АНТИАНГИНАЛЬНОЕ ЖИДКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 1996 года по МПК A61K31/04 A61K9/08 A61K47/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в терапии ишемической болезни сердца.

Известны антиангинальные средства для трансдермального применения, используемые в терапии ишемической болезни сердца, включающие нитроглицерин, неводные растворители, пластификаторы, загустители и другие компоненты (Метелица В. И. Давыдов А. Б. Препараты нитратов в кардиологии. М. Медицина, 1989,с. 252 ).

Наиболее близким по своей сущности к заявляемому объекту является антиангинальное средство для трансдермального применения включающее нитроглицерин, воду, сахара, глицерин, водорастворимый агент для ускорения резорбции (Заявка N 63-3844, опубликована 26.01.1988 г. Япония. МКИ А 61 К 31/04, 9/08 // В 61 К 47/00, БИ N 3-97).

Недостатками известного антиангинального средства для трансдермального применения является то, что ряд компонентов, например глицерин, задерживает проникновение через кожу активных лекарственных препаратов, что снижает их терапевтическую активность. Кроме того, глицерин вызывает раздражение кожи, а при попадании в кровь оказывает токсическое действие. Вызывает гемолиз, гемоглобинурию, метгемоглобинемию, инфаркты почек (Большая Медицинская энциклопедия, 1977, изд.3, т. 6, с. 141-142).

Кроме того, сахара, входящие в состав известного антиангинального средства для трансдермального применения, вызывают мацерацию кожных покровов, что в сочетании с раздражающим действием глицерина приводит к ее травматизации, воспалению, аллергическим дерматитам.

Цель изобретения: повышение эффективности антиангинального средства для трансдермального применения и устранение побочных эффектов.

Поставленная цель достигается тем, что известное антиангинальное средство для трансдермального применения, содержащее нитроглицерин, водорастворимый агент для ускорения резорбции и воду, дополнительно содержит аналгин, хлорид калия, сульфат магния, кислоту аденозинтрифосфорную, креатинфосфат, новокаин, преднизолон, спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас.

Нитроглицерин 1,0-1,5
Водорастворимый агент для ускорения резорбции 15,0-25,0
Анальгин 2,0-3,0
Калия хлорид 0,4-0,5
Магния сульфат 0,1-1,2
Кислота аденозинтрифосфорная 0,3-0,5
Креатинфосфат 0,2-0,6
Преднизолон 0,02-0,04
Новокаин 0,1-0,2
Спирт этиловый 30,0-40,0
Вода Остальное
В качестве водорастворимого агента для ускорения резорбции могут быть использованы несколько различных веществ: салициловая кислота, пропиленгликоль, глицерин, стеариновая и миристиновая кислоты, диметилсульфоксид.

Средство используют следующим образом.

Полученный раствор вводят в любой носитель контейнерного (мембранного) или матричного типов в заданном количестве, либо в количестве 2-5 мл наносят на тканевую подложку пластыря и фиксируют на коже верхней половины грудной клетки. В зависимости от носителя средство используют от 1 до 1-3 раз в сутки. Срок лечения составляет от 5-10-15 дней до 5-8 месяцев в зависимости от частоты и интенсивности ангинозных приступов.

Эффект воздействия проявляется через 40-50 мин и длится от 8-10 до 12-14 ч.

Примеры, подтверждающие возможность осуществления изобретения с получением положительного эффекта при использовании всей совокупности существенных признаков изобретения, указанных в его формуле.

Пример N 1. Больная К. 50 лет, и.б. N 36058, поступила в клинику кардиологии 11.11.1991 г. Установлен диагноз: ИБС. Прогрессирующая стенокардия IV функционального класса. Проводилась терапия пролонгированными нитратами, бетаблокаторами, антагонистами кальция, антикоагулянтами, антиагрегантами, нитроглицерином внутривенно. Однако несмотря на проводимую терапию сохранялись частые интенсивные приступы стенокардии, купируемые внутривенным введением наркотических анальгетиков, седативных препаратов. В течение суток принимала под язык до 50-60 таблеток нитроглицерина. Больной дополнительно к базовой терапии назначено антиангинальное средство для трансдермального применения 2-ная мазь нитроглицерина фирмы "Орион", Финляндия, в дозе 2 см на кожу верхней половины грудной клетки. Через 30 мин после аппликации нитромази больная почувствовала сильную головную боль, боль в левой половине грудной клетки, потеряла сознание. Артериальное давление на уровне 80 и 40 мм рт. ст. После удаления мази и проведения инфузионной терапии состояние стабилизировалось. От дальнейшего применения нитромази отказалась.

Для профилактики приступов стенокардии больной назначена трансдермальная терапевтическая система "Трансдерм-нитро" фирмы Сиба-Гейги, США, содержащая антиангинальное средство для трансдермального применения. На кожу верхней половины грудной клетки закрепляли один контейнер утром и один контейнер на ночь. Несмотря на плановую терапию и применение "трансдерм-нитро" у больной сохранялись приступы стенокардии, хотя и стали более резкими и менее интенсивными. На 4 сутки после применения "трансдерм-нитро" на коже появилась сыпь аллергического характера, аппликация отменены. Назначено антиангинальное средство для трансдермального применения согласно заявляемому изобретению. Заявляемое средство для трансдермального применения в количестве 2-3 мл наносили на тканевую подложку пластыря закрепляемого на коже верхней трети грудины. В первые сутки применения отметила уменьшение приступов стенокардии по частоте и интенсивности, уменьшила прием нитроглицерина под язык до 15-20 таблеток. Однако сохранялись приступы стенокардии вечером и в ночное время. Заявляемое средство для трансдермального стали апплицировать дважды в сутки в 7 и 23 ч, в течение 7 суток. Больная отметила значительное улучшение состояния. Приступы стенокардии стадии редкими, малоинтенсивными и легко снимались приемом 1-2 таблеток нитроглицерина под язык. Ночные приступы не возникали, отметила повышение переносимости физической нагрузки.

19.11.1991 г. выполнена селективная коронарография. Выявлено: субокклюзия огибающей артерии, стенозы до 60% ствола левой коронарной артерии и правой межжелудочковой артерии.

22.11.91 г. выполнено аорто-коронарное шунтирование. Наложено 3 шунта. Послеоперационный период без особенностей. Однако 25 и 26 11.91 г. больная переносит интенсивные длительные ангинозные приступы купируемые наркотическими анальгетиками. Данных за инфаркт миокарда не получено. В дальнейшем практически ежедневно возникали приступы стенокардии. На электрокардиограмме отмечались транзиторные признаки выраженной ишемии передней стенки левого желудочка. Как и до операции аорто-коронарного шунтирования назначено заявляемое антиангинальное средство для трансдермального применения. Заявляемое средство в количестве 2-3 мл наносили на тканевую основу пластыря и фиксировали на коже верхней трети грудины. Лечение проводили 2 раза в сутки, на фоне базисной терапии, в течение всего госпитального этапа. На фоне применения заявляемого средства приступы стенокардии перестали возникать в покое. Сохранялись редкие не интенсивные ангинозные приступы,купируемые приемом нитроглицерина под язык. Профилактический прием нитратов на фоне применения заявляемого средства позволял избегать приступы стенокардии при умеренной физической нагрузке.

Переведена в реабилитационный центр. Рекомендовано длительное применение заявляемого средства.

Цель лечения повышение эффективности повышение эффективности антиангинального средства для трансдермального применения и устранение побочных эффектов достигнута с помощью заявляемого средства.

Осложнений и побочных реакций при применении заявляемого средства не отмечено.

Пример N 2. Больной С. 65 лет, и.б. N 38162, поступил в клинику кардиологии с жалобами на приступы стенокардии при незначительной физической нагрузке. Ангинозный приступ, как правило, носил интенсивный характер и купировался после приема 6-8 таблеток нитроглицерина и 2 таблеток коринфара под язык. Установлен диагноз: ИБС. Стенокардия IV функционального класса. С целью определения толерантности к физической нагрузки проведена велоэргометрия. При мощности нагрузки в 25 Вт у больного развился интенсивный ангинозный приступ, не купированный приемом 10 таблеток нитроглицерина под язык. Нагрузка прекращена, больной уложен на кушетку. Ангинозный приступ купирован после внутривенного введения нитроглицерина, гепарина и наркотических анальгетиков. Ретроспективный анализ ЭКГ показал выраженную субэндокардиальную ишемию в области переднебоковой стенки левого желудочка. Депрессия сегмента СТ ЭКГ по сумме 8 отведений Σ СТ составила 62,3 мм.

Больному назначена базисная терапия включающая пролонгированные нитраты, бетаблокаторы, антагонисты кальция, антиагреганты, антикоагулянты, ненаркотические анальгетики, нитроглицерин внутривенно в суточной дозе 20 мг, симптоматические средства, седативные препараты.

Несмотря на проводимую терапию больного продолжали беспокоить ангинозные приступы при физической нагрузке, хотя интенсивность болей несколько снизилась. От применения нитромази больной отказался ссылаясь на прошлый опыт применения, мотивируя сложностью дозирования, фиксации, гигиеническими недостатками, аллергическими высыпаниями на месте аппликации, малой терапевтической эффективностью (доза в 8 см не предупреждала развитие ангинозных приступов).

Начата терапия заявляемым антиангинальным средством для трансдермального применения. Средство в количестве 3-4 мл наносили на тканевую основу пластыря. Пластырь фиксировали на коже средней трети грудины в 7, 17 и 23 ч. Улучшение самочувствия отметил в течение 1 сут, повысилась переносимость физической нагрузки. На 5 сут от момента лечения заявляемым средством проведена контрольная велоэргометрия.

При мощности нагрузки в 25 и 50 Вт приступ стенокардии не провоцировался, на ЭКГ изменений по ишемическому типу не выявлено. При мощности нагрузки в 75 Вт на 1-й мин отмечено снижение сегмента СТ ЭКГ в области передне-боковой стенки левого желудочка. Депрессия сегмента СТ по сумме 8-ми отведений S СТ составила 14,7 мм. Проба с нагрузкой прекращена. Приступа стенокардии несмотря на депрессию сегмента СТ ЭКГ не отмечалось.

Терапия заявляемым антиангинальным средством для трансдермального применения проводилась в течение 17 дней.

Цель лечения повышение эффективности антиангинального средства для трансдермального применения и устранение побочных эффектов достигнута с помощью заявляемого средства.

Осложнений и побочных реакций при применении заявляемого средства не отмечено.

Больной выписан на амбулаторное лечение. Рекомендовано длительное применение заявляемого средства с последующей отменой при повышении разовой дозы пролонгированных нитратов.

Оценка эффективности заявляемого средства в сравнении с известным антиангинальным средством для трансдермального применения (2-ная нитромазь фирмы "Орион", Финляндия) проведена у 31-го больного. Сравнивали изменение толерантности к физической нагрузке. Непрерывную ступенчато возраставшую пробу с физической нагрузкой (ПФН) проводили на велоэргометре КЕ-12 в положении сидя, начиная с 25 Вт. Каждые 3 мин нагрузку увеличивали на 25 Вт. ЭКГ регистрировали в 12-ти отведениях в конце каждой минуты работы, при ее прекращении и в восстановительном периоде. Использовали Мингограф 82. Артериальное давление определяли методом Короткова. Все больные получали базисную терапию, включающую пролонгированные нитраты, бетаблокаторы, антагонисты кальция, симптоматические средства. Терапия в процессе исследования не менялась, дозы лекарств не изменялись.

Всем больным при поступлении проводили велоэргометрию для определения ПФН. ПФН повторяли на вторые сутки после назначения заявляемого антиангинального средства для трансдермального применения, и затем на 5-е и 7-е сутки.

В исследование не включали больных в остром периоде инфаркта миокарда, остро возникшими нарушениями сердечного ритма, высоким артериальным давлением, застойной сердечной недостаточностью.

Оценка толерантности к физической нагрузке (ФН) проводилась по показателям пороговой мощности (ПМ), максимально достигнутой частоте сердечных сокращений (ЧСС_M), и двойному производному на высоте нагрузки (ДП), общему объему выполненной нагрузки (ООВН). По результатам переносимости физической нагрузки, толерантность к ФН у 31-го больного соответствовала III функциональному классу (ФК). Больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу 21 человек вошли больные, лечившиеся заявляемым антиангинальным средством для трансдермального применения. Средство в количестве 3-4 мл наносили на тканевую основу пластыря и закрепляли на коже верхней половины грудной клетки 1-2 раза в сутки в течение 5-7-10 дней либо на более длительный срок в зависимости от тяжести заболевания. В контрольную группу 10-ть больных, лечившихся антиангинальным средством для трансдермального применения, представляющую 2 -ную нитромазь фирмы "Орион", Финляндия. Нитромазь в количестве 3-5 см наносили на кожу верхней половины грудной клетки 1-2 раза в сутки в течение 5-7-10 дней.

Традиционную терапию отменяли за сутки до исследования. Больным разрешали использовать таблетки нитроглицерина под язык при приступе стенокардии.

В 1 и 2-й группах ПМ исходно составляла 61± 12 ВТ (62 ± 18 ВТ), ЧСС_м-152 ± 24 в мин (148 ± 22 в мин), ДП 234 ± 32 усл. ед. (226± 41 усл. ед.), ООВН 841± 112 КГМ (826 ± 97 КГМ). Применение заявляемого средства для трансдермального назначения позволило больным увеличить ООВН на 56 на 2-е сутки, на 71 на 3-и сутки лечения и на 111 на 7-е сутки. В контроле наблюдался более медленный прирост этого показателя, и на 7-е сутки составил только 89 ПМ у больных в 1-й и 2-й группах увеличилась на 7 сут до 74 ± 10 Вт (71± 16 Вт), ЧСС_м до 158 ± 22 в мин, (150 ± 21 в мин), ДП до 248 ± 26 усл. ед. (244 ± 32) усл. ед. По результатам исследований 10-ть больных 1-й группы отнесены к 11 ФК. В контроле изменений ФК не было.

Субъективно больные отмечали значительное улучшение состояния, выражавшееся в исчезновении приступов стенокардии, значительном снижении потребления нитроглицерина под язык. Отмечено сокращение сроков лечения в 1,2 раза.

Как известно, приступы стенокардии обусловлены в первую очередь недостаточностью коронарного кровообращения, сопровождающейся ограничением обеспечения миокарда кислородом и нарушениями метаболизма кардиомицитов, включающими электролитный дисбаланс, нарушения синтеза и утилизации макроэргов, снижению сократительной способности миокарда. Определенную роль в развитии ангинозного приступа оказывает центральная нервная система.

Заявляемое нами антиангинальное средство для трансдермального применения оказывает положительное действие практически на все патологические звенья, действуя многогранно на уровне организма в целом, собственно миокарда и кардиомиоцита. Положительный эффект также достигается тем, что составные компоненты заявляемого средства пенетрируют через кожу и накапливаются непосредственно в пораженных кардиомиоцитах. Заявляемое средство для трансдермального назначения оказывает антиангинальный, седативный, антикоагулянтный, антиаритмический, энерговосполняющий и электролит-нормализующий эффекты.

Средство просто в изготовлении, нетоксично, не вызывает осложнений и побочных реакций при применении.

Использование: в медицине, в частности в кардиологии для купирования и профилактики приступов стенокардии и в терапии ишемической болезни сердца. Сущность изобретения: антиангинальное жидкое средство для трансдермального применения содержит, мас.%: нитроглицерин 1,0-1,5, водорастворимый агент для ускорения резорбции 15-25, анальгин 2-3, калия хлорид 0,4-0,5, магния сульфат 1,0-1,2, кислоту аденозинтрифосфорную 0,3-0,5, креатинфосфат 0,2-0,6, преднизолон 0,02-0,04, новокаин 0,1-0,2, спирт этиловый 30-40 и воду -остальное. Новое антиангинальное средство обладает повышенной эффективностью, просто в изготовлении, нетоксично, не вызывает осложнений и побочных реакций при применении. 1 табл.

Антиангинальное жидкое средство для трансдермального применения, включающее нитроглицерин, водорастворимый агент для ускорения резорбции и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит аналгин, хлорид калия, сульфат магния, кислоту аденозинтрифосфорную, креатинфосфат, новокаин, преднизолон, спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас.

Нитроглицерин 1,0 1,5
Водорастворимый агент для ускорения резорбции 15 25
Аналгин 2 3
Хлорид калия 0,4 0,5
Сульфат магния 1,0 1,2
Кислота аденозинтрифосфорная 0,3 0,5
Креатинфосфат 0,2 0,6
Преднизолон 0,02 0,04
Новокаин 0,1 0,2
Спирт этиловый 30 40
Вода Остальное