"Антиангинальное средство для лечения прогрессирующей стенокардии "Сульпирид" Советский патент 1992 года по МПК A61K31/12 

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственных средств антиангинального действия.

Известна группа антиангинальных средств- нитраты (тринитролонг, нитронг, сустак, нитросорбид и др.) для лечения прогрессирующей стенокардии. Однако при длительном приеме препараты данной группы способствуют развитию толерантности (привыканию) к ним. Поскольку больные с прогрессирующей стенокардией принимают иногда до 50 - 60 таблеток нитроглицерина в сутки, через некоторое время наступает либо полная, либо частичная толерантность больных к препарату. Так, например, по данным ВКНУ АМН СССР, при регулярном приеме эффективной дозы нитросорбида в среднем через 6 нед у 26% больных наступает полная, а у 32% частичная толерантность к нитритам. Кроме того, эти препараты, являясь периферическими вазодилататорами, рефлекторно повышают активность симпатоадреналовой системы.

Известна также другая группа антиангинальных средств - антагонисты кальция (верапамил, коринфар), применяемых для лечения прогрессирующей стенокардии. Существенными недостатками препаратов данной группы является то, что они вызывают диспептические явления и запоры, поражение печени, гипергликемию, обладают отрицательными инотропными эффектами, ухудшают внутрисердечную проводимость (вплоть до асистолии), коринфар к тому же стимулирует активность- симпатоадреналовой системы.

В настоящее время широкое применение в лечении прогрессирующей стенокардии нашли бетаадреноблокаторы (обзидан, вискен, корданум и др.). Однако известные препараты требуют самого тщательного контроля за больными в связи с имеющимися побочными эффектами: бетаблокаторы,

(Л

С

vi

N) СЛ 00 Ю VJ

вызывая нежелательные изменения в липи- дах, усиливают атерогенез, существенно ухудшают проводимость сердца вплоть до развития блокад, обладают отрицательным инотропным эффектом, способствуя развитию хронической сердечной недостаточности, усиливают ангиоспазмы и ухудшают периферический артериальный кровоток, вызывая синдром отмены иногда с развитием внезапной смерти, усугубляют бронхос- пазм.

Таким образом, основные коронароак- тивные средства наряду с антиангинальным эффектом обладают рядом существенных побочных действий, которые ограничивают их длительное применение у больных с хронической коронарной недостаточностью. Более того, учитывая особенности развития прогрессирующей стенокардии, они действуют не на все патогенетические механизмы. Поэтому обоснован поиск новых, существенно отличающихся по механизму действия препаратов для лечения этой формы ИБС.

Целью изобретения является расширение ассортимента лекарственных средств, обладающих антиангинальным действием, применяемых для лечения прогрессирующей стенокардии.

Указанная цель достигается применением Н-(/этил-1-пиррол идин и л-2/ме- тил)метокси-2сульфамуал-5-бензамида в качестве средства для лечения прогрессирующей стенокардии.

Предлагаемое средство Сульпирид представляет собой белый или цвета слоновой кости порошок без запаха с горьковатым вкусом, слабо растворимый в воде, обладающий реакцией (рН 9,0).

Известно применение Н-(/этил-1- п и ррол идин и л-2 / метил)метокси-2-сул ьфа муал-5-бензамида) в качестве нейролептика с антидепрессивным действием и противоязвенного средства.

Использование известного нейролептика сульпирида в качестве антиангиналь- ного средства обусловлено поиском препаратов, воздействующих прежде всего на стресс - как один из важнейших факторов в дестабилизации стенокардии. Известно, что основную роль в развитии прогрессирующей стенокардии отводится стрессу. В связи с выбросом катехоламинов в кровь стресс может приводить к антигиос- пазму с последующей транзиторной ишемией миокарда, повышать свертываемость крови и агрегацию тромцитов, увеличивать высвобождение тромбоксана А-2, что в итоге ведет к развитию динамических стенозов - основного патогенетического механизма развития прогрессирующей стенокардии. Отмечено, что тяжелые приступы стенокардии способствуют невротизации больных и вызывают развитие различных

психических нарушений, которые, по данным разных авторов, наблюдаются довольно часто - от 33 до 100% случаев. В основе их лежит хроническое психоэмоциональное напряжение, сопровождающееся выбросом

катехоламинов, что и создает своеобразный порочный круг и усугубляет течение прогрессирующей стенокардии.

Предложенное средство в процессе лечения больных прогрессирующей стенокардней обнаружил высокие антиангинальные свойства, что делает его эффективным препаратом при этой форме ИБС.

Препарат принимают перорально 0,1 - 0,2 г 3 раза в сутки или внутримышечно по

0,1 - 0,2 2-3 раза в сутки. Суточная доза 0,2 - 0,6 г. Лечение проводится 10-12 дней до купирования приступов стенокардии. Эффективность лечения оценивается по уменьшению количества приступов стенокардии.в сутки, увеличению толерантности к физической нагрузке, уменьшению количества таблеток применяемого нитроглицерина в сутки, улучшению электрокардиографических показателей.

При прогрессирующей стенокардии у 47 больных (92,1%) выявлены невротические нарушения. Анализ характера вариантов невротических расстройств убедительно показал, что при прогрессирующей стенокардии резко возрастает частота тревожно- депрессивных и депрессивных нарушений (вместе они составили 90,5% от всех психических отклонений в этой группе), причем в подавляющем большинстве (73,6) диагностирована тревожная депрессия. Изучение выраженности депрессивных расстройств по шкале Гамильтона подтвердила их тяжесть у больных с прогрессирующей стенокардией (25,9 ± 4,7 баллов).

Первую группу составили 36 мужчин с прогрессирующей стенокардией. Среднее количество приступов стенокардии у них составило 7,1 ±1,4 в сутки, количество употребляемого нитроглицерина 18,3 ±3,4

таблетки. Всем больным назначался суль- пирид по 0,1 г. 3 раза в сутки внутримышечно или по 0,2 г 3 раза перорально. Антиангинальные препараты не назначались, за исключением таблетированного

нитроглицерина (при приступах).

Во вторую группу включено 15 больных с прогрессирующей стенокардией. В сутки у них было зарегистрировано 7,4 ± 1,8 приступа стенокардии и использовалось

19,7 ±3,9 таблетки нитроглицерина. Эти больные получили обычную терапию нитратами и бетаблокаторами. Во время лечения больные не получали транквилизаторы. Клиническая эффективность оценивалась на 10 - 12 день. Полученные данные сведены в таблицу.

В первой группе больные уже на вторые сутки значительно уменьшили количество употребляемого нитроглицерина, так как значительно уменьшилось количество приступов стенокардии. На 10 - 12 день, как видно из таблицы, приступы практически исчезли и количество нитроглицерина в сутки составило 1,2 ±0,10 таблеток. Кроме того, улучшилось настроение, исчезла тревога и чувство страха смерти, нормализовался сон. Депрессия по шкале Гамильтона составила 3,1 ±0,6 баллов (Р - 0,001). На фоне лечения сульпиридом не выявлено изменений артериального давления, числа сердеч- ных сокращений, повышения или понижения холестерина крови. За период лечения этим препаратом никаких побочных эффектов не выявлено. Сульпирид хорошо переносился всеми больными, Токсичность не обнаружена.

Во второй группе больных также отмечалась положительная динамика в соматическом состоянии больных: количество приступов стенокардии на 10 - 12 день лечения составило 1,7 ± 0,24, а нитроглицерина - 2,07 ± 0,28 таблетки (Р - 0,001). Однако у этих больных несмотря на улучшение соматического состояния сохранились явные признаки невротизации: тревога за будущее, страх смерти, ипохондрические переживания, нарушения сна. Депрессия по шкале Гамильтона у них составила 19,7 ± 3,6 баллов (Р - 0,05).

Полученные данные подтверждены выписками из истории болезней.

П р и м е р 1. Больной Ш., поступил в кардиологическое отделение с жалобами на приступы стенокардии в покое и при ходьбе на расстояние 20 - 30 м до 15-20 раз в сутки, купирующиеся 3 таблетками нитроглицерина (в сутки до 40 - 50 таблеток). Ухудшение состояния отмечает в течение 7 дней. По электрокардиограмме наблюдались признаки трансмуральной ишемии, ЧСС 100 в минуту, АД 110/70 мм, рт.ст.

По данным клинического исследования больному был выставлен диагноз: ишемиче- ская болезнь сердца, прогрессирующая стенокардия.

На фоне проводимой терапии нитратами и бетаблокаторами приступы стенокардии сохранялись, На 5 день пребывания в

стационаре больному назначен сульпирид по 0,1 г 3 раза в сутки внутримышечно. Уже на второй день у больного исчезло чувство внутренней напряженности (ожидание

смерти) и практически не регистрировались приступы стенокардии в покое. На 5 сутки лечения сульпиридом приступы стенокардии не возобновлялись, больной прекратил пользоваться нитроглицерином, заметно

0 возросла толерантность к физической нагрузке.

На электрокардиограмме исчезли признаки ишемии. Курс лечения сульпиридом длился 12 дней и больной выписан в удов5 летворительном состоянии под наблюдение в поликлинике.

П р и м е р 2. Больной К., 56 лет, поступил в кардиологическое отделение больницы с жалобами на приступы стенокардии в покое

0 и напряжении до 15 раз в сутки, длящиеся по 5 -10 мин и купирующиеся двумя таблетками нитроглицерина (в сутки использовал около 25 таблеток), постоянные боли ноющего характера в прекардиальной области.

5 Ухудшение состояния отмечает в течение двух недель. На кардиограмме синусовый ритм, ЧСС 68 в минуту, признаки субэндо- кардиальной ишемии переднеперегородоч- ной области, АД 120/80 мм. рт.ст.

0 Выставлен диагноз: ишемическая болезнь сердца, прогрессирующая стенокардия. Кардиалгии.

В стационаре больной получал антагонисты кальция (финоптин 240 мг в сутки) и

5 нитраты, Однако приступы стенокардии сохранялись. На 3 день вся терапия отменена (за исключением таблетированного нитроглицерина) и добавлен сульпирид по 0,2 г 2 раза в день внутримышечно. На 2 - 3 день

0 количество приступов значительно сократилось (до 1-2 раза в сутки) и уменьшилось количество употребляемого нитроглицерина до 3 - 4 таблеток, исчезло чувство тревоги,. нормализовался сон, улучши5 лось настроение. На 5 день приступы прекратились совсем, возросла толерантность к физической нагрузке. На электрокардиограмме исчезли признаки ишемии.

0Курс лечения сульпиридом длился 14

дней и больной выписан в удовлетворительном состоянии под амбулаторное наблюдение.

П р и м е р 3. Больной Б., 52 лет. Посту5 пил в кардиологическое отделение больницы с жалобами на приступы стенокардии при ходьбе на расстояние 5 - 7 м и в покое, длящиеся до 15 мин, купирующиеся 3-4 таблетками нитроглицерина; за сутки регистрировалось до 10 - 12 приступов и больной за это время использовал около 25 - 30 таблеток нитроглицерина. Кроме того, больной отмечал тревогу, страх смерти, нарушение сна.

Страдает приступами стенокардии около 5 лет. Ухудшение в течение последней недели. По электрокардиограмме отмечалась синусовая тахикардия и признаки рас- пространенной субэндокардиальной ишемии.

Выставлен диагноз: ишемическая болезнь сердца, прогрессирующая стенокардия. Тревожно-депрессивный синдром.

Больному с первого дня назначен суль- пирид по 0,1 г 3 раза в сутки внутримышечно. Уже на второй день количество приступов стенокардии сократилось до 2 - 3 раз в сутки и боли носили менее интенсивный характер, для купирования приступа было достаточно использовать одну таблетку нитроглицерина. На 8- 10 день приступы стенокардии не регистрировались, заметно возросла толерантность к физической нагрузке, больной прекратил пользоваться нитроглицерином, исчезла тревога и внутренняя напряженность, улучшилось настроение, нормализовался сон. По ЭКГ исчезли признаки ишемии, улучшились процессы реполяризации. Больной через две недели выписан домой.

П р и м е р 4. Больной Е., поступил в кардиологическое отделение больницы с жалобами на приступы давящих болей за грудиной интенсивного характера по 10- 15 мин, возникающие при малейшей физической нагрузке и в покое; в сутки регистри- ровалось до 15 приступов и для купирования использовалось около 30 таблеток нитроглицерина в сутки; отмечались также почти постоянные ноющие боли в прекардиальной области. Кроме этого, больной предъявлял жалобы на чувство внутренней напряженности, ожидание смерти, нарушение сна, был диагностирован инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка. С этого времени стал отмечать приступы стенокардии при ходьбе. Постепенно отмечал снижение толерантности к физической нагрузке. Ухудшение в течение последнего месяца, когда приступы стенокардии стали регистрироваться при ходьбе на расстояние до 5 м и появились в покое, значительно увеличилось количество употребляемого нитроглицерина. Больной госпитализирован.

При поступлении состояние средней тяжести. ЧСС 100 в минуту, АД 140/80 мм. рт.ст. По электрокардиограмме синусовая тахикардия, признаки перенесенного трансмурального инфаркта миокарда в задней стенке левого желудочка, выраженные явления трансмуральной ишемии в пере- днеперегородочной области.

Выставлен диагноз: ИБС. Прогрессирующая стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз Hi. Кардиалгия.

На фоне проводимое терапии нитратами и бетаблокаторами количество приступов уменьшилось до 5 - 6 в сутки, однако

0 сохранялось плохое настроение, тревога, ожидание очередных приступов стенокардии, плохой сон. Через смесь дней в лечении добавлен сульпирид по 0,2 г 3 раза в день в таблетках. Уже со второго дня после добав5 ления сульпирида прекратились приступы стенокардии в покое, возросла толерантность к физической нагрузке. В конце второй недели больной чувствовал себя вполне удовлетворительно: приступы стенокар0 дии не регистрировались, значительно возросла толерантность к физической нагрузке, исчезли кардиалгии, нормализовался сон, улучшилось настроение, по электрокардиограмме отсутствовали при5 знаки ишемии. Больной на 15 день выписан из стационара.

П р и м е р 5. Больной К., поступил в кардиологическое отделение больницы с жалобами на приступы стенокардии в покое

0 и при ходьбе на расстояние до 10 м в количестве 10-12 в сутки, при этом использовал около 20 таблеток нитроглицерина для их купирования на фоне приема нитратов и бетаблокаторов. Также отмечалась тревога,

5 плохой сон.

Перенес трансмуральный и переднепе- регородочный инфаркт миокарда. С этого времени стал отмечать приступы стенокардии при ходьбе. Неоднократно лечился ста0 ционарно, постоянно принимал бетаблокаторы и нитраты, однако несмотря на принимаемую терапию больной отмечал значительное ухудшение состояния в течение последней недели (больной обратил

5 внимание на неэффективность нитратов) и с описанными жалобами он поступил в стационар.

При поступлении состояние средней тяжести. ЧСС 64 в минуту, АД

0 120/80 мм.рт.ст. По электрокардиограмме признаки субэндокардиальной ишемии на фоне перенесенного трансмурального переднеперегородочного инфаркта миокарда.

5 Выставлен диагноз: ИБС. Прогрессирующая стенокардия. Постинфарктный кардиосклероз Hi.

В связи с неэффективностью нитратов они были отменены и в лечение добавлен сульпирид по 0,2 г 2 раза внутримышечно.

С 3 дня уменьшилось количество приступов стенокардии до 2 в сутки, исчезла тревога и нормализовался сон. Уже в конце первой недели значительно возросла толерантность к физической нагрузке, приступы стенокардии не регистрировались, улучшилось настроение. Больной получал эту терапию в течение 10 дней. По электрокардиограмме отмечалась положительная динамика - исчезли признаки ишемии. Больной выписан на 14 день из стационара.

Данные примеры подтверждают высокую эффективность сульпирида в лечении прогрессирующей стенокардии.

Таким образом, предлагаемое средство обладает выраженной антиангинальной активностью, нетоксично, хорошо переносится больными, не вызывая побочных эффектов, обладает выраженным нейролептическим и антидепрессивным действием. Препарат может найти широкое применение для лечения прогрессирующей стенокардии, а также других форм ишемической болезни сердца.

Формул а изобретени я

Применение Н-(/этил-1-пирролидинил- 2/метил)метокси-2сульфамуал-5-бензамид в качестве антиангинального средства для лечения прогрессирующей стенокардии.

Изобретение относится к медицине и касается лекарственных средств антианги- нального действия для лечения прогрессирующей стенокардии. Цель изобретения - устранение побочных явлений. Изобретение позволяет применить Н-(/этил-1-пирро- лидинил-2-метил)метокси-2-сульфамуал-5 бензамид в качестве антиангинального средства для лечения прогрессирующей стенокардии. Ранее указанное средство известно в качестве нейролептика с антидепрессивным действием и противоязвенного средства. 1 табл.

Р - разница показателей до и после лечения.