СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕКСАГИДРОБЕНЗ [CD] ИНДОЛОВ Российский патент 1995 года по МПК C07D209/90 A61K31/40 

Изобретение относится к синтетической органической химии и фармацевтической химии, а именно к получению гексагидробенз(с d) индолов, которые полезны для модификации серотониновой функции в организме.

В последние годы обнаружено, что нейропереносчик серотонин (5-гидрокситриптами, т. е. 5-НТ) связан с рядом физиологических явлений, таких, как кислотная секреция, беспокойство, депрессия, сексуальная дисфункция, рвота, память, повышенное кровяное давление, аппетит и сон. (Glennon, R.A, J.Med. Chem. 30, 1 (1987). Найдено множество рецепторов для 5-НТ. Эти рецепторы классифицируются как 5-НТ, 5-НТ₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, причем первый дополнительно классифицируется как 5-НТ_1А, 5-НТ_1В, 5-НТ_1С и 5-НТ_1D. Активность связывания соединений с одним или более этих рецепторов предсказывает физиологическую активность соединения.

Tlaugh в патенте США N 4576959 (опублик. 1986) описал семейство 6-замещенных -4-диалкиламино-1,3, 4,5-тетрагидробенз-[c d]индолов, которые показали средство связи для 5-НТ рецепторов и являются центральными конкурентами серотонина. Jeander в патенте США 4,745,126 (1988) раскрыл метод лечения беспокойства человека с помощью производного 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидробенз-[c d]индоло-6-карбоксамида.

Сообщалось о некоторых индолинах, например, в патенте США N 4110339 Bach и др. (1978), Haugh et. al. J. Med. Chem. 31, с. 1746-1753 (1988), Tlaugh в патенте США N 4576959 и Европейском патенте 0153083 (опублик, 1985). Они были использованы в качестве промежуточных соединений для получения соответствующих индолов.

Было установлено, что некоторые 4- и 6-замещенные гексагидробенз-[c d] индолы (индолины) особенно некоторые стереоизомеры таких индолинов являются полезными для лечения состояний, требующих изменения функции 5-НТ_1А рецептора в организме. Было установлено, что особенно полезными являются 2аS, 4R изомеры.

Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы
l где R₁ С₁-С₄-алкил;
R₂ С₁-С₄-алкил;
Q CR₃ или NR₅R₆, где
R₃, R₅ и R₆ представляют независимо С₁-С₄-алкил.

Способ согласно изобретению предусматривает
а) взаимодействие соединения формулы
в которой R₁ и R₂ имеют указанные выше значения, и В аминоблокирующая группа,
с СО и соединением Q Н, где Q имеет определенные выше значения в присутствии палладиевого катализатора, и
б) последующее удаление аминоблокирующей группы.

Под термином "алкил" подразумевается прямая или разветвленная алкильная цепь, и примерами С₁-С₄-алкил являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин "аминоблокирующая группа" используется так же, как и обычно в синтетической органической химии для обозначения группы, которая предохраняет аминогруппу от участия в реакции, осуществляемой с некоторыми другими функциональными группами молекулы, но которая может быть удалена из амина, когда в этом будет необходимость. Примеры таких групп включают группы формулы -COOR, где R представляет собой группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, т-бутил, т-амил, винил, аллил, фенил, бензил, п-нитробензил, о-нитробензил и 2,4-дихлорбензил, бензил и замещенный бензил, такой как 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, и трифенилметил; ацильные группы и замещенный ацил, такой как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и п-метоксибензоил; и другие группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил, п-бромбензосульфонил, п-нитрофенилэтил и п-толуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительными аминоблокирующими группами являются бензил (-СН₂С₆Н₅), ацил-[C(O)R] или SiR₃, где R представляет С₁-С₄-алкил, галоидметил 2-галоидзамещенный (С₂-С₄-алкокси), или фенил. Предпочтительными палладиевыми катализаторами в способе изобретения являются бис(трифенил-фосфин)палладий бромид и тетракис(трифенилфосфин)палладий.

П р и м е р 1. Получение метил(2аS, 4R)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гекса- гидробенз[c, d]индол-6-карбоксилата.

А. (2аS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз[c, d]индол.

Смесь 10,0 г (20 ммоль) (2аS, 4R)-1-бензоил-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3, 4,5-гексагидробенз[c, d]индола и 100 мл 3М H₂SO₄ нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и твердое вещество промывали 1 М H₂SO₄. Фильтрат и промывные воды соединяли, промывали СН₂Cl₂ и подщелачивали 10 н. NaOH. После отделения масла его экстрагировали в CH₂Cl₂. После высушивания над Na₂SO₄ растворитель выпаривали, получая 6 г коричневого масла. Хроматография над 100 г флорисила с использованием этилацетата давала 4,82 г масла, которое по данным ЯМР было смесью 1:2 (2aS, 4R)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз[c, d]-ин- дола и соответствующего неиодного соединения. Эту смесь растворяли в 25 мл СН₂Cl₂ и обрабатывали 4,0 мл ди-трет-бутилдикарбонатом. После перемешивания в течение ночи летучие компоненты удаляли под вакуумом. Остаточное масло растворяли в маленьком количестве СН₂Cl₂ и быстро нагревали в присутствии нескольких мл раствора Na₂CO₃. Раствор CH₂Cl₂ отделяли и сушили над Na₂SO₄. Растворитель затем выпаривали и смесь хроматографировали над силикагелем, используя этилацетат/толуол (1:9). Кристаллическое соединение (2aS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз(с, d)-индол прекристаллизовывали из изооктана, получая 1,89 г продукта с температурой плавления 124-128^оС.

В. Метил-(2аS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5- гексагидробенз(с,d)индол-6-карбоксилат.

Раствор из 0,50 г (1,03 ммоля) (2аS, 4R)-1-(трет-бутил-оксикарбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5 -гексагидробенз(c, d)индола, 0,5 мл триэтиламина и 50 мг (Ph₃P)₄Pd в 100 мл метанола нагревали при 55-60^оС в атмосфере СО в течение 20 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаточное масло растворяли в СН₂Cl₂, содержащем 5% метанола. Затем этот раствор промывали NaCl раствором и СН₂Cl₂ выпаривали. Раствор остатка в 25 мл метанола обрабатывали 3%-ным раствором Н₂О₂. Спустя 30 мин. тонкодисперсный черный осадок отфильтровывали. Фильтрат растворяли в воде и экстрагировали СН₂Cl₂. Экстракт сушили над Na₂SO₄, затем выпаривали. Остаточное масло хроматографировали над 15 г силикагеля, используя сначала смесь 1: 9 этилацетат/толуол, затем смесь 1:1, 1:4 этилацетат/толуол. Несколько фракций с колонки, содержащих продукт были загрязнены Ph₃P. Эти фракции дальше очищали, путем распределения между разбавленной винной кислотой и СН₂Cl₂, подщелачивая водный слой 1 н. NaOН и экстрагировали СН₂Cl₂. Общий выход метил (2аS, 4R)-1-трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5 -гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксилата, вязкого масла, составил 0,415 г (97%).

Раствор 0,284 г (0,68 ммоль) метил (2аS, 4R)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-про- пиламино)-1,2,2а, 3,4,5- гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксилата в 3 мл трифторуксусной кислоты выдерживали в течение 1 ч. Избыток кислоты выпаривали под вакуумом. Остаточное масло растворяли в СН₂Cl₂. После промывки этого раствора 1 н. NaOH, продукт экстрагировали в разбавленной винной кислоте (3 порциях). Этот водный раствор подщелачивали 1 н. NaOH и продукт экстрагировали в СН₂Cl₂. Выпаривание Na₂SO₄ досуха дало 0,214 г (95% выхода) метил(2aS, 4R)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксилата в виде вязкого масла.

Анализ (С₁₉Н₂₈N₂O₂).

Вычислено,): С 72,12; Н 8, 92; N 8,85.

Найдено, С 72,30; Н 9,09; N 8,94.

ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ 0,89 (т. 6Н, ССН₃), 1,41 (дд, 1Н, 3α -Н), 1,48 (секстет, 4Н, СН₂Ме), 2.17 (уш. д, 1Н, 3β -Н), 2,49 (м, 4Н, СН₂Et), 2,85 (дд, 1Н, 5α -Н), 3,14 (м, 1Н, 2аН) 3, 19 (м, 2Н, 2α -Н и 2β -Н), 3, 41 (дд, 1Н, 5β -Н), 3,72 (м, 1Н, 4-Н), 3,82 (с, 3Н, ОСН₃), 3,98 (уш. с. 1Н, 1-Н), 6,43 (д, 1Н, 8-Н), 7, 80 (д, 1Н, 7-Н).

П р и м е р 2. Получение (2аS, 4R)-N,N-диметил-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз(c, d)индол-6-карбоксамида.

А. (2аS, 4R)-N,N-диметил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-пропила- мино) -1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (c, d)-индол-6-карбоксамид.

Раствор 0,50 г (1,03 ммоль) (2аS, 4R)-1-(трет-бутилокси-карбонил)-6-иодо-4-(ди-н-пропиламино) -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз(c, d) индола (см. предыдущий пример), 5 г диметиламина и 50 мг (Ph₃P)₄Pd в 100 мл толуола нагревали в автоклаве в атмосфере СО при 100 фунтах на квадратный дюйм в течение 8 ч при 100^оС. Когда получающийся в результате желтый раствор промывали раствором NaCl, выделялся бесцветный осадок. Этот осадок собирали на фильтре и промывали этилацетатом, содержащим 5% метанол. Смывные воды соединяли с первоначальным толуольным раствором. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаточное масло растворяли в 25 мл метанола и обрабатывали несколькими мл 3% Н₂О₂. После 30 мин. раствор фильтровали, разбавляли водой и экстрагировали СН₂Cl₂. Экстракт высушивали над Na₂SO₄, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали над 15 г силикагеля, последовательно используя 1: 9 этилацетат/толуол, 1:4 этилацетат/толуол, 2:3 этилацетат/толуол и 100% этилацетат. Как и в предыдущих примерах, несколько фракций, содержащих продукт, подвергали дальнейшей очистке, помещая между СН₂Cl₂ и водной винной кислотой. Общий выход (2aS, 4R)-N,N-диметил-1-(трет-бутил-оксикарбо-нил)-4-(ди-н-пропиламино) -1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз-(c, d)индол-6-карбоксамида составил 0,184 г (42%).

В. Раствор 0,162 г (0,38 ммоль) 2аS, 4R-N-N-диметил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а, 3,4,5- гексагид-робенз(c, d)индол-6-карбоксамида в 3 мл трифторуксусной кислоты выдержали в течение 1 ч. Излишек кислоты выпаривали под вакуумом. Остаточное масло растворяли в СН₂Cl₂. После промывки данного раствора 1н. NaOH продукт экстрагировали в разбавленную винную кислоту (3 порции). Водный раствор подщелачивали 1 н. NaOH и экстрагировали в СН₂Cl₂. Выпаривание Na₂SO₄ и сушка экстракта дали 0,110 г (69% выхода) (2аS, 4R)-N,N-диметил-4-(ди-н-пропиламино)-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз-(c, d)индол-6-карбоксиамида в виде вязкого масла.

Анализ (С₂₀Н₃₁N₃O)
Вычислено, С 72,91; Н 9,48; N 12,75.

Найдено, С 73,02; Н 9,47; N 12,88.

ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ 0,88 (т, 6Н, ОСН₃), 1,40 (дд, 1Н, 3α -Н), 1,46 (секстет, 4Н, СН₂Ме), 2,18 (уш. д, 1Н, 3β -Н), 2, 45 (октет, 4Н, СН₂Et), 2,63 (дд, 1Н, 5α -Н), 2,77 (дд, 1Н, 5β -Н), 2,84 (уш. с, 3Н, NCH₃), 3,07 (уш. с. 3Н, NCH₃), 3,15 (мульт, 3Н, 2α -Н и 2β -Н и 2а-Н, 3,68 (мульт, 1Н, 4-Н), 6,43 (д. 1Н, 8-Н), 6,86 (д, 1Н, 7-Н).

Было найдено, что получаемые соединения имеют селективное сродство с 5-НТ_1А рецепторами со значительно меньшей степенью сродства к другим рецепторам. Благодаря их способности к селективному взаимодействию с 5-НТ_1А рецепторами, соединения формулы (1) применяются для лечения заболеваний, связанных с необходимостью изменения функции 5-НТ_1А, но без побочных эффектов, которые обычно сопутствуют менее селективным соединениям. Такое изменение может включать воспроизведение (агонистическое действие) или ингибирование (антагонистическое действие) функции серотонина. Состояния при этих заболеваниях включают беспокойство, депрессию, гипертонию, кислотную секрецию, сексуальную дисфункцию, полноту, тошноту, старческое слабоумие и туберкулезные расстройства, которым обычно предшествуют ожирение, алкоголизм, злоупотребление лекарствами и курение.

Для демонстрации способности соединений настоящего изобретения взаимодействовать с серотониновыми 1а рецепторами проводили следующие эксперименты. Общий метод описан в Wong et. al. J. Neural Transm 71: 207-218 (1988).

Крыс (самцы) Sprague-Dawley (110-150 г) из Harlan Industries- (Cumberland iN) кормили досыта кормом Purina Chow по крайней мере 3 дня перед их использованием в экспериментах. Крыс обезглавливали. Мозг быстро удаляли и кору головного мозга иссекали при 4^оС.

Мозговые ткани гомогенизировали в 0,32 М сахарозе. После центрифугирования при 1000 об/мин в течение 10 мин и затем при 1700 об/мин в течение 20 мин, осаждали сырую синаптосомальную фракцию. Шарики суспендировали в 100 объемах 50 мМ трис-HCl, рН 7,4, инкубировали при 37^оС в течение 10 мин и центрифугировали при 50000 об/мин в течение 10 мин. Процесс повторяли, и конечные шарики суспендировали в ледяном 50 мМ трис-HCl, рН 7,4. По методу радиолигандного связывания места специфически меченные тритийзамещенным 8-гидрокси-2-дипропиламино-1,2,2а, 3,4,5-тетрагидронафтолином (3Н-8-ОН-РАТ) идентифицировали как 5-НТ_1А рецепторы.

Связывание (³Н-8-ОН-DРАТ) проводили в соответствии с ранее описанным методом (Wong et al. J. Neural Transm 64: 251-269 (1985). Синаптосомальные мембраны, выделенные из головного мозга, инкубировали при 37^оС в течение 10 мин в 2 мл 50 мМ трис-HCl, рН 7,4; 10 мкМ паргилина; 0,6 мМ аскорбиновой кислоты; 0,4 мМ ³Н-8-ОН-DРАТ; и от 1 до 1000 мМ испытуемого соединения. Связывание прерывали, фильтруя образцы при пониженном давлении через стеклянные волоконные фильтры (GFB). Фильтры дважды промывали 5 мл ледяного буфера и помещали в сцинтилляционную камеру с 10 мл РСS (Amersham/Searle) сцинтиллирующей жидкости. Радиоактивность измеряли жидкостным сцинтилляционным спектрометром. Немеченный 8-ОН-DРАТ при 10 мкМ также включали в выделенные образцы для установления неспецифического связывания. Специфическое связывание ³Н-8-ОН-DРАТ определяли как разницу радиоактивных связей в отсутствии и в присутствии 10 мкМ немеченного 8-ОН-DРАТ.

Результаты оценки различных соединений настоящего изобретения представлены в таблице. В таблице первая колонка представляет собой номер используемого соединения, вторая количество испытуемого соединения, выраженное в наномолярных концентрациях, необходимых для ингибирования связывания 3Н-8-ОН-DРАТ 50% обозначенного как 1С₅₀.

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: получение замещенных гексагидробенз [cd] индолов ф-лы 1, обладающих активностью модификации серотониновой функции. Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2: CO. Реагент 3: соединение ф-лы 3. Условия реакции: нагревание в присутствии палладий содержащего катализатора, например (Ph₃P)₄Pd. Способ включает удаление аминозащитной группы В. Структурные соединения ф-лы указаны в описании.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ГЕКСАГИДРОБЕНЗ [CD] ИНДОЛОВ общей формулы

где R₁ и R₂ С₁-С₄ алкил; Q группа R₃О где R₃ С₁-С₄ алкил, или группа NR₅R₆, где R₅ и R₆ С₁-С₄ алкил,
отличающийся тем, что производное гексагидробенз[cd]индола общей формулы

где R₁ и R₂ имеют указанные значения;
В аминозащитная группа,
подвергают взаимодействию с окисью углерода и соединением формулы
QH,
где Q имеет указанные значения,
при нагревании в присутствии палладийсодержащего катализатора с последующим удалением аминозащитной группы.