СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАКОПЕЙНОГО БИС(1-ВИНИЛИМИДАЗОЛ)ЦИНКДИАЦЕТАТА Российский патент 2007 года по МПК C07F3/06 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к усовершенствованию способа получения металлокомплекса бис-(1-винил-имидазол)цинкдиацетата.

Описывается усовершенствованный способ получения комплексного соединения цинкдиацетата с 1-винилимидазолом - бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата, на основе которого разработан новый лекарственный цинкорганический препарат, являющийся не только эффективным антидотом (регистрационное удостоверение Р №001936/01-2002 от 02.12.2002 г., Патенты РФ №№2070201, 2038079), но и антигипоксантом широкого спектра действия (Патенты РФ №2115653, №2204392, №2247558, №2260427). Способ, позволяющий получить металлокомплекс 1-винилимидазол с цинкдиацетатом состава 2:1, отличается тем, что реакцию проводят с использованием доступного товарного кристаллогидрата цинкдиацетата [Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂O] в растворе незначительного избытка реагента 1-винилимидазола, либо при стехиометрическом мольном соотношении лиганд: соль (интервал от 2.9:1 до 2:1). Преимущество данного способа заключается в том, что он позволяет исключить из технологического процесса стадию обезвоживания исходной цинковой соли и значительно сократить расход используемого реагента 1-винилимидазола. Технический результат - существенное снижение энергетических и производственных затрат, упрощение и удешевление процесса при сохранении количественного выхода высокочистого фармакопейного препарата.

Известен синтез комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с выходом 90% по реакции 1-винилимидазола с использованием двухводного цинкдиацетата в ацетоно-эфирной смеси (1:3) (Патент РФ №2070201).

Известен также способ его получения взаимодействием безводного цинкдиацетата с 1-винилимидазолом в смеси ацетон: эфир (1:1), при котором цинковый комплекс образуется с выходом 85%. При этом для полного выделения продукта из маточного раствора требуется охлаждение реакционной смеси до 0-5°С (Патент РФ №2115653).

Имеется патент РФ №2118960, в котором предложена технологическая линия получения бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата (выход 89-93%) из обезвоженного цинкдиацетата, снижение затрат на выделение ацизола из маточных растворов достигается путем предварительного растворения 1-винилимидазола в ацетоно-эфирной смеси и установкой специального модуля для обезвоживания цинкдиацетата.

Известен также способ получения с выходом 99,8% высокочистого комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата (Патент РФ №2254337), который основан на использовании в реакции заранее обезвоженной соли цинкдиацетата, процесс идет в отсутствие растворителей и в значительном избытке 1-винилимидазола (мольное соотношение азол: соль в интервале от 10:1 до 3:1). Для очистки образующегося комплекса (отмывка от избытка исходного 1-винилимидазола) используется толуол - органический растворитель II класса токсичности.

Каждый из перечисленных выше методов имеет существенные недостатки: использование в процессе получения металлокомплекса пожаро- и взрывоопасных растворителей, существенного избытка реагента 1-винилимидазола, необходимость предварительного энергозатратного и длительного обезвоживания товарного кристаллогидрата цинкдиацетата [Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂O], трудоемкость выделения препарата с применением растворителя II класса токсичности, что приводит к высоким производственным затратам, а также недостаточно высокий выход готового продукта.

В данном изобретении предлагается усовершенствованный простой способ получения фармакопейного бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с количественным выходом (до 100%).

Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение и удешевление способа получения комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата за счет изменения условий процесса, устранения подготовительных стадий и сложного выделения целевого продукта.

Данное решение достигается тем, что предлагается использовать в процессе без предварительного обезвоживания доступный товарный кристаллогидрат цинкдиацетата [Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂O] и процесс осуществлять как в незначительном избытке реагента - 1-винилимидазола в интервале соотношения исходных соединений - лиганд: Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂O от 2.9: 1 до 2.1:1, так стехиометрическом соотношении исходных реагентов (2:1), без использования каких-либо органических растворителей при температуре 20-25°С и перемешивании. Полное выделение целевого готового комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата обеспечивается отгонкой образующейся воды или азеотропной смеси 1-винилимидазола с водой из реакционной смеси с последующей сушкой продукта.

Этот способ позволяет получить бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат высокой степени чистоты (99,5-99,8%). Физико-химические параметры выделенных образцов комплексного соединения соответствуют данным спецификации по ФСП на субстанцию фармакопейного препарата бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат (№42-0409-2691-02).

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. К 100,6 г (1,07 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 81,2 г (0,37 моль) Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂O (соотношение реагентов 2,9:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой (около 44 г), сушат, получают 137,36 г (99,90%) комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 104-105°С. Найдено, %: С 45,07; Н 4,68; N 14,87; Zn 17,52. C₁₄H₁₈N₄O₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max 224 нм.

Пример 2. К 150,0 г (1,6 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 140,5 г (0,640 моль) Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂О (соотношение реагентов 2,5:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой (около 53 г), сушат, получают 237,7 г (99,95%) комплекса бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 103 -105°С. Найдено, %: С 45,15; Н 4,73; N 14,91; Zn 17,65. C₁₄H₁₈O₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max 226 нм.

Пример 3. К 165,0 г (1,76 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 175,6 г (0,80 моль) Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂О (соотношение реагентов 2,2:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) азеотропную смесь 1-винилимидазола с водой (около 43 г), сушат, получают 296,8 г (99,87%) комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 45,13; Н 4,81; N 14,93; Zn 17,56. C₁₄H₁₈O₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max 224 нм.

Пример 4. К 108,0 г (1,15 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 126,2 г (0,575 моль) Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂О (соотношение реагентов 2:1). По окончании реакции из реакционной колбы отгоняют при уменьшенном давлении (10-20 мм рт.ст.) воду (около 20 г), сушат, получают 213,1 г (99,93%) комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т.пл. 104-106°С. Найдено, %: С 45,21; Н 4,97; N 15,01; Zn 17,68. C₁₄H₁₈N₄O₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max 223 нм.

Инфракрасные спектры всех полученных образцов бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата полностью совпадают по положению и интенсивностям полос с полосами поглощения спектра контрольного образца.

Таким образом, установлено, что комплекс бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат может быть получен значительно более простым способом по сравнению с ранее известными методами. Реализация предлагаемого способа в промышленном масштабе позволит устранить из процессса энергозатратную и длительную по времени стадию предварительной сушки от воды доступного товарного кристалллогидрата цинкдиацетата Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂O, существенно сократить расход исходного реагента 1-винилимидазола, а также исключить пожаро-, взрывоопасные и повышенного класса токсичности растворители (ацетон, эфир, толуол). При этом фармакопейная чистота комплекса бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат и его практически количественный выход достигается при существенном снижении времени процесса и энергетических затрат.

Литература

1. Патент РФ №2070201. Бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат как антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скворцова Г.Г., Воропаев В.Н., Урюпов О.Ю., Маслов В.В. // БИ, 1996, №34.

2. Патент РФ №2038079. Антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скушникова А.И., Воронков М.Г., Урюпов О.Ю., Тиунов Л.А., Руказенков З.Д., Чумаков В.В., Арутюнян С.И., Соколовская Т.М., Серов В.А., Жилеев В.Т. // БИ, 1995, №18.

3. Патент РФ №2115653. Комплексные соединения имидазолов, проявляющие антидотную и антигипоксантную активность. Скушникова А.И., Домнина Е.С., Тиунов Л.А., Чумаков В.В., Баринов В.А., Бородавке В.К. // БИ, 1998, №20.

4. Патент РФ №2204392. Средство для лечения псориаза. Бабаниязов Х.Х., Бабаниязова З.Х., Трофимов Б.А., Станкевич В.К., Байкалова Л.В., Нечипоренко С.П., Гришак Д.Д., Шилов В.Н., Баринов В.А. // БИ, 2003, №14.

Предложен усовершенствованный способ получения бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата, комплексного соединения цинкдиацетата с 1-винилимидазолом, известного как лекарственный цинкорганический препарат ацизол. Ацизол является эффективным антидотом и антигипоксантом широкого спектра действия. Способ, позволяющий получить металлокомплекс 1-винилимидазола с цинкдиацетатом состава 2:1, отличается тем, что реакцию проводят без растворителя с использованием доступного товарного кристаллогидрата цинкдиацетата (Zn(ОСОСН₃)₂·2Н₂О) при стехиометрическом мольном соотношении 1-винилимидазол: соль в интервале от 2.9:1 до 2:1, при этом чистый продукт выделяют путем отгонки воды или ее азеотропной смеси с 1-винилимидазолом. Способ позволяет исключить из технологического процесса стадию обезвоживания исходной цинковой соли и значительно сократить расход используемого реагента 1-винилимидазола. Технический результат - существенное снижение энергетических и производственных затрат, упрощение и удешевление процесса при сохранении количественного выхода высокочистого фармакопейного препарата ацизола. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения фармакопейного бис(1-винилимидазол)-цинкдиацетата взаимодействием цинкдиацетата с 1-винилимидазолом без растворителя с последующей очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что цинкдиацетат используют в виде двухводного кристаллогидрата, и процесс проводят при мольном соотношении 1-винилимидазол:двухводный кристаллогидрат цинкдиацетата в интервале от 2,9:1 до 2,0:1.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку проводят простой отгонкой воды или ее отгонкой в виде азеотропной смеси с 1-винилимидазолом.