СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНОПИРИДИНА Российский патент 1996 года по МПК C07D221/04 A61K31/47 

Изобретение относится к способу получения производных 4-аминопиридина общей формулы I

где R₁ и R₂ представляют собой низшие алкилы (соединения Ia, б), или R₁ + R₂ (CH₂)_n, где n 3-5 (соединения I в-д), которые обладают нейротропной активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 4-аминопиридина формулы I перегруппировкой соответствующих 4-пиримидонов формулы II под действием хлорокиси фосфора (POCl₃) с образованием соединений I с выходом от 26 до 92% считая на перекристаллизованный продукт. После этого предусмотрена трехкратная перекристаллизация соединений (Патент России N 615653, кл. С 07 221/04, 1976; А. В. Упадышева и др. Химия гетероциклических соединений, 1983, с. 107).

R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения.

Недостатком этого способа является плохое качество полученных соединений I, вследствие чего требуется их многократная очистка.

Известен способ получения соединения I г конденсацией цианамина III с циклогенсаноном под действием полифосфорной кислоты (ПФК) с образованием и выделением промежуточного 4-пиримидона II г и последующей перегруппировкой его под действием POCl₃ при добавлении 4-пиримидона и POCl₃ в нагретый до 80-110^oC толуол.

Выход соединения I г равен 47-49% без очистки (Патент России N 1646259, кл. С 07 221/04, А 61 К 31/47, 1987). Недостатком этого двухстадийного способа является довольно низкий выход соединения I г, считая на исходный цианамин (36-40%).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения соединений I конденсацией 2-аминоциклопентенкарбонитрила (цианамина) с кетонами под действием полифосфорной кислоты (ПФК), которая приводит к соединениям I с выходом от 13 до 36% считая на перекристаллизованный продукт (Авторское свидетельство N 552328, кл. С 07 221/16, А 61 К 31/44).

где n имеет вышеуказанные значения.

(Для R₁ R₂ CH₃ этот же способ приведен в статье (А.В. Упадышева и др. Химико-фармацевтический журнал. 1977, N 2, с. 40).

Параметры способа: соотношение цианамин ПФК 1 8-10, температура от 70 до 140^oС.

Недостатками этого способа является низкий выход соединений I, большая материалоемкость способа и в соответствии с этим плохая экология, т.е. большое количество отходов на 1 г целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов, снижение материалоемкости (количества реагентов на 1 г продукта) при сохранении одностадийности.

Цель достигается тем, что конденсацию цианамина с кетонами проводят сначала под действием каталитических количеств алкоголята натрия при температуре 70-150^oC, а затем под действием хлорокиси фосфора при температуре 100-200^oC.

Использование последовательно двух различных по своей природе конденсирующих агентов алкоголята натрия и хлорокиси фосфора неизвестно как при получении 4-аминопиридинов формулы I, так и при получении других соединений.

Так как конденсирующие агенты алкоголят натрия и хлорокись фосфора используются соответственно в каталитическом и эквимольном количестве в отличие от использования большого избытка ПФК в способе-прототипе, материалоемкость (количество реагентов на 1 г целевого продукта) заявленного способа уменьшается в 8-10 раз. Соответственно уменьшается количество отходов на единицу готовой продукции. Преимуществом заявленного способа по сравнению со способом-прототипом является повышение в 2-3 раза выхода целевых продуктов.

Пример 1. Получение 2,3-диметил-4-амино-6,7-дигидро-5Н-1-пириндина моногидрата (соединение Ia).

К 10,8 г (0,1 моль) 2-аминоциклопентенкарбонитрила (цианамина) приливают 15 мл метилэтилкетона, 7 мл толуола и нагревают до растворения цианамина. Прибавляют 2 мл метилата натрия и нагревают при температуре 105-110^oC в течение 10-15 мин. Затем осторожно прикапывают 15 мл хлорокиси фосфора, наблюдается сильное вспенивание. Реакционную массу кипятят 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют осторожно 70 мл воды, перемешивают. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлороформом. Водный слой нейтрализуют водным аммиаком до pН 6-7 и экстрагируют хлороформом. Водный слой подщелачивают до pН 9-10, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают осадок белого цвета, выход 9,4 г (22,5%). Выход осадка целевого продукта, перекристаллизованного из спирта 7,4 г (41,1% считая на моногидрат, т.пл. 164-165^oC, ИК спектр полученного вещества идентичен ИК спектру эталонного образца.

Пример 2. Получение 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента в хинолина моногидрата (соединение Iг).

К 10,8 г цианамина прибавляют 13 мл циклогексанона, 30 мл ксилола, нагревают до растворения цианамина и приливают 3 мл этилата натрия. Реакционную массу нагревают в течение 20 мин при температуре 120-130^oC, затем добавляют осторожно 15 мл хлорокиси фосфора. Реакционную массу кипятят в течение 2 ч, после чего добавляют 100 мл воды, перемешивают. Отделяют органической слой, водный слой экстрагируют хлороформом и нейтрализуют водным аммиаком до pН 6-7, затем экстрагируют хлороформом. Водный слой подщелачивают водным аммиаком до pН 9-10, выпавший осадок целевого продукта отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 15,5 г (75,24% считая на моногидрат). Выход очищенного перекристаллизацией из этанола целевого продукта 13,26 г (64,37% считая на моногидрат).

Результаты опытов приведены в таблице.

Использование: в качестве препарата, обладающего нейротропной активностью. Сущность: способ производных 4-аминопиридина I, где R₁ и R₂ - низшие алкилы или R₁ + R₂=(CH₂)_n, где n = 3-5, конденсацией соединения ф-лы II с кетонами ф-лы III под действием алкоголята натрия и хлорокиси фосфора при 70-200^oC в среде ксилола. Структура соединения ф-лы I, II, III:

1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения производных 4-аминопиридина общей формулы

где R₁ и R₂ низшие алкилы или R₁+R₂ - (CH₂)_n, где n 3 5,
конденсацией 2-аминоциклопентенкарбонитрила формулы

с кетонами общей формулы

где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
под действием конденсирующего агента при нагревании, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют последовательно алкоголят натрия и хлорокись фосфора и реакцию ведут при 70 200^oC. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию ведут в среде растворителя, например ксилола.