АНТИДОТ ОКИСИ УГЛЕРОДА Российский патент 1995 года по МПК A61K31/315 

Изобретение относится к новому лекарственному и профилактическому средству, а именно, антидоту окиси углерода (угарного газа) ацизолу в лекарственной форме 1 мл 6%-ного раствора ацизола в 0,5%-ном водном растворе новокаина.

Указанное средство может использоваться для защиты личного состава вооруженных сил и населения от отравления смертельными дозами окиси углерода, выделяемой при пожарах, действии некоторых видов современного оружия и в экстремальных ситуациях в химических, нефтехимических, металлургических и горнодобывающих и других отраслях промышленности.

Как антидот при острых отравлениях окисью углерода ацизол не имеет аналогов по действию и структуре среди известных противогипоксических лекарственных средств. В настоящее время наиболее эффективными при отравлении окисью углерода являются гипербарооксигенотерапия и обменное переливание крови. Лекарственных средств, применяемых в медицине при отравлении окисью углерода до сих пор не существует.

Ранее нами был разработан способ получения нового соединения (ацизола) и испытан в качестве антидота окиси углерода. Первичные исследования антидотных свойств показали, что при затравке окисью углерода в концентрации 1,2% на белых мышах весом 18-22 г дозе 30-60 мг/кг соединение обеспечивает выживаемость животных 62,5%
Полученные предварительные результаты явились предпосылкой для дальнейшего углубленного изучения препарата.

Целью изобретения является создание лекарственного и профилактического средства при отравлении смертельными дозами окиси углерода.

Поставленная цель достигается тем, что ацизол в дозе 60 мг (1 мл 6%-ного раствора в 0,5%-ном водном растворе новокаина) обладает хорошей переносимостью и необходимой эффективностью при отравлении окисью углерода.

Сущность предложенного изобретения заключается в том, что новый лекарственный препарат ацизол в дозе 60 мг (1 мл 6%-ного раствора в 0,5%-ном водном растворе новокаина) обладает необходимой для антидотного действия эффективностью по критериям изменения характеристических параметров оксигемоглобина. Препарат не вызывает изменений функционального состояния организма человека по данным объективных клинических наблюдений изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений, функциональной сердечно-сосудистой пробы Руфье, а также по результатам ЭКГ, лабораторных и физиологических показателей в сравнении с исходными данными и группой контроля.

В соответствии с приказом Минздрава СССР N 157 с 1986 г. и решением Фармакологического Комитета МЗ СССР (протокол N 3 от 10.06.86) специалистами Военно-медицинской Академии им. С.М.Кирова (кафедра военно-полевой терапии) и научно-исследовательского института Военной медицины МО СССР проведены клинические испытания на переносимость и эффективность препарата ацизол. Препарат исследован в лекарственной форме для инъекций 6%-ный раствор в 0,5% -ном водном растворе новокаина, ампулы по 1 мл, а также разбавленные растворы препарата в концентрациях 2,4% В испытаниях участвовали 24 здоровых мужчин в возрасте 18-40 лет. Испытуемые госпитализировались группами по 6 человек в каждой. Испытания проводились в два этапа с целью:
1) подбора оптимальной дозы препарата по критериям переносимости;
2) оценки переносимости и эффективности подобранной дозы препарата "слепым методом" с использованием плацебо (глюконата кальция). Следующие примеры иллюстрируют предмет изобретения.

П р и м е р 1. Изготовление лекарственной формы ацизола. Лекформа препарата ацизол, субстанция которого синтезирована в ИрИОХ СО АН СССР по авт. св. N 125532, 1978 г. изготовлена по технологии стерильной фильтрации и асептического разлива. Навеску субстанции препарата ацизол в виде белого порошка для получения 6%-ного раствора растворяют в 0,5%-ном водном растворе новокаина. Перед фильтрацией водно-новокаиновый раствор препарата обрабатывают в течение 5-10 мин аэросилом для снятия небольшой опалесценции и отфильтровывают через бумажный фильтр под техническим вакуумом на воронке Бюхнера. Приготовленный раствор препарата бесцветный и прозрачный согласно проекту ВФС на лекформу ацизола. Стерилизующую фильтрацию раствора ацизола проводят через фильтр "Миллипор" (диаметр пор 0,22 мк), вмонтированный в специальную катушку, подсоединенную к фильтрационной установке под давлением очищенного азота. После тщательной фильтрации (раствор 4 раза профильтровывают) систему шлангов с фильтром отсоединяют от склянки с раствором и присоединяют ее к стерильной бюретке для розлива. Розлив препарата осуществляют в стерильные и тщательно проведенные на чистоту ампулы объемом 3 мл, которые далее запаиваются. Ампулы с лекформой далее просматривают на содержание мехпримесей и пригаров на контрольном столе ГФ-42 с целью отбраковки. Паспортизация лекформы ацизола в соответствии с ВФС выполнена отделом технического контроля Киевского химико-фарма- цевтического завода им. М.В.Ломоносова. Хранение лекарственной формы препарата при 20-23^оС показало, что в течение 2-х лет она сохраняет все свои физико-химические свойства согласно проекту ВСФ на лекформу. Растворы препарата концентрацией 2 и 4% готовили непосредственно перед введением, смешивая 6% ацизола со стерильным 0,5%-ным водным раствором новокаина.

П р и м е р 2. Исследование эффективности препарата ацизол. Изучались растворы ацизола в концентрациях 2,4,6% в 0,5%-ном водном растворе новокаина. Необходимой для антидотного действия эффективностью обладает доза 60 мг ацизола в виде 6%-ного раствора в 0,5%-ном водном растворе новокаина объемом 1 мл. В связи с этим дальнейшие исследования проведены с использованием указанной дозы и концентрации препарата. Исследование эффективности ацизола как антидота окиси углерода проводили изучением кислород связывающей функции гемоглобина с построением кривой диссоциации оксигемоглобина (КДО), определением Р₅₀ и константы Хилла.

По результатам оценки эффективности препарата ацизол установлено, что его введение в указанной дозе и лекарственной форме вызывает отчетливое уменьшение значения, то есть кооперативности субъединиц гемоглобина, что должно вести к уменьшению эффекта Холдена, и следовательно, к повышению переносимости высоких концентраций карбоксигемоглобина.

П р и м е р 3. Исследование переносимости препарата ацизол.

Установлено, что дозы ацизола 15 мг (2%-ный раствор), 30 мг (4%-ный раствор) и 60 мг (6%-ный раствор) не вызывают неблагоприятных субъективных ощущений. Не было отмечено проявлений общего побочного действия препарата. Поскольку необходимой для антидотного действия эффективностью обладает доза 60 мг ацизола в виде 6%-ного раствора в 0,5%-ном водном раствор новокаина объемом 1 мл, дальнейшие исследования проведены с использованием указанной дозы и концентрации препарата. По данным клинических наблюдений изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений, функциональной сердечно-сосудистой пробы Руфье, а также по результатам ЭКГ не выявлено изменений как по сравнению с фоновыми характеристиками внутри групп, так и между группами по средним значениям. Данные объективные клинического, биохимического и психофизиологического исследований представлены в табл.2-5.

Таким образом, итоги испытаний препарата ацизол, выполненные в условиях стационарного клинического исследования с привлечением здоровых добровольцев позволяют сделать следующие выводы:
1. Однократное внутримышечное введение препарата ацизол в дозе 60 мг в виде 1 мл 6%-ного раствора в 0,5%-ном водном растворе новокаина практически не вызывает изменений функционального состояния здоровых добровольцев, оцениваемого по комплексу клинических, лабораторных и физиологических показателей, в сравнении с исходными данными и группой контроля.

2. Ацизол в дозе 60 мг (1 мл 6%-ного раствора) обладает необходимой для антидотного действия эффективностью по критериям изменения характеристических параметров оксигемоглобина и рекомендован фармкомитетом МЗ СССР к применению в медицинской практике.

Изобретение относится к медицине и касается производства антидота. Предложение состоит в том, что в качестве антидота окиси углерода применяют бис-(1-винилимидазол)-(ацизол). 5 табл.

Применение бис-(1-винилимидазола)-ацизола в качестве антидота окиси углерода.