СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Е-5-БРОМПЕНТЕНА-2 Российский патент 1996 года по МПК C07C21/14 C07C17/16 

Изобретение относится к стерео- и региоселективным способам синтеза Е(транс)-гомоаллильных бромидов синтонов биологически активных соединений: простогландинов, витаминов, феромонов, ювенильных гормонов и др. а именно, к способу получения Е-5-бромпентена-2.

Известен способ получения Е-5-бромпентена-2, основанный на реакции раскрытия циклопропанового кольца исходного циклопропилэтанола под действием 47% -ной бромистоводородной кислоты [1]
Существенным недостатком этого способа получения Е-5 бромпентена-2 является низкая регио- и стереоселективность этой реакции, приводящая к смеси нескольких соединений. Так в результате реакции раскрытия циклопропанового кольца исходного циклопропилэтанола 47%-ной бромистоводородной кислотой в соответствии с решением-прототипом образуется смесь четырех соединений:
CH₃- CH-(CH₂)₂-Br+
(1)
+CH-(CH₂)₂Br+CH₃- + Е-5-бромпентен-2 (I), Z-5-бромпентен-2 (II), 1-бром-1-циклопропилэтан (III) и 1-бром-2-метилциклобутан (IV).

Выделение и очистка целевого продукта Е-5-бромпентена-2 в данном случае чрезвычайно затруднена и практически не обеспечивает требуемой чистоты продукта вследствие близких физических констант образующихся в результате реакции соединений, в то время как синтез биологически активных соединений предъявляет высокие требования как к изомерной, так и стереохимической чистоте отдельных компонентов, т.к. даже небольшие примеси (порядка 1%) гомоаллильного бромида Z-конфигурации не позволяют использовать его в стерео- и регионаправленных синтезах природных биологически активных веществ.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является разработка регио- и стереонаправленного способа синтеза Е-5-бром-пентена-2 высокой степени регио- и стереохимической чистоты, пригодного для дальнейшего синтеза биологически активных соединений.

Для решения поставленной задачи разработан способ получения Е-5-бромпентена-2 путем обработки циклопропилэтанола бромсодержащим реагентом с последующим выделением продуктов реакции, в котором, согласно изобретению, вначале исходный циклопропилэтанол обрабатывают трехбромистым фосфором в инертном абсолютном растворителе в присутствии безводной соли лития и органического основания при температуре минус (10-60)^оС с последующим выделением образующегося 1-бром-1-циклопропилэтана, который затем обрабатывают безводным бромидом цинка в инертном абсолютном растворителе при температуре минус (10-50)^оС. При этом целесообразно в качестве инертного абсолютного растворителя использовать простые эфиры, преимущественно, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Целесообразно также использовать в качестве органического основания пиридин.

При осуществлении данного способа получают конечный продукт высокой степени регио- и стереохимической чистоты, пригодный для дальнейшего синтеза биологически активных соединений.

Аналогичным образом может быть получен и Е-5-хлорпентен-2 при использовании в качестве галоидирующего агента на первой стадии треххлористого фосфора и на второй безводного хлорида цинка при тех же условиях проведения процесса, что и в случае получения Е-5-бромпентена-2.

Сущность изобретения заключается в том, что регио- и стереонаправленный синтез Е-5-бром-пентена-2 осуществляют, как это следует из вышесказанного, в две стадии.

На первой стадии под воздействием галоидсодержащего агента, в качестве которого выбран трехбромистый фосфор, в присутствии безводной соли лития в среде инертного абсолютного растворителя (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и др. ) в присутствии органического основания, преимущественно, пиридина, при температуре минус (10-60)^оС происходит замещение гидроксильной группы исходного циклопропилэтанола на бром
CH₃- CH₃- (2)
После выделения образовавшегося 1-бром-1-циклопропилэтана обычными методами осуществляют вторую стадию собственно получение 5-бромпентена-2 Е(транс)-конфигурации путем раскрытия циклопропанового кольца под действием безводного бромида цинка в инертном абсолютном растворителе при температуре минус (10-50)^оС:
CH₃- CH₃--(CH₂)₂-Br (3)
Использование безводного бромида цинка в качестве реагента, способствующего раскрытию циклопропанового кольца и образованию двойной связи, позволяет получить Е-5-бромпентен-2 высокой степени регио- и стереохимической чистоты.

После выделения обычными методами конечный продукт Е-5-бромпентен-2 получен с выходом 80% идентификация методами ПМР и ГЖХ позволила подтвердить транс-конфигурацию двойной связи и химическую чистоту не ниже 95%
Ниже приводится пример осуществления способа.

П р и м е р. Получение Е-5-бромпентена-2 осуществляют в две стадии: "а" и "б".

а) Получение 1-бром-1-циклопропилэтана.

К смеси 4,1 г (0,05 моль) циклопропилэтанола, 3 мл (0,037 моль) абс. пиридина, 8,3 г (0,09 моль) безводного бромистого лития в 80 мл абс. диэтилового эфира при температуре минус 30^оС прибавляют по каплям 3 мл (0,03 моль) трехбромистого фосфора.

Реакционную смесь перемешивают при температуре минус 30^оС в течение 1 ч и выливают в ледяную воду.

Органический слой отделяют, промывают водой, раствором гидрокарбоната натрия, раствором хлористого натрия, после чего сушат сульфатом магния. Эфир отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме.

В результате получено: 4,5 г (62%) 1-бром-1-циклопропилэтана со следующими физико-химическими характеристиками: температура кипения 55-58^оС/75 мм рт. ст. По данным анализа газожидкостной хроматографии (ГЖХ) чистота полученного продукта 97% Спектр ^IН-ЯМР (CCl₄, δ, м.д.): 0,3-1,3, м, 5Н (цикло С₃Н₅-); 1,5, g, 3Н, J 6 Гц (СН₃-); 3,2, м, 1Н, J₁6 Гц, J₂ 8 Гц (-СН(Br)-).

б) Получение Е-5-бромпентена-2 (конечного продукта).

К смеси 4 г (0,018 моль) безводного бромистого цинка в 10 мл абс. диэтилового эфира при температуре минус 30^оС прибавляют по каплям раствор 4,5 г (0,03 моль) 1-бром-1-циклопропилэтана в 5 мл абс.эфира. Смесь перемешивают при 0^оС в течение суток, выливают в ледяную воду, органический слой отделяют, промывают водой, раствором хлористого натрия, сушат сульфатом магния. Эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.

В результате получено 3,7 г (80%) Е-5-бромпентена-2, температура кипения 68-70^оС/100 мм рт. ст. чистота по данным ГЖХ не ниже 96% Спектр ^IН-ЯМР (CDCl₃, δ, м.д.): 1,61 м, 3Н (СН₃СН=) 2,47, м, 2Н, (-CH₂CH=); 3,30, м, 2Н, (CH₂Br); 5,34, м, 1Н (= ) 5,49, м, 1Н (=СН-СН₂-); J (СН=СН)≈13,9 Гц.

Из приведенных данных следует, что полученный продукт обладает высокой регио- и стереохимической чистотой константа спин-спинового взаимодействия J 13,9 Гц, что однозначно указывает на транс-конфигурацию двойной связи.

Заявителю неизвестны способы получения Е-5-бромпентена-2, характеризующиеся совокупностью существенных признаков, тождественной совокупности существенных признаков заявляемого изобретения.

Использование: в качестве синтонов в синтезе биологически активных соединений - простогландинов, витаминов, феромонов, ювенильных гормонов. Сущность изобретения: двухстадийная обработка исходного циклопропилэтанола: сначала трехбромистым фосфором в среде инертного абсолютного растворителя в присутствии безводной соли лития и органического основания, например пиридина, при температуре минус 10 - 60^oС, затем выделенный при этом 1-бром-1-циклопропилэтан обрабатывают безводным бромидом цинка в среде инертного абсолютного растворителя, например диэтилового эфира, тетрагидрофурана, при температуре минус 10 - 50^oС. Получают 5-бром-пентен-2Е (транс)-конфигурации 96%-ной, регио- и стереохимической чистоты с выходом не менее 80 %. 4 з. п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Е-5-БРОМПЕНТЕНА-2 путем обработки циклопропилэтанола бромирующим агентом, отличающийся тем, что в качестве бромирующего агента используют трехбромистый фосфор и процесс ведут в среде инертного абсолютного растворителя в присутствии безводной соли лития и органического основания при температуре минус (10 - 60)^oС, выделяют образовавшийся при этом 1-бром-1-циклопропилэтан, который затем обрабатывают безводным бромидом цинка в инертном абсолютном растворителе при температуре минус (10 - 50)^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного абсолютного растворителя используют алифатический простой эфир. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют диэтиловый эфир. 4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют тетрагидрофуран. 5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что в качестве органического основания используют преимущественно пиридин.