КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИДОТНУЮ И АНТИГИПОКСАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1998 года по МПК C07F3/06 C07F15/06 A61K31/315 

Изобретение относится к новым химическим соединениям - комплексам 1-винил- и 1-этилимидазола с цинковыми и кобальтовыми солями органических и неорганических кислот общей формулы
,
где
R = C₂H₃, C₂H₅;
A = Zn(CH₃COO)₂; Zn(CH₂COO)₂; Zn(X₆H₆O₆); CoC₂,
проявляющим антидотную и антигипоксантную активность.

Изыскание медицинских средств защиты, предназначенных для оказания помощи личному составу вооруженных сил и населению, пострадавшему при авариях и катастрофах химической этиологии, в экстремальных ситуациях в химических, металлургических, горнодобывающих и других отраслях промышленности предусматривает разработку антидотов моноксида углерода и антидотных средств, копирующих развитие токсического отека легких при отравлении веществами с окисляющим типом действия.

Известно использование для защиты организма от поражений диоксидом азота глутаминовых кислот (Коперский Ф.К. Автореферат дис. канд. биологич. наук, Кишинев, 1983), глюкокортикоидов (Engelhard E.-Arzneim.-Forsch 1987, N 5, P. 519). Однако эти препараты не дают стойкого (до 24 ч) эффекта при однократном применении, что требует их многократного введения для поддержания защитного эффекта. Наиболее близким по свойствам к предлагаемым соединениям является преднизолон (Diller W.F. BGA Schriften, 1986, N 4, P. 301), который при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 8,5 мг/кг снижает смертность белых мышей при отравлении этим ядом на 15%. Такой небольшой биологический эффект и использование высоких доз препарата затрудняют его использование для пораженных диоксидом азота. В качестве антидотов моноксида углерода пытались использовать соединения железа, кобальта (Paulet G., Archmalad proff, 24, 426, 1963), которые несколько ускоряют его элиминацию из организма. Показана перспективность использования соединений цинка при остром отравлении этим ядом (RU, 2043998, кл. C 07 F 3/06, 1995).

Наиболее близким по свойствам к комплексным соединениям имидазолов, проявляющим антидотную активность при остром отравлении моноксидом углерода, является бис(1-винилимидазол) цинкдихлорид, который при однократном внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг снижает смертность животных на 25,5% по сравнению с контролем. Биологическое действие данного комплекса является недостаточным. Среди комплексных соединений имидазолов известен комплекс 1-этилимидазола с аскорбатом цинка (асказол), обладающий антигипоксантной активностью при гипобарической гипоксии (RU, N 2024514, кл. C 07 F 3/06, 1994).

Технической задачей изобретения является направленный синтез комплексных соединений замещенных имидазолов, обладающих высокой защитной эффективностью при остром ингаляционном отравлении моноксидом углерода и диоксидом азота, а также выраженной биологической активностью при гипобарической гипоксии.

Поставленная цель достигнута синтезом комплексных соединений 1-винил- и 1-этилимидазола с солями органических и неорганических кислот. Предлагаемые соединения представляют собой порошки белого, желтого, сиреневого цвета, растворимые в воде, спирте, ДМСО.

Установлено, что бис(1-винилимидазол)цинкаскорбат при однократном внутрибрюшинном введении в эквимолярной дозе, равной 10^-4 M, что составляет примерно 1/2 от LД₁₆, оказал достоверный защитный эффект, повышая выживаемость подопытных животных при остром действии моноксида углерода до 67%. Комплекс 1-этилимидазола с сукцинатом цинка обладает высокой защитной эффективностью к острому воздействию диоксида азота, снижая количество подопытных животных, погибших от токсического отека легких, и повышает их выживаемость до 75%. Кроме того, он значительно повышает резистентность организма к развивающемуся при интоксикации гипоксическому состоянию организма. Его использование не требует дополнительного применения других лекарственных средств при лечении острого отравления этим ядом в восстановительном периоде. Комплекс 1-этилимидазола с ацетатом цинка - бис(1-этилимидазол)цинкдиацетат проявляет наибольшую защитную активность при острой гипобарической гипоксии, повышая выживаемость подопытных животных до 83% по сравнению с 7% выживаемостью в контроле.

Таким образом, по сравнению с преднизолоном, бис(1-винилимидазол) цинкдихлоридом и бис(1-этилимидазол)цинкаскорбатом комплексные соединения 1-винил- и 1-этилимидазолов с цинковыми солями органических кислот и дихлоридом кобальта могут быть использованы в качестве эффективных антидотов моноксида углерода и диокисда азота с одновременным проявлением антигипоксантной активности. Способ получения этих соединений прост и заключается во взаимодействии 1-винил- или 1-этилимидазола с солями соответствующих кислот в ацетоне или ацетоно-эфирной смеси при комнатной температуре. Выход комплексных соединений составляет 65-90%. Их состав и строение подтверждены данными элементного анализа и ИК-спекроскопии.

Пример 1. Синтез комплекса 1-винилимидазола с аскорбатом цинка.

К суспензии 0,4 г аскорбата цинка (синтез аскорбата цинка опубликован в патенте N 2024514 (Россия), 1994) в 50 мл ацетона, нагретой до 35-40^oC, приливают 0,31 г (0,3 мл) 1-винилимидазола. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. После удаления из нее основной массы ацетона безводным серным эфиром выделяют комплекс 1-винилимидазола с аскорбатом цинка в виде порошка желто-коричневого цвета, растворимого в воде, ДМСО. Выход комплекса 69% (0,49 г), Т. пл. 182^oC. Состав комплекса равен 2:1 (бис(1-винилимидазол)цинкаскорбат).

Вычислено, %: C 44,92; H 4,21; N 13,1; O 22,46; Zn 15,3.

C₁₆H₁₈ N₄O₆Zn.

Найдено, %: C 44,09; H 4,06; N 12,5; O 23,4 (по разности); Zn 15,95.

В ИК-спектре комплекса содержатся полосы деформационных и внеплоскостных колебаний имидазольного кольца при 670 см^-1 и в области 800-1100 см^-1, полоса C = N связи имидазольного кольца при 1510 см^-1. Полосы C=C-группы при 1600 см^-1, C= O-группы при 1670 см^-1, OH-группы при 3300-3400 см^-1, полосы -CH₂, -CH-группы в области 2800-3000 см^-1 подтверждают вхождение аскорбата цинка в состав комплекса.

Пример 2. Синтез сукцината цинка.

К суспензии 0,99 г гидроокиси цинка Zn(OH)₂ в 40 мл ацетона, нагретой до 50^oC, добавляют суспензию 1,18 г янтарной кислоты в 30 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 50^oC. Образовавшийся в результате реакции порошок светло-желтого цвета отделяют фильтрованием на воронке Шотта, промывают ацетоном, спиртом. Получают 2,04 г (94%) сукцината цинка в виде тонкодисперсного порошка белого цвета, растворимого в горячей воде, ДМСО. Соль содержит, мас.%: C 26,1; H 2,40; Zn 35,63; O 35,87 (по разности); ее Т.пл. > 300^oC.

Вычислено, %: C 26,47; H 2,23; Zn 36,03; О 35,27.

В ИК-спектре сукцината цинка содержатся полосы при 720, 1310, 1445 см^-1 (-CH₂-группы); 1380, 1540 см^-1 (-CO-2

Пример 3. Синтез комплекса 1-этилимидазола с сукцинатом цинка.

К суспензии 0,5 г сукцината цинка в 30 мл ацетона прикапывают 0,53 г (0,51 мл) 1-этилимидазола в 10 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при 35-40^oC в течение 3 ч. После удаления из нее основной массы ацетона безводным серным эфиром выделяют комплекс 1-этилимидазола с сукцинатом цинка в виде порошка белого цвета, растворимого в воде и ДМСО. Выход комплекса 75% (0,77 г), Т.пл. 198^oC. Состав комплекса 2:1 - бис(1-этилимидазол)цинксукцинат.

Вычислено, %: C 44,98; H 5,36; N 14,99; O 17,17; Zn 17,5.

C₁₄H₂₀N₄O₄Zn.

Найдено, %: C 45,25; H 5,24; N 15,37; O 16,51 (по разности); Zn 17,63.

В ИК-спектре комплекса содержатся полосы деформационных и внеплоскостных колебаний имидазольного кольца при 660 см^-1 и в области 800-1100 см^-1, полоса CH₃ -группы 1-этилимидазола при 1380 см^-1. Полосы C=O-группы при 1580, 1600 см^-1, CH₂-группы в области 2900-3000 см^-1 подтверждают вхождение сукцината цинка в состав комплекса.

Пример 4. Синтез комплекса 1-этилимидазол с ацетатом цинка.

К суспензии 1,0 г безводного ацетата цинка в 10 мл ацетоно-эфирной смеси (1: 1 мл) 1-этилимидазола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем при 0 - +5^oC в течение 30 мин. Выпавший белый мелкодисперсный осадок комплекса 1-этилимидазола с ацетатом цинка отделяют от маточного раствора на воронке Шотта. Комплекс растворим в воде, этиловом спирте, ДМСО. Выход соединения 80% (1,61 г), Т.пл. 110^oC. Состав комплекса 2:1 - бис(1-этилимидазол)цинкацетат.

Вычислено, %: C 44,75; H 5,86; N 14,92; O 17,05; Zn 17,41.

Найдено, %: C 44,24; H 5,73; N 14,68; O 18,74 (по разности); Zn 17,61.

В ИК-спектре комплекса содержатся полосы деформационных и внеплоскостных колебаний имидазольного кольца при 670 см^-1 и в области 800-1100 см^-1, полоса валентных колебаний C=N группы имидазольного кольца при 1520 см^-1, полоса CH₃-группы при 1380 см^-1, подтверждающие вхождение в комплекс 1-этилимидазола. Полоса C=O группы при 1690 см^-1 свидетельствует о вхождении ацетата цинка.

Таким же способом был получен комплекс 1-винилимидазола с ацетатом цинка (выход 85%) состава 2:1 - бис(1-винилимидазол)цинкацетат. Он представляет собой порошок белого цвета с Т.пл. 103-106^oC, растворимый в воде, этаноле, ДМСО.

Вычислено, %: C 45,2; H 4,84; N 15,08; Zn 17,6; O 17,28.

Найдено, %: C 45,2; H 4,84; N 15,41; Zn 18,16; O 16,49 (по разности).

Комплекс 1-этилимидазола с дихлоридом кобальта получен таким же способом в ацетоне с выходом 75% в виде порошка сиреневого цвета, растворимого в воде, этаноле. Его т.пл. 157^oC.

Вычислено, %: C 37,22; H 4,94; N 17,4; Co 18,31; Cl 22,03.

Найдено, %: C 37,9; H 5,2; N 17,1; Co 18,1; Cl 21,7;
В комплексах 1-винил- 1-этилимидазола соли металлов и лиганд координированы по нуклеофильному N₃-атому, который несет самый высокий π-электронный заряд, имеет близкую к SP²-гибридизацию и максимальную степень локализации координационной пары. Комплексообразование 1-этил- и 1-винилимидазолов с хлоридами переходных металлов (в нашем случае Co⁺²) и солями цинка приводит к смещению полос валентных колебаний гетерокольца (связи C=N) при 1495, 1510 см^-1 в коротковолновую область на 10-20 см^-1 и деформационных (818 см^-1) на 15-25 см^-1. Смещение валентных колебаний гетерокольца к высоким частотам при одновременном изменении интенсивности полос деформационных колебаний свидетельствует об участии неподеленной пары электронов N₃-атома в донорно-акцепторном взаимодействии. Все исследованные комплексы 1-этил- и 1-винилимидазолов представляют собой мономерные молекулярные соединения донорно-акцепторного типа.

Для установления места локализации координатной связи использовали метод ПМР спектроскопии с применением парамагнитных добавок (например, комплекса 4ВИМ • NiCl₂, 4ЭИМ • NiCl₂) [1, 2]. Исследуя зависимость уширения резонансных линий протонов кольца от температуры в спектрах 1-этил- и 1-винилимидазолов однозначно установлено, что комплексообразование данных лигандов идет по N₃-атому с реализацией N-металла взаимодействия по σ - типу. Исследуемые комплексы представляют собой порошки, получить монокристаллы не удалось. Однако с помощью рентгеноструктурного анализа монокристалла комплекса 1-винилимидазола (ВИМ) с CoCl₂ показано, что структура данных комплексов имеет форму тетраэдра.

Таким образом, проведенные спектральные исследования подтверждают монодентатный характер замещенных имидазолов, которые координируют ионы металлов по атому азота в третьем положении имидазольного цикла.

Пример 5. Влияние комплексных соединений 1-этил- и 1-винилимидазолов на устойчивость организма к острой гипобарической гипоксии.

Гипобарическую гипоксию моделировали путем "подъема" животных (белые мыши-самцы) в барокамере на высоту 9000 м со скоростью 30 м/с с последующей экспозицией в течение 10 мин. Препараты вводили внутрибрюшинно за 40 мин до начала эксперимента в эквимолярной дозе, равной 10^-4 М/кг, что примерно составляло 0,5 от LД₁₆. Контрольной группе животных вводили физраствор в аналогичном объеме. Регистрировали выживаемость и среднее время жизни животных (см. табл. 1).

Пример 6. Влияние комплексных соединений замещенных имидазолов на устойчивость организма к действию диоксида азота.

Токсичность и сравнительная эффективность препарата исследована на белых мышах-самцах массой тела 18-22 г. Токсический отек легких с развитием дыхательной недостаточности вызывали путем 60-минутной динамической затравки белых мышей азотом в концентрации 800 мг/м³. Такие воздействия приводили к 80-100% гибели контрольных животных в течение 2 ч после окончания затравки. Препараты вводили внутрибрюшинно в виде водных растворов в объеме 0,1 мл на 10 г массы животного. Контрольным животным вводили физраствор. Такой способ введения обеспечивает быстрое всасывание вещества и поступление их в кровоток, приближаясь к условиям внутривенных инъекций. Токсичность исследуемых препаратов оценивали по значениям LД₅₀, которые рассчитывали по методу Беренса при 2-недельном наблюдении за животными после введения препаратов. Стандартную ошибку LД₅₀ определяли с использованием формулы Гэддама. Критерием защитного действия служили показатели выживаемость экспериментальных животных. Введение комплексных соединений замещенных имидазолов позволило повысить выживаемость подопытных животных по сравнению с контролем (см. табл. 2).

Результаты свидетельствуют, что комплекс 1-этилимидазола с сукцианатом цинка оказывает самое высокое защитное действие по отношению к диоксиду азота. Используемый для подобных целей (как противоотечный препарат) широко известный преднизолон снижает смертность белых мышей при отравлении окислами азота лишь на 15%.

Пример 7. Защитная активность комплексных соединений 1-этил- и 1-винилимидазолов при остром воздействии моноксида углерода.

Острую статическую затравку моноксидом углерода проводили в эксикаторах объемом 0,005 м³ и затравочной камере объемом 0,45 м³ при концентрациях моноксида углерода 6 г/м³ - для мышей и 9 г/м³ - для крыс, продолжительностью 30 мин. Препараты вводились внутрибрюшинно в виде водных растворов за 45 мин до затравки в эквимолярных дозах 10^-4 М/кг (см. табл. 3).

Таким образом, при острых затравках моноксидом углерода наибольшей антидотной активностью обладают комплексные соединения 1-винилимидазола с аскорбатом цинка и 1-этилимидазола с дихлоридом кобальта.

Источники информации
1. Воронов В.К., Ивлев Ю.Н. и др. Отнесение резонансных линий в спектрах ПМР 1-винил- и 1-этилимидазола. ХГС. 1971. N 10. С.1416-1420.

2. Воронов В.К., Ивлев Ю.Н. и др. Парамагнитные сдвиги в комплексах 1-винилимидазола с хлоридами марганца, железа, кобальта, никеля, меди. ХГС. 1972. N 7. с.994-995.

Изобретение относится к новым химическим соединениям - комплексам 1-винил- и 1-этилимидазолов с цинковыми и кобальтовыми солями органических и неорганических кислот общей формулы, приведенной в тексте описания. Технической задачей изобретения является направленный синтез комплексных соединений замещенных имидазолов, обладающих высокой защитной эффективностью при остром ингаляционном отравлении моноксидом углерода и диоксидом азота, а также выраженной биологической активностью при гипобарической гипоксии. Установлено, что бис(1-винилимидазол)цинкаскорбат повышает выживаемость подопытных животных при остром действии моноксида углерода до 67%. Комплекс 1-этилимидазола с сукцинатом цинка обладает высокой защитной активностью к острому действию диоксида азота, снижая количество подопытных животных, погибших от токсического отека легких, и повышает их выживаемость до 75%. Комплекс 1-этилимидазола с ацетатом цинка проявляет наибольшую защитную активность при острой гипобарической гипоксии, повышает выживаемость подопытных животных до 83%. 3 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Комплексные соединения замещенных имидазолов общей формулы

где если R - винил, то A - ацетат цинка или аскорбат цинка,
если R - этил, то A - дихлорид кобальта, сукцинат цинка, ацетат цинка, аскорбат цинка,
проявляющие антидотную и антигипоксантную активности. 2. Соединения по п. 1, где R - винил, A - ацетат цинка или аскорбат цинка, проявляющие защитную активность при остром воздействии моноксида углерода. 3. Соединения по п. 1, где R - этил, A - дихлорид кобальта, аскорбат цинка или сукцинат цинка, проявляющие защитную активность при остром действии оксидов азота. 4. Соединения по п.1, где R - этил, а A - ацетат, аскорбат или сукцинат цинка, проявляющие антигипоксантную активность при острой гипобарической гипоксии.