СПОСОБ ВЫБОРА ДОЗЫ ИЗОПТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У НОВОРОЖДЕННЫХ Российский патент 1997 года по МПК G01N33/15 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии.

Одной из ведущих причин высокой летальности новорожденных, находящихся в критических состояниях, являются нарушения сердечного ритма.

Выраженным антиритмическим действием, особенно при наджелудочковых аритмиях, обладают антагонисты кальция (АК) и, в частности, верапамил (изоптин) (Singh B. et al. 1978; Mauritson D. et al. 1982).

Замедляя передачу возбуждения в атриовентрикулярном узле, верапамил восстанавливает синусовый ритм и нормализует частоту сокращений желудочков сердца. Кроме того, препарат способствует уменьшению диспропорции между потребностью и снабжением миокарда кислородом как путем увеличения кровоснабжения, так и лучшей утилизацией и более экономным расходованием доставляемого кислорода.

По данным литературы АК характеризуются высокой эффективностью и хорошей переносимостью (Hery P.D. 1980; Румянцев А.С. 1985). Однако существуют работы, в которых получены неоднозначные данные о воздействии АК на легочную гемодинамику (Reuben S.K. Kuan P. 1980). Chew C.Y.C. (1983) и Packer M. et al (1984) указывают на опасные осложнения в виде ингибиции сократительной активности сердца, выраженной брадикардии, гипотонии и остановки сердца при применении АК. Кроме того, пока не установлено, как часто имеют место и как долго сохраняются положительный и гемодинамический эффекты при курсовом лечении БКК (Theodore J. 1986).

В этой связи подбор индивидуальной эффективной дозы верапамила при лечении аритмий у новорожденных представляет собой весьма актуальную задачу.

В современной патентной литературе нами не выявлены описания способов выбора дозы препарата для лечения сердечно-сосудистой недостаточности у новорожденных.

Согласно рекомендации фирмы "Лек" (Югославия), выпускающей изоптин, новорожденным с приступами суправентрикулярной тахикардии назначают препарат в дозе 0,1 мл 0,25%-ного раствора на 1 кг массы.

Недостатком этого способа является возможность развития осложнений в виде ингибиции сократительной активности сердца, выраженной брадикардии, гипотонии и остановки сердца.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения за счет снижения числа осложнений.

Поставленная задача решается тем, что до назначения препарата проводят хемилюминесцентный анализ крови новорожденного после инкубации ее с раствором изоптина различной концентрации и назначают для лечения такую дозу препарата, при которой зарегистрирована минимальная интенсивность хемилюминесценции.

Известно, что инкубация лейкоцитов с изоптином приводит к модификации активности макрофагов вследствие изменения проницаемости клеточной мембраны (Adams D. O. Hamilton T.A. 1986; Goreckq-Tisera A.M. Snowdowke K.W. 1986). Нами установлено, что модификация свойств макрофагов выражается, в частности, в изменении хемилюминесцентного ответа клеток крови. При максимальной реализации свойств изоптина как блокатора кальциевых каналов интенсивность свечения в системе CaCl₂ BaSO₄ будет минимальной.

Способ осуществляется следующим образом.

При поступлении в клиническое отделение у новорожденного производят забор 0,6 мл венозной крови и смешивают с 5%-ным цитратом натрия в соотношении 4: 1. Кровь по 0,1 мл разносят в 6 пробирок. В первую добавляют 0,02 мл физиологического раствора, а в остальные- по 0,02 мл раствора изоптина различных концентраций. Принимая во внимание объем циркулирующей крови (ОЦК) пациента и рекомендуемую по инструкции к препарату дозу для введения новорожденному, разведения изоптина приготавливают таким образом, что концентрация в пробе крови составляет от 0,4 до 0,025 мл на 1 кг массы пациента. 0,02 мл изоптина, разведенного в 50 раз и введенного в 0,1 мл цельной крови новорожденного с ОЦК 2400 мл, соответствуют дозе 0,4 мл/кг; разведенного в 100 раз 0,2 мл/кг, в 200 раз 0,1 мл/кг, в 400 раз 0,05 мл/кг, в 500 раз 0,025 мл/кг. Исследуемые образцы инкубируют 5 минут при температуре 37^oC в термостате. Затем регистрируют люминолзависимую хемилюминесценцию, индуцированную кристаллами сульфата бария. Анализ производят на хемилюминометрах любого типа, в том числе на установке с применением ПЭВМ "Электроника БК 0010-01" ("Инжмет", Москва). Концентрация изоптина при инкубации, с которой наблюдается минимальная интенсивность свечения, является оптимальной для лечения сердечной недостаточности у данного новорожденного. Доза изоптина рассчитывается с учетом разведения 0,25%-ного раствора и объема циркулирующей крови.

Система для регистрации люминолзависимой хемилюминесценции, индуцированной кристаллами сульфата бария
В кювету хемилюминометра, содержащую 1 мл стандартной среды (165 мМ NaCl,15 мМ трис-HCl, 2,25 мМ CaCl₂, 25 мМ BaSO₄, pH 7,35 ± 0,05) добавляют 100 мкл 1,41•10^-4 М раствора люминола и 20 мкл цельной крови. Кювету помещают в ячейку прибора, открывают шторку, и в течение 15 минут регистрируют свечение.

Весь анализ с расчетом занимает 40 минут.

Пример 1. Ребенок Б-в родился 29.03.94 г. с массой тела 3000 г, оценкой по шкале Апгар 5-6 баллов. В связи с выраженной дыхательной недостаточностью (одышка до 65 в мин с участием вспомогательной мускулатуры, ослаблением дыхания, наличием крепитации при аускультации) и неврологической симптоматикой через 5 часов после рождения ребенок переведен в отделение реанимации.

Несмотря на проводимую респираторную терапию (искусственная вентиляция легких ИВЛ) на 2-е сутки жизни у пациента развилась выраженная сердечно-сосудистая недостаточность в виде нарастания бледности кожных покровов, периорального и акроцианоза, тахикардии и тахиаритмии до 170 в мин, артериальной гипертензии до 95-100/60-65 мм рт.ст.

С целью выбора адекватной дозы изоптина у ребенка была взята венозная кровь в количестве 0,6 мл. В качестве антикоагулянта использовался цитрат натрия. Кровь разнесли по 0,1 мл в 6 пробирок. В контрольную пробу добавили 0,02 мл физиологического раствора, а в остальные пробы по 0,02 мл раствора изоптина, разведенного физиологическим раствором в 50, 100, 200, 400 и 500 раз. С учетом данных разведений в пересчете на ОЦК новорожденного разведения составили соответственно 0,4; 0,2; 0,1; 0,05 и 0,025 мл/кг. Пробирки инкубировали в термостате при 37^oC в течение 5 минут. После этого пробы подвергали хемилюминесцентному анализу.

Интенсивность хемилюминесценции контрольной пробы составила 14,2 • 10⁵ квант/с 4π; в остальных пробах были зарегистрированы следующие значения интенсивности хемилюминесценции:
разведение в 50 раз 17,2 • 10⁵ квант/с 4π
разведение в 100 раз 15,1 • 10⁵ квант/с 4π
разведение в 200 раз 16,2 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 400 раз 16,3 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 500 раз 16,6 • 10⁵ квант/c 4π
Минимальная интенсивность зарегистрирована при разведении в 100 раз, что при ОЦК ребенка соответствовало дозе 0,2 мл/кг. Согласно предлагаемому способу пациент получал изоптин в этой дозе.

На фоне проводимого лечения отмечалась некоторая стабилизация состояния: уменьшение бледности и цианотичности кожных покровов, снижение частоты сердечных сокращений до 130-135 в мин, снижение артериального давления до 70-75/45-50 мм рт.ст.

Пример 2. Ребенок К-а родился 29.03.94 г. Поступил в отделение реанимации на 6-е сутки с диагнозом: перинатальная гипоксически травматическая энцефалопатия, острый период, тяжелое течение, синдром угнетения, геморрагический синдром.

На 8-е сутки жизни у ребенка развилась выраженная сердечно-сосудистая недостаточность в виде нарастания бледности и мраморности кожных покровов, гипотензии и тахиаритмии.

С целью назначения адекватной дозы изоптина у ребенка была взята венозная кровь в количестве 0,6 мл. После инкубации проб с различными концентрациями изоптина и проведения хемилюминесцентного анализа были получены следующие значения интенсивности свечения:
контрольная проба 15,5 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 50 раз 13,8 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 100 раз 14,5 • 10⁵ квант/с 4π
разведение в 200 раз 5,8 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 400 раз 9,6 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 500 раз 14,2 • 10⁵ квант/c 4π
Минимальное значение интенсивности свечения зарегистрировано при разведении изоптина в 200 раз, что соответствует дозировке 0,1 мл/кг. Согласно рекомендациям предлагаемого способа ребенку вводили изоптин струйно в рекомендуемой дозе.

На фоне проводимого лечения отмечалась некоторая стабилизация состояния: уменьшение бледности и цианотичности кожных покровов, стабилизация гемодинамики. Явления сердечно-сосудистой недостаточности были купированы полностью на 2-е сутки.

Пример 3. Ребенок Х-а родился 28.04.94 г. Поступил в отделение реанимации в 1-е сутки жизни с диагнозом: перинатальная гипоксически травматическая энцефалопатия, острый период, тяжелое течение, синдром угнетения, синдром дыхательных расстройств, пневмопатия, ателектазы легких, диабетическая фетопатия.

На 2-е сутки у ребенка появились симптомы острой сердечной недостаточности. С целью назначения адекватной дозы изоптина было проведено хемилюминесцентное исследование крови.

После инкубации крови с растворами изоптина различной концентрации были получены следующие значения интенсивности хемилюминесценции:
контрольная проба 11,5 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 50 раз 17,3 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 100 раз 17,6 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 200 раз 17,4 • 10⁵ квант/c 4π
разведение в 400 раз 16,6 • 10⁵ квант/с 4π
разведение в 500 раз 29,2 • 10⁵ квант/с 4π
Минимальное значение интенсивности свечения зарегистрировано при разведении изоптина в 400 раз, что соответствовало суточной дозе 0,05 мл/кг.

На фоне проводимого лечения явления сердечно-сосудистой недостаточности были купированы. Ребенок после окончания лечения по основноу заболеванию был переведен в отделение патологии новорожденных.

В группе пациентов, получавших изоптин в общепринятых дозировках (15 больных), явления сердечно-сосудистой недостаточности удавалось купировать в среднем на 3-4-е сутки от начала лечения; в группе новорожденных, получавших изоптин по рекомендуемому способу (28 больных), в среднем на 2-е сутки.

Таким образом, предлагаемый способ отличается рядом преимуществ по сравнению с известным.

1. Предварительный хемилюминесцентный анализ крови новорожденного позволяет избежать осложнений от применения изоптина.

2. Время осуществления способа 40 минут позволяет быстро и своевременно назначить адекватную дозу изоптина.

Достоверность способа подтверждена клиническим материалом. Заявляемым способом обследовано 28 новорожденных.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет врачу своевременно назначать новорожденному адекватную терапию и тем самым снизить число осложнений и улучшить состояние здоровья ребенка.

Способ предназначен для использования в неонатологии. Задача изобретения - снижение осложнений за счет повышения эффективности лечения. Для этого предварительно проводят хемилюминесцентный анализ крови новорожденного после инкубации ее с растворами изоптина различной концентрации и выбирают для лечения такую дозу препарата, при которой зарегистрирована минимальная интенсивность хемилюминесценции. Способ позволяет врачу своевременно назначать больному новорожденному адекватную терапию и тем самым снизить число осложнений и улучшить состояние здоровья ребенка.

Способ выбора дозы изоптина для лечения сердечно-сосудистой недостаточности у новорожденных путем назначения изоптина, отличающийся тем, что предварительно проводят хемилюминесцентный анализ крови новорожденного после инкубации ее с растворами изоптина различной концентрации и выбирают для лечения такую дозу препарата, при которой зарегистрирована минимальная интенсивность хемилюминесценции.