ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/20 A61K31/4425 A61K47/12 A61K47/38 A61P17/18 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и касается усовершенствованной фармацевтической формы для пролонгированного высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцината, способов получения лекарственной формы для пролонгированного высвобождения и также к ее применению для лечения человека, страдающего энцефалопатией различного генеза, синдромом вегетативной дистонии, легкими когнитивными расстройствами атеросклеротического генеза, тревожными расстройствами невротических и неврозоподобных состояний.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат имеет широкий спектр фармакологической активности: является антигипоксическим, стресспротекторным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим препаратом, ингибирующим свободнорадикальные процессы окисления липидов, повышает резистентность организма (и в частности мозга) к воздействию разных повреждающих факторов и к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия, ишемия, интоксикация алкоголем, антипсихотическими средствами и т.д.).

В клинической практике препарат используют в форме раствора для инъекций, капсул и таблеток. Таблетки, содержащие в качестве активного начала Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), выпускаются производителями под различными торговыми наименованиями: Мексидол, Метостабил, Мексиприм, Мексифин и др., в дозировке, как правило, составляющей 0,125 г на таблетку (https://www.rlsnet.rU/mnn_index_id_3049.htm#torgovye-nazvaniya). Однако пациенты с нарушениями эндогенной антиоксидантной системы, страдают рядом патологических нарушений, и для таких пациентов требуется повышенная дозировка активного вещества.

В настоящее время в практич еской медицине широко используется в качестве ноотропного и транквилизирующего средства лекарственная форма ЭМГПС, представляющая собой 5% водный раствор (М.Д. Машковский Лекарственные средства, 1993, ч.II, с.216; Справочник Видаль, 2001, М., Астра-ФармСЕРВИС, с.Б-348). Инъекционно препарат вводят внутримышечно или внутривенно 1-3 раза в день в суточной дозе 50-800 мг, что составляет суточную дозу 2,5-40 мг активного начала.

Недостатками данной лекарственной формы является то, что инъекционная форма ЭМГПС не обеспечивает длительного ноотропного эффекта, травматична для пациента и имеет большое число противопоказаний. Кроме того, при ее использовании в виде инъекций при курсовой терапии (более 30 дней) наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижение антистрессорного действия.

Известен патент RU 2065299 С1, который раскрывает средство, выполненное в виде таблетки, состоящей из ядра, содержащего 16,7-41,6% вес. мексидола, и из полимерной оболочки. Ядро в качестве вспомогательных веществ содержит глину белую - 16,7-33,3% вес., крахмал картофельный - 16,7-33,7% вес., кальций стеариновокислый - 0,3-0,5% вес., кислоту стеариновую - 0,3-0,5% вес., тальк - 0,5-1,0% вес. и метилцеллюлозы 25,0-50% вес. с добавками твина 80 - 8,3-25,0% вес., и диоксида титана - 8,3-25,0% вес.

В качестве ближайшего аналога может быть выбран патент RU 2428177, который раскрывает средство в форме таблеток, содержащих мексидол, лактозы моногидрат, магния стеарат и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Дополнительно фармацевтическое средство может содержать коллидон 30 (поливинилпирролидон). Таблетки покрывают оболочкой на основе пленкообразующей суспензии Опадрай II белого.

Известные формы не обеспечивают пролонгированный эффект действующего вещества, в результате чего уже через 5-6 часов он практически не регистрируется в организме. Поэтому требуются формы замедленного действия с улучшенным фармакокинетическим профилем.

Задачей настоящего изобретения является разработка таблетированной формы, обеспечивающей пролонгированное высвобождение при более высоком содержании действующего вещества в единичной дозированной форме.

Техническим результатом заявляемого изобретения является создание новой матричной таблетки, обладающей антиоксидантным и гепатопротекторным свойствами, позволяющей поддерживать терапевтические концентрации активного вещества в организме в течение 20 часов, исключая пиковую концентрацию при активном растворении и абсорбции.

Технический результат достигается за счет использования гранулята с содержанием гипромеллозы с высокой молекулярной массой, формирующей гелевый слой, выполняющий роль диффузного барьера, а активное вещество предварительно обработано янтарной кислотой.

Заявляемая композиция, обладающая антиоксидантным и гепатопротекторным свойствами, позволяет обеспечить темп высвобождения действующего вещества без пиковых значений и значений, ниже терапевтического уровня, обеспечивающие высвобождение порядка 10-30% действующего вещества за первый час растворения, порядка 30-70% вещества за 8 часов растворения и не менее 80% вещества за 20 часов растворения.

Для обеспечения стабильности активной субстанции в процессе производства и хранения в состав изначально включена в количестве 0,58 масс.% янтарная кислота, поскольку она входит в состав молекулы ЭМГПС.

Гипромеллоза представляет собой универсальный полимер, нашедший широкое распространение при производстве лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Используемая в заявляемом техническом решении гипромеллоза с высоким значениям молекулярной массы позволяет регулируемо высвобождать активное вещество диффузией через набухший слой геля.

Полимерный каркас таблетки, полученный с помощью гипромеллозы, не разрушается и сохраняет форму таблетки после полного высвобождения активного компонента. Полый каркас таблетки представляет собой мягкую губчатую структуру и выводится с калом, не перегружая организм элиминацией вспомогательных веществ.

Поскольку этилметилгидроксипиридина сукцинат является высокорастворимым веществом, для замедления его выхода через поры матрицы в состав включена гипромеллоза с высокой молекулярной массой, формирующая гелевый слой, который выполняет роль диффузионного барьера.

На стадии разработки состава и технологии получения гранулята, авторами было обнаружено, что гранулят с содержанием гипромеллозы 26,21%, а так же применение влажной грануляции позволяет замедлить высвобождение действующего вещества, по следующим причинам:

- при условии добавления жидкой фазы обеспечивается лучшая однородность дозирования;

- увеличивается увлажняемость порошков посредством гидрофилизации;

- обеспечивается возможность работы с порошком без потери качества смешения;

- продукт в виде гранул более текуч и имеет улучшенную способность к когезии при сжатии.

Смесь ЭМГПС, янтарной кислоты и гипромеллозы увлажняли этанолом 95 %, получали гранулят, используя смеситель-гранулятор. Этанол применяли для получения гранулята с целью избежать задержки воды гидрофильным полимером гипромеллозой, в случае применения воды, что негативно повлияет на однородность дозирования.

После фракционирования, осуществлялся отбор фракции гранулята с размером менее 2,0 мм.

Данная технология позволяет получить гранулят однородного состава.

Полученный гранулят представлял собой крупные однородные довольно жесткие гранулы, таблетирование которого проводилось с добавлением 3 % магния стеарата для получения ядер таблеток, соответствующих требованиям по прочности и внешнему виду. Для таблетирования опудренного гранулята применялось давление 2300-2700 Н, при небольшой скорости прессования - около 8000 таб./час.

На ядра таблеток наносилось пленочное покрытие.

Для обеспечения гладкого и равномерного покрытия в состав покрытия добавляется тальк и титана диоксид, обеспечивающий однородность цвета таблеток.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением применяется путем перорального введения один раз в сутки и высвобождает этилметилгидроксипиридина сукцинат на всем протяжении 20-часового периода, при этом обеспечивает высокий уровень безопасности по отношению к любому высвобождению "импульсного" типа или прерывистому высвобождению.

Примеры, представленные ниже, иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

Пример 1. Фармацевтическая композиция для таблетки, содержащей 375 мг этилметилгидроксипиридина сукцината

Смесь ЭМГПС, янтарной кислоты и гипромеллозы увлажняли этанолом 95%, получали гранулят, используя смеситель-гранулятор. Этанол применяли для получения гранулята с целью избежать задержки воды гидрофильным полимером гипромеллозой, в случае применения воды, что негативно повлияет на однородность дозирования.

Полученный гранулят представлял собой крупные однородные довольно жесткие гранулы, таблетирование которого проводилось с добавлением 3% магния стеарата для получения ядер таблеток, соответствующих требованиям по прочности и внешнему виду. Для таблетирования опудренного гранулята применялось давление 2300-2700 Н, при небольшой скорости прессования - около 8000 таб./час.

Таблица 1 Соединение Количество (мг) Состав ядра Этилметилгидроксипиридина сукцината 375 Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 134,3 Янтарная кислота 3 Магния стеарат 16 Состав оболочки Поливиниловый спирт 18,8 Макрогол 4000 9,1 Титана диоксид 5,2 Тальк 1,9

На ядра таблеток наносилось пленочное покрытие.

Для обеспечения гладкого и равномерного покрытия в состав покрытия добавляется тальк и титана диоксид, обеспечивающий однородность цвета таблеток. Растворителем служит вода.

Профиль высвобождения действующего вещества из таблетки представлен на фиг.1

Пример 2. Фармацевтическая композиция для таблетки, содержащей 750 мг этилметилгидроксипиридина сукцината

Таблица 2 Соединение Количество (мг) Состав ядра Этилметилгидроксипиридина сукцината 750 Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 268,5 Янтарная кислота 6 Магния стеарат 32 Состав оболочки Поливиниловый спирт 37,5 Макрогол 4000 18,2 Титана диоксид 10,4 Тальк 3,9

Заявленная комопзиция позволяет получить лекарственную форму, высвобождающую действующее вещество из полимерной матричной структуры в течение 20 часов.

Полимерная основа таблетки не растворяется даже после полного высвобождения активного компонента, а представляет собой гелеподобный сгусток, по форме напоминающий таблетку.

При применении составов авторами неожиданно было обнаружено, что таблетка по заявленному изобретению обладает помимо антиоксидантного, гепатопротекторным свойством. Было зарегистрировано выведение из организма токсических веществ.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и касается лекарственной формы этилметилгидроксипиридина сукцината. Фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантным и гепатопротекторным свойствами, содержит этилметилгидроксипиридина сукцинат в качестве активного вещества, модификатор высвобождения активного вещества и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, отличающаяся тем, что этилметилгидроксипиридина сукцината предварительно обработан янтарной кислотой, дозировка этилметилгидроксипиридина сукцината составляет 70-75 масс.% на ядро одной таблетки, а в качестве модификатора высвобождения активного вещества содержит высокомолекулярную гипромеллозу в количестве 23-28 масс.% на ядро одной таблетки. Изобретение обеспечивает усовершенствованную фармацевтическую форму для пролонгированного высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцината. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антиоксидантным и гепатопротекторным свойствами, содержащая этилметилгидроксипиридина сукцинат в качестве активного вещества, модификатор высвобождения активного вещества и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, отличающаяся тем, что этилметилгидроксипиридина сукцината предварительно обработан янтарной кислотой, дозировка этилметилгидроксипиридина сукцината составляет 70-75 масс.% на ядро одной таблетки, а в качестве модификатора высвобождения активного вещества содержит высокомолекулярную гипромеллозу в количестве 23-28 масс.% на ядро одной таблетки.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, % на ядро одной таблетки:

активное вещество:

Этилметилгидроксипиридина сукцината 73,21

вспомогательные вещества:

Гипромеллоза 26,21 Янтарная кислота 0,58 Магния стеарат 3,00

пленочное покрытие при этом содержит компоненты в следующих дозировках, % на одну таблетку:

Поливиниловый спирт 53,71 Макрогол 4000 26,00 Титана диоксид 14,86 Тальк 5,43