СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/21 A61K31/557 

Предполагаемое изобретение относится к кардиологии и может быть использовано в клинической практике для лечения больных нестабильной стенокардией (прогрессирующей стенокардией напряжения) и профилактики ее осложнений, в частности, острого инфаркта миокарда, внезапной смерти.

Известны способы лечения стенокардии препаратами простагландинов, например простациклином (ПЦ) с целью ингибирования агрегации тромбоцитов, улучшения реологических свойств крови, активации фибринолиза, повышения кровотока в артериях сердца (Простациклины, их аналоги или простагландины и антагонисты тромбоксана для лечения болезней, вызванных тромбообразованием или тромбоэмболическими причинами. ФРГ, заявка N 3526362, 87.0122, А 61 К 45/06; 31/557. ИСМ. 1987, N 19-15. С.16. Gryglewski R. Prostacyclin experimental and clininal approach//Proctaglandin, Thromboxane, Leucotr. Res. 1983, v.II. p.457 461).

Недостатком указанных способов является малая терапевтическая широта препаратов. Так, побочные действия (головокружение, гипотония, тошнота, понос) развиваются до достижения терапевтического эффекта.

Известен способ лечения прогрессирующей стенокардии (Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М. Медицина. 1987. С.45) прототип, заключающийся во внутривенном введении нитроглицерина при дестабилизации течения заболевания учащении и увеличении продолжительности приступов со скоростью 100 мкг/мин до достижения терапевтического эффекта.

Недостатком известного способа является малая его эффективность в ряде случаев, особенно у больных с пониженной чувствительностью к нитропрепаратам. Это вызывает необходимость повышения дозы нитроглицерин (НГ) для купирования приступов, что создает вероятность возникновения побочных явлений и, в свою очередь, способствует увеличению рефрактерности к терапии нитратами, удлиняя сроки необходимого лечения больных прогрессирующей стенокардией для стабилизации состояния.

Авторами предложен способ лечения нестабильной стенокардии, направленный на повышение антиангинальной эффективности НГ путем устранения рефрактерности к препарату и потенцирования антиагрегационных свойств протагландинов. Для лечения нестабильной (прогрессирующей) стенокардии предложено одновременно с НГ вводить малые дозы вазодилятаторных простагландинов, например простенона.

В настоящее время доказано, что действие НГ на артериальную стенку, тонус вен и свойства тромбоцитов опосредовано стимуляцией гуанилат-циклазы и повышением уровня цГМФ (Iton T. et al. 1985; Мазур Н.А. 1988). Это приводит к расширению просвета коронарных артерий, увеличению емкости венозного русла, ингибированию адгезивных свойств тромбоцитов. С другой стороны, действие вазодилятаторных простагландинов (ПЦ и его аналоги, ПГЕ₁) обусловлено стимуляцией аденилат-циклазы и повышением внутриклеточного содержания цАМФ (Garrity M.J. et al. 1983; Dutta-Kog A.K. et al. 1989). При этом достигается значительное уменьшение агрегационной активности тромбоцитов в опытах in vitro. Доказано, что органические нитраты и простаноиды оказывают сверхсуммарный эффект на тонус артерий и свойства тромбоцитов (De Caterina R. et al. 1985).

Таким образом, дополнительное введение малых доз простенона, не вызывающих побочных действий, способно усилить действие НГ, преодолеть рефрактерность к лечению.

Отличие заявляемого решения соответствует критериям "новизна" и изобретательскому уровню по сравнению с прототипом.

В клинике Харьковского НИИ терапии проведены исследования по заявляемому и известному (базовому) способам лечения нестабильной стенокардии на 36 больных. Использование заявляемого технического решения позволяет повысить антиангинальную эффективность НГ; достигнуть дополнительный дезагрегационный эффект терапии; устранить рефрактерность к нитратам; снизить степень риска развития инфаркта миокарда; уменьшить побочные действия, характерные для лечения отдельно НГ и простеноном; сократить сроки необходимого лечения больных нестабильной стенокардией с целью стабилизации состояния.

Заявляемый способ лечения нестабильной стенокардии осуществляют следующим образом:
1. приготавливают лекарственный раствор, состоящий из НГ 1,0 мл 1% раствора, простенона 1,0 мл 0,1% раствоpа и 200,0 мл физиологического раствора;
2. назначают внутривенное капельное введение нитроглицерин-простеноновой смеси со скоростью 100,0 мкг/мин НГ и 10,0 мг/мин простенона до достижения терапевтического эффекта. При этом уровень артериального давления не должен быть менее 100 и 70 мм рт.ст.

3. контролируют эффективность лечения через 30 минут по клиническим данным, результатам мониторирования ЭКГ, показателям АДФ-индуцированной агрегации и люминесцентной микроскопии тромбоцитов;
4. в случае положительного терапевтического эффекта: купировании приступа стенокардии, устранении ЭКГ-признаков ишемии миокарда, снижении агрегационных свойств тромбоцитов инфузию продолжают в течение 3 часов; повторно контролируют эти показатели, после чего инфузию прекращают.

Подтверждением преимущества заявляемого способа лечения по сравнению с известным могут служить следующие клинические наблюдения.

Больной Д. 55 лет (история болезни N 618). Диагноз: ИБС, нестабильная стенокардия (прогрессирующая стенокардия напряжения), атеросклеротический и постинфарктный (1989 г.) кардиосклероз. НК ПА ст. Гипертоническая болезнь II ст. Поступил в инфарктное отделение Харьковского НИИ терапии с жалобами на приступообразные интенсивные сжимающие боли за грудиной, иррадиирующие в левое плечо и лопатку, возникающие при незначительной физической нагрузке (ходьбе в среднем темпе до 200 м) и в покое 4 6 раз в сутки. Боль уменьшалась после приема нитоглицерина, суточный расход которого составлял 10 12 таблеток. Из анамнеза известно: страдает гипертонической болезнью около 10 лет, лечение получал нерегулярно. Три года назад перенес крупноочаговый инфаркт миокарда, после чего появились и рецидивировали приступы стенокардии. Несмотря на регулярный прием нитратов пролонгированного действия (сустак, нитронг, сустонит, нитрогранулонг), толерантность к физической нагрузке снизилась. За день до поступления в клинику при подъеме по лестнице на 2 этаж на фоне нервно-эмоционального перенапряжения появилась жгучая загрудинная боль, сопровождающаяся общей слабостью. Прием НГ (последовательно 3 таблеток с интервалом 5 7 минут) уменьшил интенсивность боли, однако полностью ее не купировал. В течение суток больной принял 12 таблеток НГ. В связи с неэффективностью амбулаторного лечения больной в ургентном порядке машиной скорой помощи доставлен в клинику. Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям отягощена. Курил более 30 лет. Объективно. Общее состояние средней тяжести. Видимые слизистые с цианотичным оттенком. Кожные покровы бледные, влажные. Дыхание жестковатое. Частота дыхательных движений 19 мин^-1. Левая граница относительной тупости сердца смещена на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии, остальные в пределах нормы. Частота сердечных сокращений 76 мин^-1, акцент II тона на аорте. АД 150 и 90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не пальпируются. На ЭКГ признаки субэндоардиальной ишемии миокарда в перегородочно-верхушечно-боковой области левого желудочка (депрессия сегмента ST до 2 мм в У₂-У₆). Рентгенологически выявлен глыбчатый кальциноз левой коронарной артерии. Результаты других дополнительных методов обследования в динамике лечения представлены в табл.1.

Больному в первый же день пребывания в клинике института с целью купирования приступов стенокардии и предупреждения их рецидивирования было назначено внутривенно капельное введение 1% раствора нитроглицерина в количестве 1,0 мл (предварительно разбавленного 200,0 мл физиологического раствора) со скоростью 100 мкг/мин. Боли за грудиной уменьшились через 10 15 минут, однако полностью купировать болевой синдром не удалось, по течению он имел рецидивирующий характер. Потребовалась дальнейшая инфузия препарата и дополнительное назначение анальгетиков. По данным суточного мониторирования ЭКГ, стойкая субэндокардиальная ишемия миокарда (депрессия сегмента ST до 1 мм) сохранялась более суток и в дальнейшем периодически возникала на протяжении 3 недель. При введении НГ больной отмечал легкое "чувство жара" во всем теле, беспокоила головная боль. Приведенное клиническое наблюдение примечательно тем, что в целом положительный антиангинальный эффект НГ не сопровождался существенными позитивными изменениями агрегационной активности тромбоцитов. Вместе с тем, по данной люминесцентной микроскопии, удельное количество дискоцитов повысилось, видимо, за счет снижения содержания активированных и дегранулировавших форм тромбоцитов.

Пример 2. Больной Р. 45 лет (история болезни N 712). Диагноз: ИБС, нестабильная стенокардия (прогрессирующая стенокардия напряжения), атеросклеротический кардиосклероз. НК 1 ст. Гипертоническая болезнь II ст. Доставлен машиной скорой помощи в Харьковский НИИ терапии с подозрением на острые очаговые изменения миокарда. Предъявлял жалобы на частые приступы давящих болезней за грудиной, возникающие при физической и эмоциональной нагрузке, а также в состоянии покоя. Боль купировалась приемом НГ на 10 20 минут, после чего рецидивировала вновь. Суточная потребность в НГ составляла до 25 30 таблеток. Анамнез болезни и жизни. Повышенные цифры артериального давления отмечаются в течение последних 8 лет. Боли ангинозного характера беспокоят около 5 лет. Несмотря на регулярно проводимое амбулаторное и стационарное лечение, самочувствие больного прогрессивно ухудшалось. В 1991 г. произведена селективная коронароангиография. Выявлен стеноз (более 75%) основного ствола левой коронарной артерии. Оперативное лечение не показано. Больной признан инвалидом II группы. Последнее ухудшение ни с чем связать не может участились и усилились приступы стенокардии при обычной нагрузке без видимых причин. В связи с отрицательной динамикой ЭКГ больной срочно госпитализирован. Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям не отягощена. Вредных привычек не имеет. Объективно. Общее состояние средней тяжести. Повышенного питания. Гиперемия лица, умеренный цианоз видимых слизистых. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 18 мин^-1. Границы относительной тупости сердца смещены влево на 2 см кнаружи от левой средне-ключичной линии. Частота сердечных сокращений 72 мин^-1, систолический шум на аорте, акцент А₂. АД 180 и 90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Периферических отеков нет. Симптом Пастернацкого отрицательный. ЭКГ-гипертрофия миокарда левого желудочка, признаки его систолической перегрузки; субэндокардиальная ишемия перегородочно-верхушечной области (инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST в У₂-У₄ 1 мм). Рентгенологически выявлен кальцификат основного ствола левой коронарной артерии. Данные, полученные с помощью других дополнительных методов обследования, в динамике лечения представлены в табл.2.

Учитывая тяжесть течения стенокардии на фоне гипертонической болезни у молодого больного, было назначено внутривенное капельное введение нитроглицерин-простеноновой смеси (НГ 1% 1,0 мл + простенон 0,1% 1,0 мл + хлористый натрий 0,9% 200,0 мл) со скоростью 100 мкг/мин НГ и 10 мг/мин простенона. Интенсивность ангинозного синдрома существенно уменьшилась в течение 20 минут после начала инфузии, а через 35 40 минут приступ был полностью купирован без дополнительного введения обезболивающих средств. Тогда же наметилась положительная динамика ЭКГ (сегмент ST изоэлектричен), показателей морфологической и функциональной активности тромбоцитов. Ввиду того, что сохранялся отрицательный зубец Т в грудных отведениях, а также с целью закрепления положительного эффекта инфузия была продолжена, а через 3 часа прекращена. Нормализация ЭКГ (в покое) отмечалась на 3 сутки пребывания больного в стационаре, хотя эпизоды субэндокардиальной ишемии миокарда (до 2 - 4 раз в сутки), по данным суточного мониторирования, сохранялись еще в течение 2 недель. Побочные эффекты терапии покраснение лица, головная боль были нерезко выражены и не требовали отмены препаратов. Терапевтический эффект комбинированной терапии сопровождался снижением скорости и индекса агрегации, уменьшением процентного содержания активированных, дегранулированных и агрегировавших тромбоцитов. Соответственно, в динамике лечения повысилось удельное количество неактивных форм тромбоцитов дискоцитов.

В табл. 3 представлены сравнительные данные лечения по известному и заявляемому способам. Статистический анализ полученных данных (на 7 день пребывания в стационаре) позволили уставить более выраженное влияние заявляемого способа лечения нестабильной стенокардии по сравнению с известным на следующие показатели: количество приступов стенокардии в сутки (p <0,05), частоту возникновения эпизодов ишемии миокарда (p <0,01), индекс АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (p <0,01), удельное количество активированных (p <0,05) и агрегировавших (p <0,01) тромбоцитов.

Использование заявляемого способа по сравнению с прототипом обеспечивает за счет различных механизмов влияния НГ и протонона на циклические нуклеотиды обеспечивает: повышение антиангинального эффекта проводимой терапии - уменьшение частоты, продолжительности, интенсивности приступов стенокардии и предупреждение их рецидивов; уменьшение побочных действий препаратов; устранение рефрактерности к терапии нитратами; сокращение сроков пребывания больных в стационаре.

Использование: изобретение относится к кардиологии и может быть использовано в клинической практике для лечения больных нестабильной стенокардией (прогрессирующей стенокардией напряжения) и профилактики ее осложнений. Сущность: способ лечения включает внутривенное капельное введение нитроглицерина и одного из вазодилятаторных простагландинов, например простенона, одновременно. Введение препаратов проводят до достижения терапевтического эффекта. Положительный эффект: предотвращение рефрактерности больного к действию нитратов, снижение степени риска развития инфаркта миокарда, уменьшение продолжительности приступа стенокардии, сокращение срока лечения больных в условиях стационара. 3 табл.

Способ лечения нестабильной стенокардии путем сочетанного введения нитрата и одного из вазодилятаторных простагландинов, отличающийся тем, что указанные препараты используют в виде нитроглицерин-простеноновой смеси, вводимый внутривенно капельно.