячей водой при температуре 90^oC настаиванием в течение 4 ч при периодической циркуляции экстрагента. Получают 200 л первого, а затем 200 л второго экстракта. Далее 200 л второго экстракта упаривают до 50 л и объединяют с первым. Таким образом получают из 100 кг шрота 250 л подупаренного экстракта.

К полученному экстракту приливают около 3 л концентрированной азотной кислоты при тщательном перемешивании до достижения в растворе pH 2-3, при этом выпадает обильный осадок технической глицирризиновой кислоты, которую после отстаивания отфильтровывают на нутч-фильтре и получают 30 кг сырого, плотно отжатого осадка, содержащего 84% влаги.

30 кг влажного осадка глицирризиновой кислоты растворяют при температуре 50-55^oC в 90 л 96%-ного этилового спирта, при этом получают с учетом влаги осадка в пределах 80% спиртоводный раствор, к которому прибавляют 2 кг активированного древесного угля марки ОУ-А ГОСТ 4453-74 и перемешивают в течение 30 мин, затем осадок отфильтровывают и утилизируют.

К полученному спиртоводному фильтрату приливают при тщательном перемешивании раствор водного 25%-ного аммиака до достижения в растворе pH 7,5-8,5, при этом выпадает аморфный осадок сопутствующих примесей. После отстаивания осадок отфильтровывают, утилизируют и получают спиртоводный фильтрат, содержащий триамммонийную соль глицирризиновой кислоты. Осадок содержит сопутствующие окрашенные экстрактивные вещества, затрудняющие получение целевого продукта.

Спиртоводный фильтрат после отделения осадка упаривают в вакуум-циркуляционном аппарате до получения 4 л кубового, густого, подвижного остатка, который сливают в кристаллизатор, смешивают с 4 л ледяной уксусной кислоты и 0,6 л 96%-ного этилового спирта, тщательно перемешивают и оставляют на 14 ч для кристаллизации моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты - глицирама.

Кристаллический осадок глицирама отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой до полного удаления бурого маточника, а затем 96%-ным этиловым спиртом и хорошо отжимают под вакуумом.

Полученный кристаллический осадок глицирама заливают 2 л 96%-ного этилового спирта, перемешивают и оставляют на 10 ч для удаления остатков уксусной кислоты. Далее кристаллы отфильтровывают, промывают 1 л 96%-ного этилового спирта, отжимают, сушат на воздухе, а затем в вакуумсушильном шкафу при температуре 90-95^oC.

Свойства глицирама должны соответствовать требованиям ВФС 42-419-75.

Выход готового целевого продукта - глицирама - составляет 1,2 кг или 1,2% от веса шрота сухих корней солодки голой или 60% от содержания глицирризиновой кислоты в воздушно-сухом шроте.

Пример 2. Воздушно-сухой шрот содержит 1,9% глицирризиновой кислоты. 100 кг шрота измельченных корней и корневищ солодки голой загружают в экстракторы и проводят экстракцию природных солей глицирризиновой кислоты горячей водой при температуре 92^oC настаиванием в течение 3,5 ч при периодической циркуляции экстрагента. Получают 200 л первого, а затем 200 л второго экстракта. Далее 200 л второго экстракта упаривают до 50 л и объединяют с первым. Таким образом получают из 100 кг шрота 250 л подупаренного экстракта.

К полученному экстракту приливают около 3 л концентрированной азотной кислоты при тщательном перемешивании до достижения в растворе pH 2-3, при этом выпадает обильный осадок технической глицирризиновой кислоты, которую после отстаивания отфильтровывают на нутч-фильтре и получают 32 кг сырого, плотно отжатого осадка, содержащего 84% влаги.

32 кг влажного осадка глицирризиновой кислоты растворяют при температуре 50-55^oC в 90 л 96%-ного этилового спирта, при этом получают с учетом влаги осадка в пределах 76% спиртоводный раствор, к которому прибавляют 2 кг активированного древесного угля марки ОУ-А (ГОСТ 4453-74) и перемешивают в течение 30 мин, затем осадок отфильтровывают и утилизируют.

К полученному спиртоводному фильтрату приливают при тщательном перемешивании раствор водного 25%-ного аммиака до достижения в растворе pH 7,5-8,5, при этом выпадает аморфный осадок сопутствующих примесей. После отстаивания осадок отфильтровывают, утилизируют и получают спиртоводный фильтрат, содержащий триаммонийную соль глицирризиновой кислоты. Осадок содержит сопутствующие окрашенные экстрактивные вещества, затрудняющие получение целевого продукта. Спиртоводный фильтрат после отделения осадка упаривают в вакуум-циркуляционном аппарате до получения приблизительно 4,0 л кубового, густого, но подвижного остатка, который сливают в кристаллизатор, смешивают с 4 л ледяной уксусной кислоты и 0,6 л 96%-ного этилового спирта, тщательно перемешивают и оставляют на 15 ч для кристаллизации моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты - глицирама.

Кристаллический осадок глицирама отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой до полного удаления бурого маточника, а затем 96%-ным этиловым спиртом и хорошо отжимают под вакуумом.

Полученный кристаллический осадок глицирама заливают 2 л 96%-ным этиловым спиртом, перемешивают и оставляют на 11 ч для удаления остатков уксусной кислоты. Далее кристаллы отфильтровывают, промывают 1 л 96%-ного этилового спирта, отжимают, сушат на воздухе, а затем в вакуумсушильном шкафу при температуре 90-95^oC. Свойства глицирама должны соответствовать требованиям ВФС 42-419-75.

Выход готового целевого продукта - глицирама - составляет 1,3 или 1,3% от веса шрота сухих корней солодки голой или 65% от содержания глицирризиновой кислоты в воздушно-сухом шроте.

Пример 3. Воздушно-сухой шрот содержит 2,0%-ной глицирризиновой кислоты. 100 кг шрота измельченных корней и корневищ солодки голой загружают в экстракторы и проводят экстракцию природных солей глицирризиновой кислоты горячей водой при температуре 95^oC настаиванием в течение 4 ч при периодической циркуляции экстрагента. Получают 200 л первого, а затем 200 л второго экстракта. Затем 200 л второго экстракта упаривают до 50 л и объединяют с первым. Таким образом получают из 100 кг шрота 250 л подупаренного экстракта.

К полученному экстракту приливают около 3 л концентрированной азотной кислоты при тщательном перемешивании до достижения в растворе pH 2-3, при этом выпадает обильный осадок технической глицирризиновой кислоты, которую после отстаивания отфильтровывают на нутч-фильтре и получают 35 кг сырого, плотно отжатого осадка, содержащего 84% влаги.

35 кг влажного осадка глицирризиновой кислоты растворяют при температуре 50-55^oC в 90 л 96%-ного этилового спирта, при этом получают с учетом влаги осадка в пределах 74% спиртоводный раствор, к которому прибавляют 2 кг активированного древесного угля марки ОУ-А (ГОСТ 4453-74) и перемешивают в течение 30 мин, затем осадок отфильтровывают и утилизируют.

К полученному спиртоводному фильтрату приливают при тщательном перемешивании раствор водного 25%-ного аммиака до достижения в растворе pH 7,5-8,5, при этом выпадает аморфный осадок сопутствующих примесей. После отстаивания осадок отфильтровывают, утилизируют и получают спиртоводный фильтрат, содержащий триаммонийную соль глицирризиновой кислоты. Осадок содержит сопутствующие окрашенные экстрактивные вещества, затрудняющие получение целевого продукта.

Спиртоводный фильтрат после удаления осадка упаривают в вакуум-циркуляционном аппарате до получения около 4 л кубового, густого, но подвижного осадка, который сливают в кристаллизатор, смешивают с 4 л ледяной уксусной кислоты и 0,6 л 96%-ного этилового спирта, тщательно перемешивают и оставляют на 16 ч для кристаллизации моноаммонийной соли глицирризиновой кислоты - глицирама.

Кристаллический осадок глицирама отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой до полного удаления бурого маточника, а затем 96%-ным этиловым спиртом и хорошо отжимают под вакуумом.

Полученный кристаллический осадок глицирама заливают 2 л 96%-ного этилового спирта, перемешивают и оставляют на 12 ч для удаления остатков уксусной кислоты. Далее кристаллы отфильтровывают, промывают 1 л 96%-ного этилового спирта, отжимают, сушат на воздухе, а затем в вакуумсушильном шкафу при температуре 90-95^oC. Свойства глицирама должны соответствовать требованиям ВФС 42-419-75.

Выход готового целевого продукта - глицирама - составляет 1,4 кг или 1,4% от веса шрота сухих корней солодки голой или 70% от содержания глицирризиновой кислоты в воздушно-сухом шроте.

При осуществлении изобретения достигается технический результат, заключающийся в экономической целесообразности производства препарата, улучшении экологической обстановки, уменьшении пожароопасности. За счет этого улучшаются и условия труда в рабочей зоне.

Способ получения глицирама включает экстракцию шрота измельченных корней и корневищ солодки голой, полученного при производстве ликвиритона, горячей водой при 90 - 95^oС, осаждение глицирризиновой кислоты при pH 2,0 - 3,0, растворение глицирризиновой кислоты в 96%-ном этиловом спирте до получения 70 - 80% спиртоводного раствора, его очистку древесным активированным углем и фильтрацию, перевод в триаммонийную соль добавлением к спиртоводному фильтрату 25% аммиака до pH 7,5 - 8,5, фильтрацию, упаривание, подкисление упаренного концентрата ледяной уксусной кислотой в соотношении 1 : 1 и кристаллизацию из смеси 96%-ного этилового спирта и ледяной уксусной кислоты. 1 табл.

Способ получения глицирама, включающий выделение глицирризиновой кислоты, перевод ее в триаммонийную соль, упаривание, подкисление и кристаллизацию целевого продукта, отличающийся тем, что выделение глицирризиновой кислоты проводят экстракцией шрота корней и корневищ солодки голой, полученного при производстве ликвиритона, горячей водой при 90 - 95^oС, осаждением из водного экстракта концентрированной азотной кислотой при рН 2,0 - 3,0, растворение глицирризиновой кислоты осуществляют в 96%-ном этиловом спирте до получения 70 - 80%-ного спиртоводного раствора, полученный спиртоводный раствор очищают древесным активированным углем и фильтруют, перевод в триаммонийную соль проводят добавлением к спиртоводному фильтрату 25% аммиака до рН 7,5 - 8,5, ее отфильтровывают, а подкисление и кристаллизацию целевого продукта проводят смешиванием упаренного концентрата с ледяной уксусной кислотой в соотношении 1 : 1 с последующим добавлением к смеси 96%-ного этилового спирта в количестве 15% от ледяной уксусной кислоты.