БИС(1-ВИНИЛИМИДАЗОЛ)ЦИНКДИАЦЕТАТ КАК АНТИДОТ ОКИСИ УГЛЕРОДА Российский патент 1996 года по МПК C07F1/00 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к комплексу 1-винилимидазола с диацетатом цинка следующей структуры:

где две молекулы лиганда 1-винилимидазола координационно связаны с одной молекулой диацетата цинка.

В течение ряда лет лаборатория гетероциклических соединений Иркутского института органической химии проводила совместные исследования с кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Целью этих исследований являлся поиск средств защиты организма животных и человека от отравления смертельными дозами окиси углерода. В результате проведенного испытания большого ряда комплексных соединений 1-винилазолов с солями различных металлов (Zn, Cd, Cu, Fe-Mn) были выявлены препараты, обладающие антидотным действием. Оказалось, что степень антидотного действия зависит от структуры лиганда, природы металла, а также характера связанного с ним аниона.

Среди испытанных препаратов наибольшую активность проявили комплексы на основе 1-винилимидазола и солей цинка. Соли цинка обладают меньшей токсичностью по сравнению с солями других исследуемых металлов. В литературы описаны хроническим отравления кадмием (болезнь "итай-итай") и железом (сидероз), но не цинком. Это обстоятельство играет решающую роль в клинической практике.

Ранее нами был получен и испытан комплекс 1-винилимидазола с дихлоридом цинка. Бис-(1-винилимидазол)цинкдихлорид (положительное решение по заявке N 2205280/04 от 27.10.1976 г. N р 20819). Дальнейшее проведение испытаний показало, что комплекс 1-винилимидазола с диацетатом цинка значительно превосходит по антидотному действию другие комплексы.

Результаты проведенных испытаний представлены в таблице N 1.

ВИМ 1-винилимидазол
ВОМИ 1-винил-2-оксиметилимидазол
Сущность предложенного изобретения состоит в том, что среди испытанного ряда комплексов 1-винилимидазолов с солями металлов обнаружен бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат, обладающий наибольшим антидотным эффектом, который может быть рекомендован для специфической лекарственной профилактики и леченья при остром отравлении угарным газом. Бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат, его свойства и способ получения в литературе не описаны. Этот препарат впервые получен в лаборатории гетероциклических соединений Иркутского института органической химии простым одностадийным способом, который основан на взаимодействии 1-винилимидидазола с диацетатом цинка в среде ацетона и серного эфира при комнатной температуре. Бис-(1-винилимидазол) цинкдиацетату присвоен номер государственной регистрации 928277 от 6 января 1977 года.

Предложенный в данном изобретении бис-(1-винилимидазол)-цинкдиацетат имеет ряд дополнительных преимуществ по сравнению с ранее заявленным бис-(1-винилимидазолцинкдихлоридом). Он обладает большей растворимостью в воде и меньшей токсичностью LD₅₀ 780(609-998) мг/кг.

Аналоги изобретения среди других производных ряда 1-винилазолов нам неизвестны.

Ранее были предприняты попытки выведения угарного газа из организма с помощью металлоорганических комплексов железа и кобальта. При применении этих препаратов обнаружен слабый защитный эффект.

Настоящее время ведется наработка бис (I-винилимидазол) цинкдиацетат для проведения совместно с кафедрой фармакологии ВМА исследований его фармодинамики, фармокинетики, хронической токсичности с целью оформления материалов в фармкомитет для разрешения клинических испытаний.

Пример 1. Бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат.

К суспензии 2,35 г (0,01 м) Zn (CH₃COO)₂•2H₂O в 5 мл ацетона и 15 мл серного эфира при перемешивании прибавляют 2 г (0,02 м) 1-винилимидазола. Выпавший осадок отделяют на фильтре, промывают эфиром, спиртом. Сушат в вакууме. Получают 3,6 г (90%) белого порошка с Т.пл. 95^oC.

Найдено, C 44,24; H 4,45; Zn 16,04; 2(C₅H₆N₂)Zn
(CH₃COO)₂
Вычислено, C 44,17; H 4,84; Zn 16,26.

В ИК-спектре комплекса бис(1-винилимидазол) цинкдиацетата наблюдается смещение полос валентных колебаний азольного кольца 1495, 1511 см^-1 в коротковолновую область на 20-22 см^-1.

Винильная группа при комплексообразовании остается свободной и проявляется полосой 1650 см^-1.

Пример 2. Испытание защитного действия от смертельного отравления окисью углерода комплексов 1-винилазолов с цинковыми солями, проводилось на белых мышах весом 18-22 г, контрольные животные присутствовали в каждой затравке. Опыты проведены в условиях динамической затравки окиси углерода (конц. 15 мг/л или 1,2%) в затравочной камере в течение 20 минут.

Все препараты вводились внутрибрюшинно за 45 минут до затравки в виде водных растворов или водных суспензий, стабилизированных Твин-80. Доза 2(ВИМ)•ZnCl₂ равна 50 мг/кг веса животного или 0,154 мг/кг. Остальные препараты вводились в эквимолярных дозах.

Указывалась длительность жизни для каждого погибшего животного. Вычислялись средняя продолжительность жизни (в мин.) и выживаемость (%) животных. Контрольным животным вводился изотонический раствор хлорида натрия в эквивалентном объеме (0,2 мл жидкости на 20 г веса).

Результаты исследованного ряда препаратов представлены в таблице N 1. Среди них бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат обладает наибольшим антидотным эффектом. При стандартной затравке в эквимолярных дозах для 2ВИМ•Zn(CH₃COO)₂ выживаемость 62,5% и длительность жизни 13,1 мин, для соли Zn(CH₃CPO)₂ выживаемость 40% и длительность жизни 15,4 мин.

Испытано защитное профилактическое действие бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата при отравлении низкими концентрациями окиси углерода. Животные подвергались динамической затравке окисью углерода при концентрации 0,004 и 0,008 мг/л. Одной трети животных предварительно вводили по 60 мг/кг указанного препарата в виде водного раствора внутрибрюшинно, другой трети по 30 мг/л, остальным такой же объем физиологического раствора (контроль). Через 1-1,5 часа у животных определяли концентрацию карбоксигемоглобина в крови в от общего гемоглобина. Результаты испытаний представлены в таблице N 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат обладает защитным профилактическим действием и при отравлении низкими концентрациями окиси углерода, выражающимся в снижении концентрации карбоксигемоглобина в крови более, чем вдвое по сравнению с контролем.

Преимуществом бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата обеспечивающим возможность использования в клинической практике является его меньшая токсичность по сравнению с диацетатом цинка, а также солями кадмия и железа.

Для ВИМ₂•Zn(CH₃COO)₂ LD₅₀ 750 мг/кг
для Zn(CH₃COO)₂ LD ₅₀ 554 мг/кг.

Использование: как антидот окиси углерода. Сущность изобретения: бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат, выход 90 проц. (3,6 г), т.пл. 95 град.С. Реагент 1: винилимидазол. Реагент 2: суспензия Zn(CH₃COO)₂ 2H₂O в смеси ацетона и серного эфира. 2 табл.

Бис-(1-винилимидазол) цинкдиацетат формулы

как антидот окиси углерода.