6-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АМИНО-1,2,2А,3,4,5-ГЕКСАГИДРОБЕНЗ-(CD)-ИНДОЛЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК C07D209/90 C07D401/04 C07D409/04 C07D413/04 C07D417/04 A61K31/40 

Описание патента на изобретение RU2062775C1

Изобретение касается 6-гетероциклических 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индолов, их использования для модификации функции серотонина у млекопитающих фармацевтических препаратов на их основе и способов их получения. Flaugh в патенте США N 4576959 (зарегистрирован в 1986 году) раскрывает семейство 6-замещенных 4-диалкиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индолов, которые описаны как соединения, проявляющие сродство к рецептору серотонина. Leander в патенте США N 4745126 (1988 г.) раскрыл метод лечения боязни у людей с использованием 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индол-6-карбоксамидного производного.

В заявке на Европейский патент N 399982 описаны некоторые гетероциклически замещенные аминотетралины. Эти соединения характеризуются как агонисты серотонина, частичные агонисты или антагонисты.

Несмотря на достижения науки, представленные выше, многие млекопитающие, как люди, так и животные, продолжают страдать от болезней, которые могут быть излечены или уменьшена интенсивность их симптомов соединениями, способными модифицировать функцию серотонина в организме. Следовательно, продолжает оставаться потребность в более безопасных, более избирательных лекарственных средствах, которые могут быть использованы для модификации такой функции. Таким образом, предмет настоящего изобретении предусматривает некоторые 6-гетероциклическизамещенные гексагидробенз-(со)-индолы, полезные при лечении состояний, требующих модифицирования функции серотонина в организме.

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы 1

в которой R1 представляет собой водород, С14-алкил, С34-алкенил, циклопропилметил, арилзамещенный С14-алкил, -(CH2)n S(С14-алкил), -С(О)R4, -(CH2)n C(О)NR5R6;
R2 представляет собой водород, С14-алкил, циклопропилметил или С34-алкенил;
R3 представляет собой водород, С14-алкил или аминоблокирующую группу, n равно от единицы до четырех;
R4 представляет собой водород, С14-алкил, С14-галоалкил, С14-алкокси или фенил;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, С14-алкил или С58-циклоалкил при условии, что если один из R5 или R6 является циклоалкилом, то другой является водородом;
Het означает ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, включающей атомы серы, кислорода и азота при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот, и при дальнейшем условии, что 5- членное кольцо может содержать не более одного атома кислорода или одного атома серы, но не тот и другой.

Изобретение предусматривает также лекарственную форму, содержащую соединение формулы 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Дальнейшим осуществлением изобретения является способ вызывания биологической реакции на рецепторе 5-окситриптамина (5-ОТ) введением соединения формулы 1. Еще одно осуществление изобретения включает метод лечения различных состояний у млекопитающих, требующих регулирования функции серотонина, введением соединения формулы 1.

И последнее осуществление этого изобретения предусматривает способ, пригодный для получения соединения формулы 1.

Используемый в описании термин "алкил" представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую указанное число атомов углерода. Например, С14-алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил и трет-бутил. "С18-алкильные" группы включают группы, перечисленные для "С14-алкила", а также н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, н-гептил, 3-этилпентил, 2-метилгексил, 2,3-диметилфенил, н-октил, 3-пропилпентил, 6-метилгептил и тому подобные.

Термин "С34-алкенил" относится к олефинно ненасыщенным алкильным группам, таким как -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH(CH3)CH=CH2 и тому подобным.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую структуру, имеющую от 6 до 10 углеродных атомов. Примерами таких кольцевых структур являются фенил, нафтил и тому подобные.

Термин "циклоалкил" означает алифатическую карбоциклическую структуру, имеющую указанное число атомов углерода в кольце. Например, термин "С37-циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "арил-(С14-алкил)" означает арильную структуру, присоединенную к С14-алкильной группе. Примерами таких групп являются бензил, фенилэтил, α-метилбензил, 3-фенилпропил, a-нафтилметил, b-нафтилметил, 4-фенилбутил и тому подобные. Аналогично термин "арил-(С13-алкил)" означает ароматическую карбоциклическую структуру, присоединенную к С13-алкилу.

С18-алкильные, арильные, арил-(С14-алкильные) группы и арил-(С13-алкилы) могут быть замещены одной или двумя частями молекулы. Типичными арильными и/или алкильными заместителями являются С13-алкокси, гало, окси, С13-тиоалкил, нитро и тому подобные. Кроме того, арильные, арил-(С14-алкильные) и арил-(С13-алкильные) группы могут быть также замещены С13-алкилом или трифторметильной группой.

По предыдущему определению термин "С13-алкил" означает любую группу из метила, этила, н-пропила и изопропила; термин "С13-алкокси" означает любую группу из метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси; термин "гало" означает атом фтора, хлора, брома и кода и термин "С13-тиоалкил" означает любой радикал, выбранный из метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио.

Примерами замещенного С18-алкила являются метоксиметил, трифторметил, 6-хлоргексил, 2-бромпропил, 2-этокси-4- -иодобутил, 3-оксипентил, метилтиометил и тому подобные.

Примерами замещенного арила являются пара-бромфенил, м-иодофенил, пара-толуол, орто-оксифенил, b-(4-окси)-нафтил, п-метилтио)-фенил, мета-трифторметилфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, а-(5-хлор)-нафтил и тому подобные.

Примеры замещенного арил-(С14-алкила) включают парахлорбензил, орто-метоксибензил, мета-(метилтио)-а-метилбензил, 3-(4-трифторметилфенил)-пропил, орто-иодобензил, параметилбензил и тому подобные.

Термин "аминоблокирующая группа", использованный в описании и часто используемый в области органического синтеза, относится к группе, которая будет предотвращать участие аминогруппы в реакции, проводимой на другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена из амина, когда этого желают. Такие группы обсуждаются Т.В. Грином (J.W. Greene) в 7-й главе Protective Groups in organic Synthesis, John Wiley and sons, New York, 1981, and by J.W. Barton в главе 2 Protective Groups in organic Chemistry, J.F.W. Mcomie, ed, Plenum Press, New York, 1973, которые полностью приведены в библиографической справке. Примеры таких групп включают бензил и замещенный бензил, такие как 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил и трифенилметил; группы формулы -COOR, в которых R включает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, трет-бутил, трет-амил, винил, аллил, фенил, бензил, пара-нитробензил, орто-нитробензил, и 2,4-дихлорбензил: ацильные группы и замещенный ацил, такой как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и пара-метоксибензоил, и другие группы, такие как метансульфонил, пара-толуолсульфонил, парабромбензолсульфонил, пара-нитрофенилэтил и пара-толуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительными аминоблокирующими группами являются бензил (-CH2C6H5), ацил/С(О)R/ или SiR3, где R3 представляет собой С14-алкил, галометил или 2-галозамещенную С24-алкоксигруппу.

Термин "ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" относится к кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, которые могут быть атомами азота, кислорода или серы. 5-членные гетероциклические кольца могут содержать атомы углерода и азота и один атом кислорода или один атом серы, но не каждый из них. В 5-членных кольцах, не содержащих кислорода или серы, один атом азота может быть замещен либо водородом, С13-алкилом, фенилом или (С13-алкил)-фенильной группой. Шестичленные гетероциклические кольца могут содержать только атомы углерода и азота. Пяти- или шестичленные кольца могут иметь один или два углеродных атома в кольце, замещенных независимо друг от друга С13-алкилом, галогеном, оксигруппой, С13-алкокси, С13-алкилтио, аминогруппой, цианогруппой или фенилом. Соседние атомы углерода в гетероциклическом кольце могут иметь мостовую связь -CH=CH- CH=CH-, чтобы образовать бензоконденсированное кольцо на гетероцикл.

Эти пяти- или шестичленные гетероциклические кольца могут быть либо замещенными или незамещенными и включают фуран, тиофен, тиазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиррол, пиразол, амидазол и триазол. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к бензольному кольцу при любом атоме углерода в гетероциклическом кольце, например, 2- или 3-фуран.

Использованные в описании следующие термины касаются указанных структур и включают все структурные изомеры: триазолы, изоксазолы, оксадиазолы, имидазолы, пиридины, пиразины, пирролы, оксазолы, изотиазолы, триазолы, тиофены, пиримидины, фураны, тиадиазолы, пиразолы, пиридазины (см. фиг. 1 и 2). Хотя все соединении согласно изобретению полезны для указанных выше целей, однако некоторые из настоящих соединений особенно предпочтительны для такого использования. Предпочтительно R1 и R2 оба являются С14-алкилом, в частности н-пропилом, R3 являются водородом, Het является одной из следующих частей молекулы: изоксазол, пиразол, пиридин, тиазол, фуран, тиофен или оксадиазол. Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения представлены ниже (см. фиг. 3).

Соединения согласно изобретению имеют по меньшей мере два хиральных центра и поэтому могут существовать по меньшей мере четыре стереоизомера для каждого. Хиральные центры существуют в положениях 2а и 4 формулы 1. Если замещающая группа содержит хиральный центр, то могут существовать дополнительные стереоизомеры. Рацемические смеси, как и относительно чистые стереоизомеры формулы 1 включены в объем настоящего изобретения. Термин "относительно чистый" означает, что желаемый стереоизомер присутствует по меньшей мере в количестве 90 молярных процентов, предпочтительно 95 молярных процентов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 молярных процентов в сравнении с другими возможными стереоизомерами. Особенно предпочтительными стереоизомерами формулы 1 являются те из них, в которых конфигурация хирального центра в положении 2а является S, а в положении 4 хиральный центр имеет конфигурацию R, то есть 2аS, 4R.

Термин "R" и "S", используемые в описании в их обычном применении в органической химии для указания на специфическую конфигурацию хирального центра. Термин "R" означает "правовращающий" и касается конфигурации хирального центра с расположением по часовой стрелке групп приоритетов (высшая ко второй низшей), если смотреть вдоль связи в направлении низшей приоритетной группы. Термин "S" или "левовращающий" касается конфигурации хирального центра с расположением по часовой стрелке приоритетов групп (высшая ко второй низшей), если смотреть вдоль связи в направлении низшей приоритетной группы. Приоритетность групп основана на их атомном номере (высшая для наиболее тяжелого изотопа). Частичный перечень приоритетов и рассмотрение стереохимии содержатся в книге: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin et al, John Wiley and Sons Ins. publishers, page 126, которая приведена в библиографической ссылке.

Как утверждалось выше, это изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1. Поскольку соединения согласно изобретению являются аминами, то они основания по природе и, следовательно, взаимодействуют с любым числом органических и неорганических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота, а также соли, производные от нетоксичных органических кислот, таких как моно- и дикарбоновые алифатические кислоты, аминокислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые и оксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Таким образом, эти фармацевтические приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, первичные кислые фосфаты, вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, тартраты, изобутираты, капраты, гептаноаты, пропионаты, оксалаты, маловаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, гиппураты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, фталаты, терефталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, b-оксибутираты, гликоляты, малаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и метилсульфонаты.

Особенно предпочтительные соединения формулы 1 включают соединения, в которых R3 является водородом, R1 и R2 оба являются либо н-пропилом или метилом и Het является 3-изоксазолилом -5-изоксазолилом, 3-изотиазолилом, 5-изотиазолилом, 2-мидазолилом или 4-имидазолилом. Эти соединения включают рацемические смеси возможных стереоизомеров, а также относительно чистые стереоизомеры с различными конфигурациями в положениях 2а и 4а, то есть 2аR, 4R или 2аR, 4S или 2аS, 4R или 2аS, 4S.

Как изображено на схеме реакций 1(см. в конце описания), соединения согласно изобретению могут быть получены взаимодействием 4-амино-6- металлозамещенного гексагидробенз-(сd)-индола, представленного структурной формулой 2, с гетероциклическим соединением, представленным структурной формулой 4. В структурной формуле 2 М представляет собой металлическую часть молекулы, такую как литий, магний, цинк, олово, ртуть, бороновая кислота (-BO2H2) и тому подобные, тогда как Z представляет собой аминоблокирующую группу. Если металлическая часть молекулы многовалентна, то она обычно связана с другими частями молекулы, как, например, гало для магния (реактив Гриньяра) и алкильные группы для олова (триалкилолово). Гетероцикл, представленный структурной формулой 4, содержит удаляемую группу "L", такую как атом хвора, брома или трифторметилсульфоноксигруппа, которая может быть замещена металлоиндолом. Гетероцикл может быть замещен, как описано выше.

Взаимодействие металлического соединения индола формулы 2 и гетероциклического соединения формулы 4 осуществляют в присутствии палладиевого или никелевого катализатора, такого как Pd/P(C6H5)3/4, PdСl2, Pd/P(C6H5)3/2Сl2, оцетоацетат никеля, NiCl2/P(C6H5)3/2 и тому подобного, в которых "асас" представляет собой ацетилацетонат и "С6Н5" представляет собой фенильную группу, металлоорганический реагент формулы 2 получают методами, обычно используемыми в данной области органического синтеза, например, литиевые или магниевые реактивы могут быть получены контактированием подходящего 6-хлор-, 6-бром- или 6-иодозамещенного гексагидробензиндола с литийорганическим реагентом или металлическим магнием в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран. Другие металлоорганические производные, такие как цинк, олово, ртуть или бороновая кислота (-BO2H2), могут быть также использованы. Цинковые, оловянные и ртутные реагенты могут быть получены взаимодействием литийзамещенного бензиндола с производными цинка, олова или ртути, такими как хлористый цинк, хлортриалкилолово или хлористая ртуть. Производные бороновой кислоты могут быть получены взаимодействием литиевого реагента с триметилборатом с последующим гидролизом полученного сложного боронатного эфира. Ацетат ртути может быть приведен в контакт непосредственно с гексагидробензиндолом для получения ртутного производного.

Атом азота в положении 1 гексагидробензиндола предпочтительно защищен группой, такой как трифенилметил (тритил), бензил или бензоил. Эти защитные группы в структурной формуле 2 представлены символом Z. Защитная группа может быть удалена после завершения реакции сопряжения с получением 1- гидробензиндольного соединения.

Альтернативный способ получения соединений согласно изобретению включает контактирование металлоорганического реактива, полученного из гетероциклического соединения, с 6-бром- или 6-иод-4-аминобензиндолом. Реакцию проводят в присутствии катализатора, такого как катализатор, используемый в схеме реакций 1. Металлом в металлоорганическом производном гетероцикла может быть литий, магний (реактив Гриньяра), цинк, олово, ртуть или бороновая кислота (-BO2H2). Эти металлоорганические соединения могут быть получены стандартными методами, описанными выше для бензиндолов. Альтернативно литийзамещенные гетероциклы могут быть получены обработкой гетероцикла сильным основанием, таким как алкиллитий или диалкиламид лития.

Если не указано иначе, то в следующих процессах получения Ra и R'a могут быть независимо друг от друга водородом, С13-алкилом, галогеном, оксигруппой, O(С13-алкилом, S(С13-алкилом), аминогруппой, цианогруппой или фенилом, Rb может быть водородом, С13-алкилом, фенилом или (С13-алкил)-фенилом. Rc может быть водородом или С13-алкилом. Rd может представлять собой ОН, О(С13-алкил), О(фенил), О(С13-алкилфенил), атом галогена, S(С13-алкил), S (фенил), S(С13-алкилфенил), аминогруппу, NH(С13-алкил), N(С13алкил)2, ОСО(С13-алкил), ОСО(фенил), OCO(С13-алкилфенил или тому подобные.

В альтернативных процессах получения соединения согласно изобретению, имеющие пятичленное гетероциклическое кольцо в 6-м положении, могут быть получены добавлением циклов в соединении типа, представленного структурной формулой 8, в которой R1 и R2 имеют определенные ранее значения и В является аминозащитной группой или водородом:

с диполем типа +Т U-V-, в котором Т, U и V могут быть выбраны из следующего перечня (от (а) до (i) (см. табл. 1.1).

В этом перечне Ra и R'a не являются оксигруппой или аминогруппой, R представляет собой атом азота и О кислород. Приращение цикла приводит к получению соединения,представленного структурной формулой 10, в которой R1 и R2 имеют определенные выше значения, и В является аминозащитной группой или водородом.


Атом азота в положении 1 структур 8 и 10 может быть защищен при использовании стандартных защитных групп, предпочтительно (C2H5)2NC(O)-, триизопропилсилил, бензоил или бензолсульфонил.

Альтернативно 6-алкинзамещенный индол структурной формулы 8 может быть подвергнут взаимодействию с диполем типа +Т-U V-, в котором Т, U и V могут быть выбраны из следующего перечня от (j) до (к) (см. табл.1.2).

В этом перечне Ra не является группой ОН или NH2 и N представляет собой азот. Эта реакция дает соединения структурной формулы 12

в которой R1, R2, R3 и B имеют ранее определенные значения.

Альтернативные способы получения некоторых соединений согласно изобретению приведены на схемах реакций 2-18. Используемый в этих схемах реакций символ "Аr" касается 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола с указанным заместителем в 6-м положении. На этих схемах "Ме" означает метил, "Еt" означает этил, "NBS" представляет собой н-бромсукцинимид, Ra, Rb, Rc и Rd имеют ранее определенные значения, "MSCl" представляет собой хлористый метансульфонил, ""Δ"" означает тепло, "⊘" и "Рh" каждый представляют собой фенил, "ДМS" означает диметилсульфид, "ДМF" означает диметилформамид, "ТМS" представляет собой триметилсидил, "/O/" представляет собой окислитель, реактивом Lawesson'a является димер пара-метоксифенилтионофосфинсульфида, "Ас" представляет собой ацетил, "NCS" представляет собой N-хлорсукцинимид, "ДСС" означает дициклогексилкарбодиимид, "Im" представляет собой 1-имидазолил и "Н" означает восстановитель. Как упоминалось выше, азот в положении 1 бенз-(cd)-индола обычно защищен аминоблокирующей группой, предпочтительно триизопропилсилилом.

Примечание к схеме 3: если Rd представляет собой оксигруппу, то субстрат АrСОRd предпочтительно активируют до контактирования с дициклогексилкарбодиимидом или димидазолилкарбонилом.

Примечание к схеме 6: "например, дициклогексилкарбодиимид или диимидазолилкарбонил.

На схеме реакций 19 представлено получение исходного материала для проведения реакций по схеме 1.

На схеме 19 эпоксиды формулы 16 являются известными соединениями или могут быть получены из известных в данной области соединений, используя обычные реактивы и технологию. Например, Flaugh et al, J. Med. Chem. 31, 1746, (1988), Nichols et al, Org, Prep. and Proc. Int. 9, 277, (1977), and Leanna et al, Jet. Lett. 30, N 30, 3935, (1989), описывают методы получения различных вариантов соединений структурной формулы 16. Специалисту в области органической химии понятно, что существуют четыре стереоизомера формулы 16

Структуры 16а и 16в отнесены обобщенно к экзо-изомерам; аналогично этому структуры 16с и 16d являются эндо-изомерами. Leanna и соавторы, см. выше, описывают получение эпоксидов структурной формулы 16, которые являются либо в значительной мере экзо или в значительной мере эндо, смотря по желанию. Предпочтительным исходным материалом является соединение структурной формулы 16, в котором Z является бензоилом и X водород: наиболее предпочтительным исходным материалом является смесь в основном экзо-изомеров соединения формулы 16.

Аминоспирты структурной формулы 18 получают взаимодействием эпоксида формулы 16 с амином формулы R10NH2.

Такие амины легко доступны. Размыкание эпоксидного кольца протекает в значительной степени стереорегулярно с аминогруппой в 5-м положении и оксигруппой в 4-м положении. Реакция является также стереоспецифической и в том смысле, что стереоизомеры структур 18а-d образованы, соответственно, от стереоизомеров структур 16а-d:

Стереоизбирательный синтез аминоспирта структурной формулы 18 и, следовательно, всех последующих промежуточных соединений и продуктов по схеме реакций 19 может быть осуществлен с использованием в значительной мере чистого энантиомера амина формулы R10NH2, в котором R10 содержит по меньшей мере один хиральный центр. Диастереомеры полученного аминоспирта могут быть затем разделены рядом известных в данной области средств, например хроматографией или кристаллизацией. Подходящие растворители для перекристаллизации включают такие растворители, как диэтиловый эфир, н-бутанол, и смеси гексода и этилацетата. Альтернативный метод осуществления стереоспецифического синтеза показан на схеме реакций 19 и включает обращение всех диастереомеров структуры 18 в соответствующие диастереомеры структуры 20 с последующим разделением упомянутых диастереомеров структуры 20; этот альтернативный метод обсуждается ниже. Если стереоизбирательный синтез нежелателен, то не требуется разделения стереоизомеров аминоспирта структуры 18 и амид формулы R10NH2 может не быть оптически активным.

Особенно эффективным стереоизбирательным процессом для наиболее предпочтительного соединения структурной формулы 18, т.е. 1-бензоил-4-окси-5-(1-фенилэтил)-амино-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индола, включает взаимодействие смеси в основном экзоизомеров соответствующего эпоксида структуры 18 или смеси в основном эндоизомеров соответствующего эпоксида структурной формулы 18 с относительно чистым энантиомером 1-фенетиламина в растворителе н-бутаноле и последующую избирательную кристаллизацию одного из двух изомеров аминоспирта. Температура реакции может находиться в интервале от 50 до 150oС, предпочтительно от 80 до 100oС.

После завершения реакции, что определяется, например, тонкослойной хроматографией или жидкостной хроматографией, желательный аминоспирт кристаллизуется примерно при температуре от -20 до 40oС; предпочтительный интервал температур для кристаллизации от 0 до 15oС. Поэтому процесс обладает ценным качеством в том смысле, что реакция и разделение стереоизомеров происходят в сущности в ходе одной операции. Подходящей селекцией эпоксидных изомеров экзо и эндо и энантиомера 1-фенилэтиламина, R или S, специалист может определить, какой из стереоизомеров соединения структуры 18 выпал в осадок из реакционной смеси.

Известно несколько методов получения азиридинов, таких как азиридины, представленные структурной формулой 20, из аминоспиртов, представленных формулой 18. Два примера приводят использование диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и тритрифенилфосфина (O.Mitsunobu, Synthesis, January, 1981, раgе 1) и использование брома и трифенилфосфина (J.P.Freemer and P.J. Mondron, Synthesis, December, 1974, раgе 894).

Особенно эффективная альтернатива упомянутым выше методом включает обработку соединения структуры 18 третичным амином в инертном растворителе с последующим добавлением хлористого метансульфонила. Следующие стереоизомеры азиридина структурной формулы 20, 20а-d восходят соответственно к стереоизомерам структуры 19а-d с сохранением конфигурации при любом хиральном центре в заместителях Z, R10 или X

Подходящими третичными аминами являются амины формулы (R11)3N, в которой группы R11 независимо друг от друга выбраны из С14-алкила. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и метилтрет-бутиловый эфир. Реакция может проводиться в интервале температур от -35 до 45oС. В предпочтительном осуществлении аминоспирт обрабатывают триэтиламином в хлористом метилене при температуре от -30 до 0oС, затем реакционную смесь нагревают до 15-35oС для завершения реакции. Если желают, то продукт, азиридин, структурной формулы 20, может быть кристаллизован из подходящего растворителя, такого как ацетонитрил или изопропанол после водной обработки. В случае, если Z содержит по меньшей мере один хиральный центр в основном в единственной стереоконфигурации и если азиридин структурной формулы 20 получен как смесь стереоизомеров, то упомянутые стереоизомеры могут быть разделены такими методами, как хроматография и кристаллизации, обеспечивая таким образом стереоспецифический синтез азиридина структуры 20 и последующих продуктов.

Азиридиновое кольцо может быть разомкнуто с образованием промежуточного вторичного амина структурной формулы 22. Известно вообще несколько методов раскрытия кольца азиридинов. Однако определяющим является то, что метод, использованный для раскрытия азиридина с образованием вторичного амина структурной формулы 22, в значительной мере региоспецифичен: азиридин должен быть раскрыт с образованием в основном 4- аминосоединения, а не 5-аминосоединения. Одним таким методом является каталитический гидрогенолиз, как описано Y. Sugi and S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap. 43. pp. 1489-1496 (1970).

Подходящими катализаторами являются катализаторы, обычно применяемые при гидрогенизации, и катализаторы гидрогенолиза, такие как катализаторы из благородных металлов; предпочтительным катализатором является палладий. Подходящие растворители включают углеводороды, такие как гексоды и гептаны; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, этилбензол и трет-бутилбензол; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол и смеси растворителей, такие как смеси уксусной кислоты с упомянутыми спиртами. Предпочтительным растворителем для получения соединения структурной формулы 22, в котором Z является бензоилом, X является водородом и R10 является 1-фенилэтилом, служит смесь метанола и фосфорной кислоты или уксусной кислоты. Источником водорода может быть атмосфера элементарного водорода, подаваемого под давлением около одной атмосферы или выше, или источником водорода может служить соединение, которое способно быть донором водорода в каталитической реакции гидрогенолиза, такое как муравьиная кислота, гидразин или циклогексен. Предпочтительным источником водорода является атмосфера газообразного водорода, подаваемого под давлением от одной до 10 атмосфер. Температура реакции находится в интервале от -20 до 80oС, предпочтительной температурой для гидрогенолиза азиридина, в котором Z является бензоилом, X является водородом и R10 означает 1-фенилэтил, является температура от -20 до 0oC.

Превращение соединений структурной формулы 20 в соединения структурной формулы 22 происходит без нарушения стереохимической конфигурации хиральных центров в положениях 2а или 4 структуры 22 или хиральных центров, которые могут присутствовать в любом из заместителей.

Если желают, то соединения структурной формулы 22 может быть выделено обычными методами, такими как кристаллизация. Вторичный амин структуры 22 может быть обращен в первичный амин структуры 24 несколькими методами, известными в органической химии, или альтернативно сам вторичный амин может быть выделен.

Однако предпочтительным методом является превращение вторичного амина структуры 22 в первичный амин структуры 24 без выделения вторичного амина, а скорее просто продолжение без перерыва реакции гидрогенолиза, дающей соединение структуры 22. Поэтому предпочтительные растворитель и катализатор являются теми же самыми, что и для получения вторичного амина структуры 22. Может быть желательным проводить гидрогенолиз вторичного амина структурной формулы 22 при различной температуре или различном давлении, или различной температуре и давлении, чем гидрогенолиз азиридина структурной формулы 20. Для гидрогенолиза предпочтительного соединения структурной формулы 22, в котором Z представляет собой бензоил, x является водородом и R10 означает 1-фенилэтил, предпочтительные температура и давление составляют от 0 до 60oС и от 1 до 20 атмосфер. При таких условиях гидрогенолиз соединений структуры 22 до соединений структурной формулы 24 протекает без нарушения ориентации стереохимической конфигурации хирального центра в 4-м положении.

Выделение соединения структурной формулы 24 может быть осуществлено с использованием обычных методов, например кристаллизации. Если желают, то соединение структуры 24 может быть далее очищено, например, перекристаллизацией.

Разумеется, что для специалистов в данной области будет понятно, что для некоторых осуществлений изобретения будут желательны или необходимы определенные вариации в схеме реакций 10. Например, может быть нежелательным подвергать соединение, в котором X является атомом галогена, операциям каталитического гидрогенолиза в схеме реакций 19, так как нежелательное замещение галогена может конкурировать с желательным гидрогенолизом углерод-азотных связей. Альтернативным подходом является проведение галогенизации после гидрогенолиза. Другим альтернативным подходом является использование более мягких средств восстановления, чем те, которые предоставил бы галоген на месте. Третьей альтернативой, полезной в случае, когда галоген служит в качестве отщепляемой группы, является проведение желаемого замещения галогена до проведения операции гидрогенолиза.

Соединение формулы 1 может быть получено из соединения структурной формулы 24 независимо от того, существует ли оно как смесь стереоизомеров или как относительно чистый энантиомер, при использовании обычных реагентов и методов, известных в данной области. Предпочтительным промежуточным соединением для соединений согласно изобретению является 6-бромопроизводное. Предпочтительно Z является аминоблокирующей группой, такой как бензоил. Предпочтительным методом введения бромозаместителя в 6-положение является взаимодействие с бромом в ледяной уксусной кислоте, стабилизированной ацетатом натрия. Аминоблокирующие группы при желании могут быть добавлены к 4-аминозаместителю при использовании таких методов, которые описаны Грином (см. выше) и Бартоном (см. выше). Алкильные группы, если желают, могут быть добавлены к 4-аминозаместителю при использовании таких обычных методов, как аммонолиз подходящего галогенида, как описано Morrison and Boyd, Chapter 22 Organic Chemistry, Third Edition, Allyn and Bacon, Boston, 1973, чтобы получить соединение структурной формулы 26, в которой R1 и R2 имеют ранее установленные значения. Бензоильная группа, если желают, может быть удалена из 1-положения при использовании известных методов и необязательно замещена другими аминозащитными группами. Предпочтительно бензоильную группу, представленную символом Z, замещают трифенилметильной группой до проведения операции металлирования для получения структуры 2. Аминозащитные группы и алкильные группы могут быть добавлены либо до или после бромирования, если желают.

Исходные материалы для получения соединений согласно изобретению, 4-амино-6-бромгексагидробенз-(cd)-индолы, могут быть легко получены другими методами, такими как метод, представленный на схеме реакции 3 в описании к патенту США N 4576959 на имя Flaugh, полностью включенный в библиографическую справку к настоящему описанию.

Процесс, описанный в схеме реакции 19, с использованием 4,5- эпоксида предлагает традиционный путь получения оптически активных изомеров соединений согласно настоящему изобретению. Такие изомеры могут быть также выделены расщеплением рацемических смесей. Расщепление может быть проведено в присутствии расщепляющего агента, хроматографией или повторной кристаллизацией. Особенно полезными расщепляющими средствами являются d- и l-винные кислоты, d- и l-дитолуолвинные кислоты и тому подобные.

Методы получения, описанные на схемах реакций 2-18, предусматривают соединения, в которых гетероароматическое кольцо может быть замещенным или незамещенным. Общие реакции, описанные ниже, предлагают методологию введения, взаимопревращения и удаления заместителей на гетероароматическом кольце. Дополнительные методы осуществления этих преобразований можно найти в Comprehensive Organic Transformations by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York (1989), приведенной в библиографической ссылке к описанию. Het относится к гетероароматическому кольцу, присоединенному к гексагидробенз-(cd)-индолу в положении С-6 (см. табл.1.3).

6-Ацилзамещенные гексагидробенз-(cd)-индолы являются предпочтительными промежуточными соединениями для получения некоторых соединений согласно изобретению, в частности, 6- изоксазолиндолов и 6-пиразолиндолов. 6-ацилзамещенные индолы могут быть получены несколькими путями, используя 6-иодозамещенные индолы структурной формулы 30, как показано на схеме реакций 20, где R11 и R2 имеют ранее установленные значения.

В предпочтительном способе получения, как показано на схеме реакций 20, нитрил 32 контактирует с металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в стандартных условиях с получением 6-ацильного производного формулы 34. Для этой реакции Z предпочтительно бензоил или трифенилметил. Альтернативно 6-алкиновые промежуточные соединения структурной формулы 36 могут быть получены и затем гидролизованы для получения ацильного производного формулы 38. Этим методом получают метиленовую группу, смежную с карбонильной группой. В этом методе Z может быть аминозащитной группой, такой как бензоил, хотя предпочтителен незащищенный 1-азот, то есть Z является водородом. Соединения структурной формулы 30 могут взаимодействовать с палладиевым катализатором Pd (PPh3)4 (где Ph представляет собой фенил) и алкиновым соединением олова R12 -C=C-Sn(CH3)3, где R12 является C17-алкилом, замещенным С17-алкилом, арил-(С13-алкилом), замещенным арил-(С13-алкилом) или C37-циклоалкилом. (Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как толуол при повышенной температуре, например около 100oC. Типично используют избыточное количество алкина олова примерно с 0,25 эквивалента палладиевого соединения в расчете на соединение формулы 30.6-алкин формулы 36, затем взаимодействует с сернокислой ртутью в воде с образованием кетона формулы 38.

В другом методе получения, указанном на схеме реакций 21, 6-иодопроизводное формулы 30 может быть использовано для получения некоторых соединений 6-ацила непосредственно. Это осуществляют взаимодействием 6-иодосоединения с триалкилоловоалкиловым комплексом и моноокисью углерода в присутствии палладиевого катализатора Pd (РРh3)4, где Rh означает фенил, как описано в литературе по арилгалогенидам. [A. Schoenberg and R.F. Heck, J. Org. Chem. 39, p. 3327 (1974), and A. Schoenberg, J. Bartoletti, and R.F. Heek, J. Org. Chem. 39, p 3318 (1974)] Хотя в этом методе может быть использована блокирующая группа Z, так как диэтилкарбамоил, но метод может быть осуществлен также, когда Z является водородом или когда блокирующая группа может быть удалена для получения соединений структурной формулы 40, в которой R1, R2 и R12 имеют значения, установленные ранее.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют далее получение соединений согласно изобретению. Примеры представлены только для иллюстративных целей и не могут рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Термины и сокращения, использованные в приведенных примерах, употреблены в их нормальных значениях, если не оговорено особо, например, "oС" касается градусов Цельсия. "N" относится к нормальному или нормальности, "ммоль" касается миллимоля, "g" относится к грамму, "mL " означает миллилитр, "М" касается молярности, "min" относится к минуте, "hr" относится к часам, "NMR" означает ядерной магнитный резонанс, "1R" относится к ИК-спектроскопии, "U. V." относится к ультрафиолетовой спектроскопии и "MS" означает масс-спектрометрию.

Пример 1
А. Получение (+)-1-бензоил-6-циано-4-(ди-н-пропиламино-)- 1,2,2а,3,4,5 -гексагидробенз-(c,d)-индола
К раствору (±)-1-бензоил-6-бром-4-(ди-н-пропиламино)- гексагидробенз-(cd)-индола (5,5 г, 12,5 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) в атмосфере азота добавляли 3,4 г (37,5 ммоль) цианистой меди (CuCN) и 7,1 г (37,5 ммоль) йодистой меди. Реакционную смесь затем перемешивали при 140oС в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали на лед, разбавляли водой, добавляли дихлорметан и перемешивали 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат два раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой два раза промывали насыщенным раствором хлористого натрия. Дихлорметановый раствор сушили над сульфатом магния, затем выпаривали и получали 4 г твердого вещества. Хроматография этого неочищенного продукта через силикагель смесью метилового спирта и дихлорметана в отношении 1: 19 в качестве элюента давала 3,0 г (62%) продукта. Точка плавления 122-124oС.

В. Получение (-)-(2аR,4S)-1-бензоил-6-циано-4-ди-н-пропиламино)- 1,2,3а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
К раствору (-)-6-бромосоединения (30,0 г, 0,068 моль) в 500 мл диметилформамида добавляли цианистую медь (18,3 г, 0,2 моль) и йодистую медь (38,0 г, 0,2 моль). Затем реакционную смесь перемешивали при 140oС в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 4,0 л воды. Осадок собирали и несколько раз промывали водой. Осадок суспендировали в разбавленной гидроокиси аммония и взвешивали этилацетатом. Всю смесь фильтровали через слой целита. Этилацетатный раствор отделяли и промывали рассолом. Этилацетатный раствор сушили (сульфат магния), концентрировали досуха и получали 21,3 г (-)-6-нитрил.

С. Получение (+)-(2aS,4R)-6-циано-антипода соединения по примеру 1В
Способом, описанным выше в примере 1В, подвергали взаимодействию (+)-6-бромосоединение (17,1 г, 0,039 моль) с цианистой медью (10,75 г, 0,12 моль) и йодистой медью (22,8 г, 0,12 моль) в 300 мл диметилформамида и получали 11,6 г (+)-6-цианосоединения.

Пример 2
Получение (+)-6-циано-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индола
К перемешиваемому раствору 4,8 г (0,0124 моль) (±)-1- -бензоил-6-циано-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола в 200 мл тетрагидрофурана, охлажденному до -78oС в атмосфере азота, добавляли 16 мл (0,025 моль) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивали при -78oС в течение 30 мин и затем нагревали до -20oС. К реакционной смеси добавляли 100 мл Н Н.хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали один раз этиловым эфиром. Кислый раствор подщелачивали добавлением холодной 5 н. гидроокиси натрия. Основную смесь два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический раствор промывали насыщенным раствором хлористого натрия. Дихлорметановый раствор сушили над сульфатом магния, выпаривали и получали 4 г масла. Хроматографией этого масла на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 3 г (85%) продукта в виде масла, которое отверждалось при выдерживании.

Пример 3
Получение (+)-(2aS, 4R)-1-тритил-6-циано-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидцобенз-(cd)-индола
К раствору (+)-(2aS, 4R)-6-циано-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидро-(cd)-индолу (12,8 г, 0,045 моль) и триэтиламина (4,5 г, 0,045 моль) в 400 мл хлористого метилена по каплям добавляли раствор хлористого трифенилметила (хлористого тритила) (12,6 г, 0,045 моль) в 100 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали водой и охлажденной 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (сульфат магния), концентрировали досуха в вакууме и получали остаток. Остаток суспендировали с теплым гексодом, охлаждали и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали до масла. Масло хроматографировали (силикагель, 20% этилацетат в гексане) и получали 20,6 г (+)-тритилнитрила.

Пример 4
Получение (+)(2аS, 4R)-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Раствор 2,4 г (4,6 ммоль) (+)-1-трифенилметил-6-циано-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывали 25 мл 2,0 М метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и избыток реактива Гриньяра разлагали добавлением насыщенного раствора хлористого аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический раствор выпаривали до масла. Масло растворяли в 25 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Кислый раствор подщелачивали добавлением избыточного концентрированного раствора гидроокиси аммония. Щелочную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический раствор промывали один раз насыщенным раствором хлористого натрия и сушили над сульфатом магния. Этилацетатный раствор выпаривали и получали 1,4 г масла. Хроматографией этого масла на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента получали 1,2 г (87%) продукта (+)-кетона. Точка плавления 121-122oС.

Пример 5
Получение (+)-6-ацетил-4-(ли-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индола
Раствор 0,5 г (1,8 ммоль) (+-)-6-циано-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(сd)-индола в 75 мл бензола обрабатывали 5 мл 2,0 М бромистого метилмагния в диэтиловом эфире. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником два дня. Реакционную смесь охлаждали и избыток реактива Гриньяра разлагали добавлением насыщенного раствора хлористого аммония. Бензольный слой отделяли и промывали один раз насыщенным раствором хлористого натрия. Органический раствор упаривали до масла. Масло растворяли в 25 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин. Кислый раствор делали щелочным добавлением избыточного концентрированного раствора гидроокиси аммония. Щелочную смесь два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический раствор один раз промывали насыщенным раствором хлористого натрия и сушили над сульфатом магния. Хроматографией этого масла на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента получали 0,4 г (75%) продукта в виде масла, которое отверждалось при выдерживании. Температура плавления 76-77oC.

Пример 6
Получение (+)(2aS, 4R)-6-(3-пиразил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола дигидрохлорида
Раствор (+)-1-трифенилметил-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола (1,67 г, 3 ммоль) и 3 мл трис-(диметиламино)метана в 50 мл толуола нагревали с обратным холодильником 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 100 мл метилового спирта. К метанольному раствору добавляли 2 мл 85% гидразина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. К реакционной смеси добавляли 50 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и перемешивали дополнительно 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме для удаления метанола и кислый раствор экстрагировали этилацетатом. Кислотный раствор отделяли и подщелачивали добавлением избытка концентрированной гидроокиси аммония. Основную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали солевым раствором, сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали 900 мг масла. Неочищенный продукт хроматографировали через силикагель (испарительная колонка, этилацетат) и получали 700 мг пиразольного соединения. Масло растворяли в 50 мл метанола и к раствору добавляли 2 эквивалента 0,1 н. хлористоводородной кислоты. Раствор концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси этанол-этиловый эфир. Выход 400 мг. Температура плавления 260oС (разлагается). Масс-спектр: m/е 324 (FД). Элементный анализ для C20H28N4•2HCl:
вычислено: С 60,45; Н 7,61; N 14,1;
найдено: С 60,21; H 7,60; N 14,26.

Пример 7
Получение (+)-6-(5-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола, дигидрохлорида
К раствору (+-)-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индола (2,3 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8 ммоль) в 90 мл дихлорметана в атмосфере азота по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Дихлорметановый раствор экстрагировали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Дихлорметановый раствор сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали 3,3 г 1-карбамилиндолина.

Раствор этого 1-карбамилиндолаин-(3,3 г, 7,7 ммоль) и трис-(диметиламино)-метана (5 мл) в 70 мл толуола перемешивали при нагревании с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл уксусной кислоты и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,5 г, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме досуха. Остаток суспендировали в воде и к смеси добавляли избыточную концентрированную гидроокись аммония. Основную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор промывали солевым раствором, сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали 3,1 г масла. Неочищенный продукт хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, 20% гексан в этилацетате) и получали 2,0 г (+-)-1- карбамил-6-изоксазолилиндолина.

Этот изоксазолкарбамат растворяли в 20 мл уксусной кислоты и в один прием добавляли 1,0 г цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали досуха в вакууме. Остаток суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор промывали рассолом, сушили (сульфат магния) и концентрировали до масла. Неочищенный продукт хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 500 мг изоксазолиндолина. Продукт растворяли в 50 мл метанола и добавляли два эквивалента 0,1 н. хлористоводородной кислоты. Раствор концентрировали досуха и остаток кристаллизовали из смеси этанолэтиловый эфир и получали 85 мг изоксазолзамещенного продукта в виде дигидрохлорида. Точка плавления 226oС (разлагается). Масс-спектр: m/е 325 (FД).

Элементный анализ для C20H27N3O•2HCl
вычислено: С 60,30; H 7,34; N 10,55;
найдено: С 58,83; H 7,18; N 10,01.

Пример 8
Получение (+)(2аS, 3R)-6-(3-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола дигидрохлорида
Раствор (+)-1-трифенилметил-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола (3,33 г, 6 ммоль), 5 г гидрохлорида гидроксиламина, 20 мл пиридина и 30 мл этанола нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха и остаток растворяли в 5 н. хлористоводородной кислоте. Кислую смесь экстрагировали этилацетатом. Кислый раствор подщелачивали избытком раствора гидроокиси аммония и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали рассолом, сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали 1,5 г неочищенного продукта, который хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 1,2 г оксима. Температура плавления 129-130oС.

К раствору этого оксима (1,2 г, 3,8 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана, охлажденному до -5oС, в атмосфере азота добавляли 7,5 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане) по каплям при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали с продолжающимся охлаждением один час. К реакционной смеси добавляли одной порцией 2 мл (26 ммоль) диметилформамида и затем перемешивали один час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл 1 н. серной кислоты и кислотный раствор нагревали в паровой бане один час. Кислый раствор охлаждали, экстрагировали этиловым эфиром и затем подщелачивали избытком 5 н. гидроокиси натрия. Щелочную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором. сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали 1,0 г масла. Масло хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 500 мг продукта в виде масла. Масло растворяли в 50 мл метанола и добавляли два эквивалента 0,1 н. хлористоводородной кислоты. Раствор концентрировали досуха в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси этанол-этиловый эфир. Кристаллизация давала 300 мг дигидрохлорида 6-изоксазолильного соединения. Точка плавления 215oС (разлагается). Масс-спектр: m/е 325 (FD).

Пример 9
Получение (+-)-1-бензоил-6-/4-(2-аминотиазолил)/ -4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
К раствору (+-)-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,- 4,5-гексагидробенз-(сd)-индола (205 мг, 0,7 моль) и триэтиламина (81 мг, 0,8 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли раствор хлористого бензоила (112 мг, 0,8 ммоль) в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре два часа. Затем реакционную смесь последовательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, раствором хлористого натрия и сушили (сульфат магния). Органический слой концентрировали досуха в вакууме и получали 200 мг 1-бензоильного производного.

Раствор этого бензоильного соединения (200 мг, 0,5 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты насыщали газообразным бромистым водородом. К раствору по каплям добавляли раствор брома (0,2 мл) в 5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и затем концентрировали досуха в вакууме. Остаток растворяли в 30 мл этанола, затем добавляли 500 мг тиомочевины и смесь нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха и остаток растворяли в воде. Кислый раствор подщелачивали добавлением избытка концентрированной гидроокиси аммония. Основную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор промывали раствором хлористого натрия, сушили (сульфат магния), выпаривали в вакууме досуха и получали 200 мг масла. Масло хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 140 мг целевого 6-аминотиазолильного соединения. Масс-спектр: m/e 460 (FД).

Пример 10
Получение дигидрохлорида (+)(2аS, 4R)-6-(5-изоксазолил)- -4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)- индола
К раствору (+)(2аS, 4R)-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола (1,7 г, 5,7 ммоль) и триэтиламина (0,8 мл, 6 ммоль) в 90 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (1,3 г, 6 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре один час и затем экстрагировали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали досуха в вакууме и получали 2,5 г 1-карбамилиндолина.

Раствор 1-карбамилиндолина (2,5 г, 5,7 ммоль) и трис(диметиламино)-метана (5 мл) в 100 мл толуола перемешивали при нагревании с обратным холодильником 16 ч. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток растворяли в 50 мл уксусной кислоты и добавляли 1,5 г (22 ммоль) раствора гидрохлорида гидроксиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч и затем концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде и для придания основности смеси добавляли избыток концентрированной гидроокиси аммония. Затем щелочную смесь экстрагировали дихлорметаном, полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и получали 2,1 г масла. Это масло хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 1,9 г (+)(2аS, 4R)-6-изоксазолилиндолина. Полученное соединение растворяли в 30 мл уксусной кислоты и одной порцией добавляли 1,5 г цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч и затем фильтровали через слой целита. Полученный таким образом фильтрат концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия, суспензию экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме до масла. Это масло хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 400 мг изоксазолилиндолина. Такое соединение растворяли в 50 мл метанола и добавляли два эквивалента 0,1 хлористоводородной кислоты. Полученный раствор концентрировали досуха в вакууме, остаток кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 170 мг целевого соединения, указанного в названии примера. Точка плавления 235oС (разлагается). Масс-спектр: m/e 325 (FД) ($$$)Д +27,29o (метанол).

Элементный анализ для C20H27N3O•2HCl:
вычислено: С 60,30; Н 7,34; N 10,55;
найдено: С 60,53; Н 7,54; N 10,26.

Пример 11
Получение (-)(2аR, S)-6-(5-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино) -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола, дигидрохлорида
Целевое соединение, указанное в названии примера, получали в сущности методом, описанным в примере 10 выше, используя 2,5 г (8,3 ммоль) (-)(2аR, 4S)-6-ацетил-4-(ди-н-пропиламинл)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(сd)-индола (полученного по существу методом, описанным в примере 4) и 1,5 г (22 ммоль) раствора гидрохлорида гидроксиламина. Такая последовательность реакции дает 500 мг целевого соединения. Точка плавления 235oC (разлагается). Масс-спектр: m/e 325 (FД). ($$$)Д-29,18o (метанол).

Элементный анализ для C20H27N3O•2HCl:
вычислено: С 60,30; H 7,34; N 10,55
найдено: С 60,11; Н 7,41; N 10,43.

Пример 12
Получение (-)(2aR, 4S)-6-(3-фенилоксадиазол-5-ил)-4 -(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Раствор этилата натрия получали растворением 49 мг (2,1 ммоль) натрия в 35 мл этанола. К этилатному раствору добавляли фенилгидроксамидин (1,73 г, 12,71 ммоль) и 6-этоксикарбонил-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз-(cd)-индол (890 мг, 2,1 ммоль) и полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали при этой температуре 6,25 ч и затем оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. На следующее утро добавляли дополнительный раствор этилата натрии (50 мг натрия в 10 мл этанола) и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании и нагревании с обратным холодильником. На следующее утро к реакционной смеси добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и получали 2,33 г коричневого масла. Это масло очищали экспресс-хроматографией /2,5%-ный изопропанол в хлороформе (гидроокись аммония)/ и получали 260 мг целевого соединения в виде светло-желтого масла. Этот продукт очищали перекристаллизацией из гексана.

Элементный анализ для C25H30N4O:
вычислено: С 74,59; Н 7,51; N 13,92;
найдено: С 74, 59; Н 7,52; N 13,90.

Пример 13
Получение (-)(2aR, 4S)-6-(2-фурил)-4-(ди-н-пропиламино)- -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
В герметичную трубку с резьбой, содержащую 13 мл сухого тетрагидрофурана, добавляли 1,2 г (2,46 ммоль) (+)(2аS, 4R)-1-бензил-6-иод-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексанидробенз-(cd)-индола, 968 мг (2,71 ммоль) 2-(трибутилстаннил)- -фурана и 200 мг хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия(II). Полученную смесь деаэрировали аргоном в течение 15 мин. После удаления воздуха трубку герметизировали тефионовой заглушкой и ее содержимое нагревали с обратным холодильником 24 ч. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита и полученный фильтрат затем концентрировали в вакууме и получали вязкое оранжевое масло. Испарительной хроматографией этого масла через силикагель с 60% этилацетатом в гексане плюс 0,5% гидроокиси аммония в качестве элюента получали защищенный аналог целевого соединения, указанного в названии примера, с 61% выходом.

Упомянутый защищенный аналог (635 г, 1,4 ммоль) растворяли в 10 мл сухого тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждали до -78oС. Охладив, добавляли 1,5 мл (2,39 ммоль) 1,7 М раствора бутиллития в гексане с помощью шприца по каплям. По окончании добавления н-бутиллития реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию прекращали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и получали вязкое оранжевое масло. Это масло хроматографировали за силикагеле (элюирование 20% этилацетатом в гексане плюс 0,5% гидроокиси аммония) и получали 161 мг целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Масс-спектр: m/e 324 (FД). /$$$/Д 45,63o (метанол).

Элементный анализ для C21H28N2O:
вычислено: С 77,74; Н 8,70; N 8,63;
найдено: С 78,74; Н 8,82; N 8,27.

Пример 14
Получение (+)(2аS,4R)-6-(2-фурил)-4-(ди-н-пропиламино)- -1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Соединение, указанное в названии примера, получали в основном методом, описанным в примере 13 выше, используя 1,5 г (3,07 ммоль) (-)(2аR,4R)-1-бензил-6-иод-4-(динн-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол, 250 мг хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) и 1,21 г (3,38 ммоль) 2-(трибутилстаннил)-фурана, чтобы получить 592 мг целевого соединения в виде вязкого коричневого масла. Масс-спектр: m/e 325,22 (FД) /$$$/Д + 42,0o (метанол).

Элементный анализ для C21H28N2O:
вычислено: С 77,74; Н 8,70; N 8,63;
найдено: С 77,59; Н 8,10; N 8,83.

Пример 15
Получение (-)(2аR, 4S)-6-(3-фурил)-4-(ди-н-пропиламино)- -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Целевое соединение, указанное в названии примера, получали по существу методом, описанным в примере 13 выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) (+)(2аS, 4R)-1-бензил-6-иод-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(сd)-индола, 1,21 г (3,38 ммоль) 3-(трибутилстаннил)-фурана и 250 мг хлористого био-(трифенилфосфин)-палладия (II), получали 711 мг целевого соединения в виде бледно-желтого вязкого масла. Масс-спектр: m/e 324 (FД). Элементный анализ для C21H28N2O:
вычислено: С 77,24; Н 8,70; N 8,63;
найдено: С 77,49; Н 8,68; N 8,45.

Пример 16
Получение (+)(2аS, 4R)-6-(2-тиофенил)-4-(ди-н-пропиламино)- -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Соединение, указанное в названии примера, получали в основном по методу, представленному в примере 13 выше, используя 1,5 г (3,1 ммоль) (-)(2аR, 4S))-1-бензил-6-иод-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(сd)-индола, 150 мг хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) и 1,27 г (3,41 ммоль) 2-(трибутилстаннил)-тиофена для получения 719 мг целевого соединения в виде светло-коричневого вязкого масла. Масс-спектр: m/e 341 (FД).

Элементный анализ для C21H28N2:
вычислено: С 74,07; H 8,28; N 18,60; S 9,42;
найдено: С 74,24; H 8,60; N 7,52; S 9,15.

Пример 17
Получение (+)(2аS, 4R)-6-(2-пиридинил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Соединение, приведенное в названии примера, получали в основном по методу, представленному в примере 13 выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) (-)(2аR, 4S)-1-бензил-6-иод-4- -(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола, 250 мг хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) и 1,24 мг (3,38 ммоль) 2-(трибутилстаннил)-пиридина для получения 474 мг целевого соединения в форме бесцветной пены. Гидрохлоридную соль целевого соединения получали растворением пены в диэтиловом эфире и затем обработкой полученного раствора насыщенным раствором хлористоводородной кислоты в метаноле. Желтую пену, содержащую такую соль, получали после концентрирования в вакууме. Масс-спектр: m/e 336,24 (FД).

Элементный анализ для C22H29N3•HCl:
вычислено: С 71,04; Н 8,13; N 11,30;
найдено: С 70,60; Н 8,46; N 10,58.

Пример 18
Получение (+)(2аS, 4R)-6-(3-пиридил)-4-(ди-н-пропиламино) -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
Соединение, указанное в названии примера, получали в основном по методу, описанному в примере 13 выше, используя 1,50 г (3,07 ммоль) (-)(2аR, 4S)-1-бензил-6-иод-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола, 250 мг хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия (11) и 1,24 г (3,38 ммоль) 3-(трибутилстаннил)-пиридина для получения 475 мг целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Дигидрохлоридную соль целевого соединения получали растворением масла в диэтиловом эфире и затем добавлением по каплям насыщенного раствора хлористоводородной кислоты в метаноле. После добавления избытка хлористоводородной кислоты смесь концентрировали в вакууме и получали бледно-желтую пену. Масс-спектр: m/e 336,24 (FД).

Элементный анализ для C22H29N3•2HCl:
вычислено: С 64,70; Н 7,65; N 10,39;
найдено: С 65,84; Н 7,55; N 9,76.

Пример 19
Получение (-)(2аR, 4S)-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
А. 2-трибутилстаннилоксазол
Раствор 1,0 г (14,5 ммоль) оксазола в 25 мл тетрагидрофурана при -78oС обрабатывали 10,2 мл (14,6 ммоль) 1,43 М бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 мин проводили добавление 3,9 мл (14,5 ммоль) хлористого трибутилолова и раствор нагревали до комнатной температуры. Перемешивание продолжали еще один час, после чего большую часть растворителя выпаривали в вакууме. Полученный остаток помещали в 50 мл гексана и выпавший осадок отделяли фильтрацией через фильтрующий элемент. Выпаривание растворителя из фильтрата давало 5,13 г бесцветного масла, которое идентифицировали анализом ядерного магнитного резонанса как 2-станнилпроизводное и небольшое количество тетрабутилстаннана.

В. (-)(2аR, 4S)-1-бензоил-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол
Раствор 5,0 г (13,8 ммоль) неочищенного 2-трибутилстаннилоксазола, полученного выше, и 6,8 г (13,9 ммоль) (-)(2aS,4R)-1-бензоил6-иод-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола в 100 мл толуола обрабатывали 0,7 г (0,6 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)-палладия при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь промывали насыщенным раствором хлористого натрия и затем сушили над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме давало вязкое масло, которое хроматографировали на силикагеле, используя для промывания колонки градиент растворителя, увеличивающийся от толуола до смеси толуол-этилацетат в отношении 1:1. Продукт из колонки растворяли в 1 М хлористоводородной кислоте. Этот раствор затем промывали эфиром, подщелачивали 5 М гидроокисью натрия и экстрагировали дихлорметаном. Концентрированием экстракта в вакууме получали 4 г коричневого масла. Когда это масло растворяли в пентане, отделялось небольшое количество красновато-коричневой смолы, оставляя прозрачный желтый раствор. Смолу выделяли, пентан испаряли и получали остаток. Кристаллизовали остаток растворением в небольшом количестве дихлорметана и медленным добавлением изостана. Кристаллический (-)-(2аR,4S)-1-бензоил-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,3,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол, полученный за 4 сбора, весил 2,63 г. Температура плавления 103-104oС.

С. (-)(2аR,4S)-6-(2-оксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- -1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол
Раствор 1,0 г (2,33 ммоль) полученного выше 1-бензоильного соединения в 25 мл тетрагидрофурана перемешивали при -78oС и в это время добавляли 3,0 мл (4,29 ммоль) 1,43 М бутиллития в гексане. Полученный раствор нагревали до ОoС, затем выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт, в свою очередь, экстрагировали 1 М хлористоводородной кислотой. Полученный водный экстракт подщелачивали 1 М гидроокисью натрия и, в свою очередь, экстрагировали дихлорметаном. После просушивания над сульфатом натрия экстракт концентрировали в вакууме и получали целевое соединение в виде вязкого масла. Масс-спектр: m/e 326 (FД). /$$$/Д -60o (метанол).

Элементный анализ для C20Н27N3O2:
вычислено: С 73,81; Н 8,36; N 12,91;
найдено: С 73,37; Н 8,26; N 12,09.

Пример 20
Получение (-)(2аR, 4S)-6-(5-изоксазолил)-4-/ди-(циклопропилметил)- амино/-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола
К раствору (-)(2аR,4S)-6-ацетил-4-/ди-(циклопропилметил)- амино/-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индола (2,5 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8 ммоль) в 90 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (1,7 г, 8 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре один час и затем экстрагировали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали досуха в вакууме и получали 3,1 г 1-карбомилиндолина.

Раствор 1-карбамилиндолина (3,1 г, 6,2 ммоль) и трис-(диметиламино)-метана (5 мл) в 100 мл толуола перемешивали при нагревании с обратным холодильником 16 ч. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток растворяли в 50 мл уксусной кислоты и добавляли 2,0 г (29 ммоль) раствора гидрохлорида гидроксиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч и затем концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде и добавляли избыток концентрированного раствора гидроокиси аммония для подщелачивания смеси. Основную смесь затем экстрагировали дихлорметаном и полученный органический экстракт промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали в вакууме и получали 2,1 г масла. Это масло хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали 1,7 г защищенного (-)(2аR,4S)-6-изоксазолилиндолина.

Это соединение (1,7 г, 3,2 ммоль) растворяли в 30 мл уксусной кислоты и одной порцией добавляли 1,5 г цинкового порошка. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре четыре часа и затем фильтровали через слой целита. Полученный таким образом фильтрат концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия, который экстрагировали дихлорметаном. Затем органический экстракт промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до масла. Это масло хроматографировали (испарительная колонка, силикагель, этилацетат) и получали целевое соединение, указанное в названии примера.

Соединения формулы 1 согласно изобретению, как было установлено, имеют избирательное родство к рецепторам 2-окситриптомина в мозге при гораздо более меньшем сродстве к другим рецепторам. Благодаря своей способности избирательно связывать рецепторы 5-окситроптамина, соединения формулы 1 полезны при лечении болезненных состояний, которые требуют изменения функции серотонина, в частности 5-ОТ и/или 5-ОТ, но без побочных явлений, которые могут быть связаны с менее избирательными соединениями. Это изменение может включать репродуцирование (агонист) или ингибирование (антагонист) функции серотонина. Такие болезненные состояния включают страх, депрессию, секрецию желудочной кислоты, гипертонию, тошноту, расстройство половой функции, старческое слабоумие, мигрень, расстройства пищеварения, такие как нарушение аппетита, алкоголизм и курение, а также предродовое состояние. Упомянутые расстройства лечат фармацевтически эффективным количеством соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Термин "фармацевтически эффективное количество", используемый в описании, означает количество соединения согласно изобретению, которое способно уменьшить вредные симптомы конкретного заболевания. Конкретная доза введенного соединения согласно изобретению, разумеется, определяется конкретными обстоятельствами, связанными с заболеванием, включая вводимое соединение, путь введения, конкретное состояние, подлежащее лечению и аналогичные соображения. Соединения могут быть введены различными путями, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или путь введения через нос. Типичная однократная доза для профилактического лечения, однако, будет содержать примерно от 0,01 до 50 мг/кг активного соединения согласно изобретению при пероральном введении. Предпочтительные пероральные дозы будут составлять от 0,01 до 3,0 мг/кг, в идеале от 0,01 до 0,1 мг/кг. Если соединение вводят перорально, то может возникнуть необходимость введения соединения более одного раза в день, например через каждые восемь часов. Для четырехкратного введения в форме пищевого шарика доза может составлять от 10 до 300 мкг/кг, предпочтительно от 20 до 50 мкг/кг.

Следующие эксперименты были проведены для демонстрации способности соединений формулы 1 связывать рецепторы 5-окситроптамина. Такие эксперименты показали полезность соединений формулы 1 при лечении болезненных состояний (из числа приведенных выше), которые требуют изменения функции рецепторов 5-окситроптамина.

Подобие некоторых соединений формулы 1 центральным рецепторам 5-ОТ определяли, используя модификацию теста связывания, описанного Тейлором и соавторами в J.Pharmacol.Exp. Ther, 236, 118-125 (1986). Мембраны для теста связывания получали от крыс линии Sprague Dawley (самцы весом 150-250 г). Животных умерщвляли обезглавливанием, мозг быстро охлаждали и иссекали, чтобы получить гиппокампы. Мембраны из гиппокампов либо готовили в тот же день, или гиппокампы хранили замороженными (-70oС) до дня применения. Мембраны готовили гомогенизацией ткани в 40 объемах охлажденного льдом трис-НСl-буфера (50 ммоль, рН 7,4 при 22oС). Используя гомогенизатор Techmar Tissumizer (65 проходов за 15 с) и гомогенат, центрифугировали при 39800 х g в течение 10 мин. Затем полученный осадок ресуспендировали в том же буфере и процесс центрифугирования и ресуспендирования продолжали дополнительно еще три раза, чтобы отмыть мембраны. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубировали в течение 10 мин при 37oС, чтобы облегчить удаление эндогенных лигандов. Конечный осадок ресуспендировали в 67 ммоль трис-НСl-буфера, рН 7,4 до концентрации 2 мг от веса сырой первоначальной ткани на 200 мкл. Этот гомогенат хранили замороженным (-70oС) до дня проведения теста на связывание. Каждая пробирка для проведения теста на связывание имела конечный объем 800 мкл и содержала следующее: трис-НСl-буфер (50 ммоль), паргилин (10 мкмоль), хлористый кальций (3 ммоль), меченный тритием 8-ОН-ДРАТ (1,0 нмоль), соответствующие разведения интересующих лекарств и эквивалент ресурспендированных мембран двум мг веса первоначальной мокрой ткани, с конечным рН 7,4. Содержимое пробирок для испытаний инкубировали в течение 10 мин при 37oС и затем содержимое быстро фильтровали через GF/В фильтры (предварительно обработанные 0,6% полиэтиленимином), с последующими 4-мя промывками 1 мл охлажденного льдом буфера каждая. Радиоактивность, уловленная фильтром, определялась количественно методом жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и специфическое связывание меченного тритием 8-ОН-ДРАТ с локализациями 5-окситриптамина (5-ОТ) определяли как разницу между меченным тритием 8-ОН-ДРАТ в присутствии и в отсутствии 10 мкмоль 5-окситриптамина.

Результаты оценки различных соединений формулы 1 в описанной выше системе испытаний представлены в таблице 1. В таблице 1 первая колонка определяет номер примера, в котором получено оцениваемое соединение, тогда как во второй колонке представлено количество испытываемого соединения (выраженное в наномолярной концентрации), потребное для ингибирования связывания меченного тритием 8-ОН-ДРАТ на 50% (показано как ингибирующая концентрация 1С50).

Похожесть поведения некоторых соединений формулы 1 на локализациях связывания 5-ОТ мозга определяли, используя модификацию теста связывания, описанного Heuring and Peroutka J. Neurosci. 7, 894, (1987). Получали мозги теленка и иссекали каудальные ядра и замораживали их при -70oС до времени получения мембран при проведении теста на связывание. В это время ткани гомогенизировали в 40 объемах охлажденного льдом трис-НСl-буфера (50 ммоль, рН 7,4 при 22oС) гомогенизатором Techmar Tissumizer (65 проходов за 15 с) и гомогенат центрифугирования при 39800 хо в течение 10 мин. Полученный осадок затем ресуспендировали в таком же буфере и центрифугирование и ресуспендирование повторяли дополнительно еще три раза, чтобы промыть мембраны. Между второй и третьей промывками ресуспендированные мембраны инкубировали 10 мин при 37oС, чтобы облегчить удаление эндогенного 5-окситриптамина. Конечный осадок ресуспендировали в буфере до концентрации 25 мг от веса первоначальной сырой ткани в одном миллилитре для использования в тесте на связывание. Каждая пробирка для проведения теста на связывание имела конечный объем 800 мкл и содержала следующее: трис-HCl (50 ммоль), паргилин (10 мкмоль), аскорбат (5,7 ммоль), хлористый кальций (3 ммоль), 8-ОН-ДРАТ (100 наномолей, чтобы блокировать рецепторы 5-окситриптамина-IA), мезулергин (100 нмоль, чтобы блокировать рецепторы 5-окситриптамина-1С), меченный тритием 5-окситриптамин (от 1,7 до 1,9 нмоль), соответствующие разбавления лекарств, представляющих интерес, и эквивалент ресуспензии мембран 5 мг веса исходной сырой ткани до конечного рН 7,4. Пробирки для проведения теста на связывание инкубировали в течение 10 мин при 37oС и содержимое их затем быстро фильтровали через GF/В фильтры (предварительно обработанные 0,5% полиэтиленимином) с последующими четырьмя промывками охлажденным льдом буфером по 1 мл каждая. Радиоактивность, уловленную фильтрами, количественно определяли жидкостной сцинтилляционной спектрометрией и специфическое связывание меченного тритием 5-окситриптамина с локализациями 5-ОТ определяли как разность между меченным тритием 5-окситриптамином, связанным в присутствии 10 мкмоль 5-окситриптамина.

Результаты оценки различных соединений формулы 1 в описанной выше системе тестирования представлены в таблице 2 ниже. В таблице 2 первая колонка показывает номер примера получения оцениваемого соединения, тогда как вторая колонка показывает количество испытываемого соединения (выраженное в наномольной концентрации), требующееся для ингибирования связывания меченного тритием 5-окситриптамина на 50% (показано как ингибирующая концентрация ИК50).

Соединения согласно изобретению предпочтительно приобретают лекарственную форму перед введением. Следовательно, еще одним осуществлением настоящего изобретения является лекарственная форма, содержащая соединение согласно изобретению и его фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящие лекарственные формы получают известными методами, используя широко известные и легко доступные ингредиенты. При получении композиций согласно изобретению активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или внедряют в наполнитель, служащий носителем, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Следовательно, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, крахмальных капсул, саше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 весовых процентов активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции дополнительно включают смазывающие средства, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие средства, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты, такие как метил- или пропилоксибензоаты, сладости или ароматические средства. Композиции согласно изобретению могут быть сформованы так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или длительное освобождение активного ингредиента после введения больному, с применением методов, известных в данной области.

Композиции предпочтительно готовят в стандартной дозированной форме, при этом каждая доза содержит от 0,5 до 50 мг, более обычно от 1,0 до 10 мг активного ингредиента. Термин "стандартная дозированная форма" касается физически дискретных единиц, пригодных в качестве унифицированных доз для человека и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее заданное количество активного ингредиента, чтобы вызвать желаемое терапевтическое действие, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.

Следующие примеры лекарственных форм только иллюстрируют, но не ограничивают никоим образом объем изобретения.

Лекарственная форма 1
Твердые желатиновые капсулы получали, используя следующие ингредиенты, количество (мг/капсула):
(+)-6-(3-Изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5 -гексагидробенз-(cd)-индол 25
Крахмал высушенный 425
Стеарат магния 10
Всего 460 мг
Перечисленные ингредиенты смешивали и заполняли смесью твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг/капсула.

Лекарственная форма 2
Композицию в форме таблеток получали, используя следующие ингредиенты, количество (мг/таблетка):
(±)-6-/4-(5-Аминотиазолил)/4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол 25
Целлюлоза микрокристаллическая 625
Коллоидная двуокись кремния 10
Стеариновая кислота 5
Компоненты смешивали и прессовали в форме таблеток, весивших 665 мг каждая.

Лекарственная форма 3
Композицию сухого порошка для ингаляции получали с содержанием следующих компонентов, вес.

(±)-6-(5-Изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол 5
Лактоза 95
Активное соединение смешивали с лактозой и вводили смесь в устройство для ингалирования сухого порошка.

Лекарственная форма 4
Таблетки, содержащие 60 мг активного ингредиента каждая, готовили следующим образом, количество (мг):
(+)-6-(2-Пиразолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидро-бенз-(cd)-индол 60
Крахмал 45
Целлюлоза микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1,0
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито N 20 меш США и тщательно смешивали. С полученным порошком смешивали поливинилпирролидон в виде раствора и смесь пропускали через сито N 4 меш США. Полученные таким образом гранулы сушили при 50-60oС и пропускали через сито N 16 меш США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 30 меш США, добавляли затем к гранулам, которые после смешения прессовали в таблеточной машине и получали таблетки, весившие 150 мг каждая.

Лекарственная форма 5
Капсулы, содержащие 20 мг лекарственного средства каждая, получали следующим образом, мг:
(+)-6-(5-Оксадиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол 20
Крахмал 160
Стеарат магния 1
Всего 190
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито N 20 меш США и заполняли в твердые желатиновые капсулы в количестве 190 кг в каждую.

Лекарственная форма 6
Суппозитории, содержащие 225 мг активного ингредиента каждый, готовили следующим образом, мг:
(+)-6-(4-Пиридинил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол 225
Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000
Активный ингредиент пропускали через сито N 60 меш США и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Затем смесь выливали в форму для отливки суппозиториев, обычно имеющую емкость 2 г, и охлаждали.

Лекарственная форма 7
Суспензии, содержащие 50 мг медикамента в 5 мл дозе, получали следующим образом, мг:
(±)-6-(2-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол 50
Ксантановая смола 4
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (11%)
Целлюлоза микрокристаллическая (89%) 50
Сахароза 1,75 г
Бензоат натрия 10
Вкусовые вещества По желанию
Краситель По желанию
Очищенная вода до 5 мл
Медикамент, сахарозу и ксантановую смолу смешивали, пропускали через сито N 10 меш США и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы (натриевой соли) в воде. Бензоат натрия, вкусовое и красящее вещество разбавляли небольшим количеством воды при перемешивании. Затем добавляли воду до достижения требуемого объема.

Лекарственная форма 8
Капсулы, содержащие 50 мг лекарственного средства каждая, готовили следующим образом, мг:
(+)-6-(5-Изоксазолил)-4-(диметиламино)- 1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(cd)-индол 50
Крахмал 507
Стеарат магния 3
Всего 560
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито N 20 меш США и смесью заполняли твердые желатиновые капсулы. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ЫЫЫ2 ЫЫЫ4 ЫЫЫ6 ЫЫЫ8 ЫЫЫ10 ЫЫЫ12 ЫЫЫ14 ЫЫЫ16 ЫЫЫ18 ЫЫЫ20 ЫЫЫ22 ЫЫЫ24

Похожие патенты RU2062775C1

название год авторы номер документа
4-АМИНО-6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОБЕНЗ[C,D]ИНДОЛЫ 1992
  • Майкл Эдвард Флаф[Us]
  • Майкл Джон Мартинелли[Us]
  • Джон Менерт Скауз[Us]
RU2073672C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕКСАГИДРОБЕНЗ [CD] ИНДОЛОВ 1991
  • Томас Джозеф Кресс[Us]
  • Марвин Роберт Линна[Us]
  • Майкл Джон Мартинелли[Us]
  • Барри Кертис Петерсон[Us]
  • Майкл Эдвард Флаф[Us]
  • Марк Мортенсен Форман[Us]
RU2042666C1
ПРИМЕНЕНИЕ 6-ГЕТЕРОЦИКЛО-4-АМИНО-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗ(CD) ИНДОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РВОТЫ ИЛИ ТОШНОТЫ ПРИ ДВИЖЕНИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Ричард Нолан Бухер
  • Майкл Эдвард Флоф
  • Дэвид Эрнст Лохорн
  • Чарльз Джон Пагет
  • Джон Менерт Шос
RU2138262C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРОБЕНЗ (C,D)ИНДОЛОВЫХ АГОНИСТОВ СЕРОТОНИНА 1990
  • Майкл Эдвард Флау[Us]
  • Марк Мортенсен Фореман[Us]
RU2007393C1
ГИППУРАТ 4-(ДИ-Н-ПРОПИЛ)АМИНО-6-АМИНОКАРБОНИЛ-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗ [CD] ИНДОЛА И ЕГО 4R- И 4S-ИЗОМЕРЫ 1992
  • Томас Джозеф Кресс[Us]
  • Дэвид Ли Вари[Us]
RU2083561C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИППУРАТА 4-(ДИ-Н-ПРОПИЛ)АМИНО-6-АМИНОКАРБОНИЛ-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗ(CD)ИНДОЛА 1991
  • Томас Джозеф Кресс[Us]
  • Дэвид Ли Вари[Us]
RU2034837C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ В КОЛЬЦЕ 2-АМИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНЫ ИЛИ 3-АМИНОХРОМАНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Крейг Стивен Хехстеттер[Us]
  • Дайан Линн Хьюсер[Us]
  • Джон Менерт Скаус[Us]
  • Роберт Даниэль Тайтус[Us]
RU2057751C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ В КОЛЬЦЕ 2-АМИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНЫ ИЛИ 3-АМИНОХРОМАНЫ 1994
  • Крейг Стивен Хехстеттер[Us]
  • Дайан Линн Хьюсер[Us]
  • Джон Менерт Скаус[Us]
  • Роберт Даниэль Тайтус[Us]
RU2105756C1
Способ получения ( )-4-ди(н-пропил)амино-6-карбамоил-1,3,4,5-тетрагидробенз(с, @ )индола или его фармацевтически приемлемой соли 1985
  • Майкл Эдвард Флауф
SU1375128A3
ПРИМЕНЕНИЕ ТЕТРАГИДРОБЕНЗ /cd/ИНДОЛ-6-КАРБОКСАМИДОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РВОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ НА ИХ ОСНОВЕ 1994
  • Марк Мортенсен Формен
  • Дж. Дэвид Линдер
RU2154476C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 062 775 C1

Реферат патента 1996 года 6-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЗАМЕЩЕННЫЕ 4-АМИНО-1,2,2А,3,4,5-ГЕКСАГИДРОБЕНЗ-(CD)-ИНДОЛЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, способных модифицировать функции серотонина. Сущность изобретения: продукт-6-гетероциклическизамещенные 4-амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd] индолы ф-лы 1, в виде рацемата или стереизомеров, где R<M^>1<D>, R<M^ >2<D>-C<Mv>1<D>-С<Mv>4<D> алкил или циклопропилметил, R<M^>3<D>-H или аминозащитная группа, Неt-ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными и выбираются из S, О и N, при условии, что 6-членное кольцо может содержать только углерод и азот, а 5-членное кольцо содержит не более одного О или S, но не оба атома кислорода и серы, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура ф-лы 1:

2 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл.

Формула изобретения RU 2 062 775 C1

1. 6-Гетероциклическизамещенные 4-амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd] индолы общей формулы I

в виде рацемата или стереоизомеров,
где R1, R2 C1 C4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа, такая как бензоил;
Het ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот и 5-членное кольцо содержит не более одного кислорода или одной серы, но не оба атома кислорода и серы,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Het является изоксазолом, пиразолом, тиазолом, фураном, тиофеном, оксадиазолом, пиридином,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо друг от друга являются С1 C3-алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Соединение по любому из пп. 1 3, отличающееся тем, что R3 является водородом, или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Относительно чистый стереоизомер соединения по любому из пп. 1 4, или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Стереоизомер по п. 5, отличающийся тем, что его конфигурация в положении 2а является S и в положении 4 является R, или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей 6-(3-изоксазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз [cd] индол, 6-(5-изоксазолил-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индол, 6-(3-пиразонил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd] индол, 6-(4-пиразолил)-4-(диметиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индол, 6-(4-пиридинил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индол, 6-(2-пиридинил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индол, 6-(3-пиридинил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз[cd]индол, 6-(2-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2a,3,4,5-гексагидробенз[cd] индол, 6-(5-тиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индол, 6-(2-оксадиазолил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd] индол, 6-(3-фурил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd)индол, или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз[cd]индолов общей формулы I

где R1 и R2 С1 С4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа;
Het является ароматическим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до трех гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что шестичленное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот и пятичленное кольцо содержит не более одного атома кислорода или одного атома серы, но оба не кислород и сера,
или их фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 4-амино-6-галоидзамещенного гексагидробенз[cd]индола общей формулы

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения;
X галоген,
с металлоорганическим производным формулы
M Het,
где Нet имеет указанные значения;
М литий, магний, цинк, олово, ртуть или борная кислота,
необязательно превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты реакцией с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
9. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз[cd]индолов общей формулы I

где R1 и R2 С1 С4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа;
Нet радикал общей формулы

где Ra водород, С1 С3-алкил, галоген, ОН, О-С1 C3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
отличающийся тем, что осуществляют циклизацию и дегидратацию соединения общей формулы

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения,
Ra водород, С1 C3-алкил, галоген, ОН, О-С1 - С3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
с гидроксиламином и необязательно полученное соединение формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты реакцией с органической или неорганической кислотой.
10. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd]индолов общей формулы I

где R1, R2 С1 С4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа;
Нet радикал общей формулы

где Ra водород, С1 С3-алкил, галоген, ОН, О-С1 С3-алкил, S-С1 С3-алкил, NH2, CN или фенил,
отличающийся тем, что осуществляют циклизацию и дегидратацию дианиона общей формулы

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения;
Ra водород, С1 С<mV>3<d>-алкил, галоген, ОН, О-С1 - С3-алкил, S-С13-алкил, NH2, CN или фенил,
с карбонильным производным формулы RaCON(CH3)2,
где Ra имеет указанные значения,
и необязательно полученное соединение общей формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты реакцией с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
11. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd]индолов общей формулы I

где R1, R2 C1 C4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа;
Нet группа общей формулы

где Ra H, С1 С3-алкил, галоген, ОН, O-C1 - C3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы

где R1, R2 и R 3 имеют указанные значения;
Rd ОН, О-С1 С3-алкил, О-фенил, О-С1 - С3-алкилфенил, галоген, S-C1 C3-алкил, S-фенил, S-C1 C3- алкилфенил, NH2, NH-C1 C<Mv3<D>-алкил, N-C1 - C3-алкил)2, OCO-С1 С3- алкил, ОCO(фенил) или OCO-С1 С3-алкилфенил,
с соединением формулы

где Ra водород, С1 С3-алкил, галоген, ОН, О-С1 С3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
и необязательно полученное соединение формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты реакцией с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
12. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd]индолов формулы I

где R1, R2 С1 С4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа;
Нet

где Ra водород, С1 С3-алкил, галоген, ОН, O-С1 С3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN, фенил;
Rb Н, C1 C3-алкил, фенил или С1 - С3-алкилфенил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения;
Ra водород, С1 С3-алкил, галоген, ОН, О-С1 - С3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
с соединением формулы
NH2NHRb,
где Rb водород, С1 С3-алкил, фенил или С1 - С3-алкилфенил,
с получением соединений формулы I, где Нet является группами формул

и затем необязательно разделяют полученные соединения и необязательно превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты реакцией с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
13. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd]индолов общей формулы I

где R1, R2 С1 С4-алкил или циклопропилметил;
R3 водород или аминозащитная группа;
Het группа формулы

где Ra водород, С1 С3-алкил, галоген, ОН, O-C1 C3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения;
X галоген;
Ra водород, C1 C3-алкил, галоген, ОН, О-С1 - С3-алкил, S-C1 C3-алкил, NH2, CN или фенил,
с соединением формулы
RaCSNH2,
где Ra имеет указанные значения,
и полученное соединение формулы I необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты реакцией с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
14. Способ получения 6-гетероциклическизамещенных 4-амино-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[cd]индолов формулы I

где R1, R2 C1 C4-алкил или циклопропилметил;
R<Mv^>3<D> водород или аминозащитная группа;
Het ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до трех гетероатомов, которые являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей серу, кислород и азот, при условии, что 6-членное гетероциклическое кольцо может содержать только углерод и азот и пятичленное кольцо содержит не более одного кислорода или одной серы, но не оба атома кислорода и серы,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что удаляют защиту в соединении общей формулы

где Het, R1 и R2 имеют указанные значения;
R3 аминозащитная группа,
чтобы получить соединение формулы I, где R3 водород, и необязательно осуществляют взаимодействие полученного соединения формулы I с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для получения фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли такого соединения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1996 года RU2062775C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Патент CIF N 4576959, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Патент США N 4745126, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
АВТОНОМНЫЙ ИНВЕРТОР 0
  • В. Г. Андреев, И. В. Нежданов, М. М. Юхкин, О. А. Владимиров В. И. Дудинов
SU399982A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 062 775 C1

Авторы

Ричард Нолан Бухер[Us]

Дэвид Эрнст Лохорн[Us]

Майкл Джон Мартинелли[Us]

Чарльз Джонсон Пэйджет

Джон Менерт Скаус[Us]

Даты

1996-06-27Публикация

1992-03-25Подача