5-ФТОР-2-*01([(4-ЦИКЛОПРОПИЛМЕТОКСИ-2-ПИРИДИНИЛ)МЕТИЛ] СУЛЬФИНИЛ*01)-1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ ИЛИ ЕГО ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, ФАРМКОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D401/12 A61K31/41 A61K31/44 C07D401/12 C07D213/68 C07D235/28 

Целью изобретения является получение нового соединения и его терапевтически приемлемых солей, которые экзогенно и эндогенно ингибируют чрезмерную секрецию желудочной кислоты и которые таким образом можно использовать для профилактики и лечения пептической язвы.

Настоящее изобретение также относится к использованию предлагаемого соединения, особенно его терапевтически приемлемых солей для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, в том числе человека. В более общем смысле предлагаемое соединение можно использовать для профилактики и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта и заболеваний, связанных с секрецией желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, например гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюксэзофагит и ульцерогенная аденома поджелудочной железы. Более того, предлагаемое соединение можно использовать для лечения других желудочно-кишечных патологий, где требуется антисекpеторный эффект относительно желудочной кислоты, например у пациентов, страдающих ульцерогенной аденомой поджелудочной железы и больных с желудочно-кишечными кровотечениями. Его можно также использовать для больных в случаях интенсивной терапии, а также в до- и постоперационном периодах для предотвращения аспирации кислоты и образования язвы. Предлагаемое соединение можно также использовать для лечения и профилактики воспалительных процессов у млекопитающих, включая человека, особенно процессов, связанных с лизозимальными ферментами. K таким заболеваниям, которые можно указать, относятся ревматоидный артрит и подагра. Предлагаемое соединение можно также использовать при лечении заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма в костях, а также лечения глаукомы.

Предлагаемое изобретение также относится к лекарственным препаратам на основе заявляемого соединения или его фармацевтически приемлемых солей, используемого в качестве активного компонента. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения указанного нового соединения, нового промежуточного соединения в процессе получения предлагаемого соединения и использованию его в качестве активного компонента в лекарственных препаратах для применения в медицине по показаниям, указанным выше.

Главная цель настоящего изобретения получение соединение с высоким уровнем биологической доступности. Предлагаемое соединение также обладает высокой стабильностью при нейтральном рН и высокой активностью относительно ингибирования секреции желудочной кислоты.

Биодоступность определяется как часть или процентная доля вводимой дозы соединения, которая проникает в кровеносную систему, не претерпевая изменений. Эффективность в данной заявке определяется как показатель ЕD₅₀.

Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции желудочной кислоты, раскрыты в многочисленных патентных документах, среди которых можно указать патенты Великобритании N 1500043, 1525958, США N 4182766, 4255431, 4599347, 555518, 4727150, 4629098, Европатент N 208452 и реферативный журнал Дервента 87 294449/42. Производные бензимидазола, предлагаемые для лечения и профилактики воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, раскрыты в патенте США N 4539465.

Соединения, раскрываемые в вышеуказанных патентах, являются эффективными ингибиторами кислотной секреции, и таким образом их используют в качестве противоязвенных веществ.

Для дополнительного повышения эффективности этого типа лекарств требовалась более высокая биологическая доступность, и более того, указанные соединения должны иметь высокую активность при ингибировании секреции желудочной кислоты, а также высокую химическую стабильность при нейтральном показателе рН.

В ходе испытаний установлено, что 2-[(2-пиридинилметил)сульфинил]-1Н-бензимидазолы обнаруживают сильный разброс в биологической доступности, а также активности и стабильности, и трудно установить соединения, имеющие все эти три свойства. В известных технических решениях нет никаких данных относительно способа получения соединений с вышеуказанной комбинацией свойств.

Предлагаемое соединение, как установлено, проявляет чрезвычайно высокую биологическую доступность, и в то же время оно очень эффективно в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и демонстрирует высокую химическую стабильность в растворе при нейтральном рН. Таким образом, предлагаемое соединение можно использовать при вышеприведенных симптомах заболеваний у млекопитающих, включая человека.

Предлагаемое соединение представляет собой 5-фтор-2-[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метилсульфинил] ) -1Н-бензимидазол (соединение I) и его физиологически приемлемые соли. Предлагаемое соединение содержит асимметрический центр при атоме серы, то есть существует в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). В объем настоящего изобретения входят оба этих чистых энантиомера, рацематы (содержащие по 50% каждого из указанных энантиомеров) и неравновесные смеси обоих. В объем предлагаемого изобретения входят также 4 синтетических промежуточных соединения и способ получения.

Получение
Предлагаемое соединение можно получить в соответствии с нижеследующим способом.

Осуществляют окисление 5-фтор-2-[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] -тио-1Н-бензимидазола (соединение (II) с получением предлагаемого соединения. Окисление можно проводить с использованием окислителя, например азотная кислота, перекись водорода (возможно в присутствии соединений ванадия), надкислоты, эфиры надкислот, озон, азотноватый ангидрид, иодобензол, N-галоидзамещенный сукцинимид, 1-хлорбензотриазол, трет-бутил-гипохлорит, диазабицикло[2,2,2] -октановый комплекс брома, метапериодат натрия, диоксид селения, диоксид магния, хромовая кислота, нитрат церийаммония, хлористый бром, хлор или сульфирил. Окисление обычно проводят в растворителе, например галоидзамещенных углеводородах, спиртах, простых эфирах, кетонах.

Реакцию окисления можно также проводить ферментативным методом с использованием окисляющего фермента или микробиологически с использованием подходящего микроорганизма.

В зависимости от условий проведения процесса и исходных материалов предлагаемое соединение получают либо в виде нейтрального соединения, либо в виде соли. В объем настоящего изобретения включены как нейтральное соединение, так и соли его. Таким образом, можно получить основные, нейтральные или смешанные соли, а также и геми-, моно- сескви- или полигидраты.

Щелочные соли предлагаемого соединения представлены его солями с Zi⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺ и N⁺(R), где R означает С_1-4 алкил. Особенно предпочтительны соли с катионом Na⁺, Ca²⁺ и Mg²⁺. И наиболее предпочтительны соли с катионом Na⁺ и Mg²⁺. Такие соли можно получить при взаимодействии соединения предлагаемого изобретения с основанием, способным отдавать требуемый катион. Ниже приведены примеры таких оснований и примеры реакционных условий.

а) Соли, в которых катионом является Li⁺, Na⁺ или K⁺ получают путем обработки предлагаемого соединения LiOH, NaOH или KOH в водной или безводной среде либо с использованием LiOR, LiNH₂, LiNR₂, NaNH, NaNR₂, KOR, KNH₂ или КNR₂, где R означает С₁-C₄-алкил, в безводной среде. b) Соли, в которых катионом являются Mg²⁺ или Ca²⁺ получают путем обработки предлагаемого соединения Mg(OR), Ca(OR)₂ или СаН, где R означает С₁-C₄алкил в безводном растворителе, например, спирте (только для алкоголятов), например, ROH, либо в простом эфире, например, как тетрагидрофуран.

Полученные рацематы можно разделить на чистые энантиомеры. Указанную операцию можно осуществлять известными методами, например, из рацемических диастереоизомерных солей хроматографией или дробной кристаллизацией.

Исходные материалы, раскрываемые в примерах получения промежуточных соединений, можно получить известными способами реr se.

Для использования в клинических условиях предлагаемое соединение приготавливают в виде фармацевтических составов для перорального, ректального, парентерального либо других способов приема. Лекарственный препарат включает предлагаемое соединение как правило в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Указанный носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя, либо в виде капсулы. Указанные лекарственные препараты представляют собой еще один объект настоящего изобретения. Обычно количество активного соединения варьирует от 0,1 до 95 мас. от всего препарата, от 0,2 до 20 мас. в препаратах для парентерального введения, от 0,2 до 50 мас. в препаратах для перорального приема.

При приготовлении фармацевтических составов на основе предлагаемого соединения в виде разовых доз для перорального приема выбранное соединение можно смешать с твердым, порошкообразным носителем, например, как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другим подходящим носителем, стабилизатором, например, как щелочными соединениями, например, карбонатами, гидроокиси или окиси натрия, калия, кальция, магния и тому подобное, а также с замасливателями, например, как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Смесь затем перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки. Гранулы и таблетки можно покрывать энтеросолюбильными оболочками, защищающими активное соединение от катализированного кислотой разложения до тех пор, пока лекарственная форма удерживается в желудке. Энтеросолюбильное покрытие выбирают среди фармацевтически пригодными материалами для использования в качестве энтеросолюбильной оболочки, например пчелиные воски, щелочные или анионные пленкообразующие полимеры, например, как фталат ацетата целлюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы фталат, полимеры на основе неполного метилового эфира метакриловой кислоты и тому подобное, при желании в комбинации с подходящим пластификатором. В указанные покрытия можно вводить различные красители для различения в таблетках и гранулах с различными активными компонентами или с различными дозами имеющегося активного соединения.

Мягкие желатиновые капсулы можно получить с капсулами со смесью, состоящей из активного соединения предлагаемого изобретения, растительного масла, жира или другого носителя, пригодного для мягких желатиновых капсул. Эти капсулы можно также покрывать энтеросолюбильной оболочкой, о которой говорилось выше. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы или покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы с предлагаемым соединением в качестве действующего начала. Твердые желатиновые капсулы могут также включать предлагаемое активное соединение в комбинации с твердым порошкообразным носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, картофельным крахмалом, амилопектином, производными целлюлозы или желатином. Твердые желатиновые капсулы могут быть покрыты вышеуказанной энтеросолюбильной оболочкой.

Лекарственные формы для ректального введения можно приготавливать в виде суппозиториев, содержащих предлагаемое активное соединение в смеси с нейтральным основанием жирного ряда, либо их можно получать в виде желатиновой капсулы, вводимой ректально, содержащей предлагаемое соединение в качестве действующего начала в смеси с растительным, парафиновым маслами или другим носителем, пригодным для получения желатиновых капсул для ректального применения. Указанные лекарственные препараты можно также приготавливать в виде готовой для использования микроклизмы, либо в виде сухого состава для микроклизмы, который перед использованием разбавляют в соответствующем растворителе.

Жидкие препараты для перорального приема можно приготовить в виде сиропов, суспензий, например растворов суспензий, содержащих от 0,2 до 20 мас. активного компонента, а остальное составляет сахар или его спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и/или полиэтиленгликоля. При желании указанные жидкие препараты могут включать красители, отдушки, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу либо другие загустители. Жидкие препараты для перорального приема можно также получить в виде сухого порошка, который перед использованием разбавляют подходящим растворителем.

Растворы для парентерального введения можно получать в виде раствора, содержащего предлагаемое соединение в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно при концентрации его от 0,1 до 10 мас. Указанные растворы могут также включать стабилизаторы и/или буферы и их можно выпускать в ампулах или флаконах с различными лечебными разовыми дозами. Растворы для парентерального введения можно также приготавливать в виде сухого препарата, который перед использованием разводят непосредственно подходящим растворителем.

Обычная суточная доза активного компонента зависит от различных факторов, например индивидуальных особенностей каждого больного, способа приема и заболевания. Обычно дозировка для перорального и парентерального введения составляет от 5 до 500 мг активного компонента в сутки.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Получение 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола.

5-Фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол (1,25 г, 0,0036 моль) растворяют в СН₂Cl₂ (40 мл). К полученному раствору прибавляют NaHCO₃ (0,6 г 0,0072 моль), растворенного в воде (20 мл), и полученную смесь охлаждают до 2^oС. При перемешивании прибавляют м-хлорнадбензойную кислоту, 84 (0,73 г, 0,0036 моль), растворенную в СН₂Cl₂ (5 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 15 мин. Образовавшиеся две фазы разделяют и к органическому слою прибавляют NaOH (0,29 г, 0,0072 моль), растворенную в Н₂O (25 мл). Полученную смесь перемешивают, образовавшиеся слои разделяют и водную фазу обрабатывают норитом и затем фильтруют. При перемешивании прибавляют по каплям метиловый эфир муравьиной кислоты (0,45 мл, 0,0073 моль), растворенный в Н₂O (5 мл). После экстракции СН₂Cl₂ и сушки с использованием Na₂SO₄ отгоняют растворитель. В результате получают названное соединение (0,93 г, 69 выход). Ниже приведены данные ЯМР-анализа конечного продукта.

Пример 2
Получение 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола, натриевая соль 5-фтор-2[[4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол (5 г, 14,5 ммоль), растворенный в дихлорметане (100 мл), и гидроокись натрия (0,56 г, 14,5 ммоль), растворенную в воде (100 мл), помещают в разделительную воронку.

Полученную смесь перемешивают встряхиванием до гомогенного состояния, после чего образовавшиеся фазы растворителей разделяют. Водный раствор промывают дихлорметаном (2х25 мл), а затем сушат вымораживанием. Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей дихлорэтан /диэтиловый эфир с получением 3,7 г (71%) названного соединения. Ниже приведены данные ЯМР-анализа.

Получение промежуточных соединений
Пример 1.1
Получение 4-циклопропилметокси-2-метилпиридин-1-оксида.

К гидриду натрия (55 степени чистоты, 4,4 г, 0,1 моль), промытого петролейным эфиром, прибавляют циклопропилметанол (50 мл). Затем в течение 1 ч к полученному раствору прибавляют 2-метил-4-нитропиридин-П-оксид (6,5 г, 0,042 моль) в циклопропилметаноле (30 мл). Полученную темно-коричневую смесь нагревают до 90^oС и перемешивают при температуре 90^oС в течение 1 ч. После этого циклопропилметанол отгоняют при пониженном давлении с последующим добавлением к остатку хлористого метилена (100 мл). Полученную смесь перемешивают в течение примерно 30 мин, затем фильтруют и упаривают с выходом 9,5 г неочищенного продукта.

Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на кремнеземе с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен/метанол (90/10). В результате получают 4,0 г (53%) чистого названного соединения. Ниже приведены данные ЯМР -анализа.

Пример 1.2.

Получение 2-ацетоксиметил-4-циклопропилметоксипиридина.

4-Циклопропилметокси-2-метилпиридин-1-оксида (3,8 г, 0,021 моль) растворяют в уксусном ангидриде (10 мл), а затем прибавляют по каплям к уксусному ангидриду (20 мл), нагретому до 90^oС, после чего температуру полученной смеси повышают до 110^oС, а затем ее перемешивают при температуре 110^oС в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют и полученный сырой продукт используют без очистки. Ниже приведены данные ЯМР-анализа.

Пример 1.3.

Получение 4-циклопропилметокси-2-гидроксиметилпиридина.

К неочищенному 2-ацетоксиметил-4-циклопропилметоксипиридину прибавляют NaOH (100 мл, 2М), и полученную смесь кипятят к обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь экстрагируют хлористым метиленом, и образовавшиеся фазы разделяют. Органический слой сушат с использованием Na₂SO₄, фильтруют, растворитель отгоняют с выходом 2,7 г неочищенного названного соединения. Ниже приведены данные ЯМР-анализа. Неочищенный продукт используют без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 1.4.

Получение 4-циклопропилметокси-2-хлорметилпиридина гидрохлорида.

4-циклопропилметокси-2-гидроксиметилового пиридина (93% чистоты, 0,9 г, 0,0046 моль) растворяют в хлористом метилене (10 мл) и охлаждают до 0^oС. К полученному раствору прибавляют по каплям ОСl₂ (0,5 мл, 0,0069 моль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре 0^oС, и реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре в течение 15 мин. Прибавляют изопропанол (0,5 мл) и после упаривания смеси получают требуемой продукт (0,68 г, 78). Ниже приведены данные ЯМР-анализа.

Пример 1.5.

Получение 5-фтор-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]-тио] -1Н-бензимидазола, используемого в качестве исходного материала.

К 5-фтор-2- меркапте-1Н-бензимидазолу (0,88 г, 0,0051 моль) в метаноле (25 мл) прибавляют последовательно NaOH (0,2 г, 0,0051 моль), растворенный в воде (1 мл), и 4-циклопропилметокси-2-хлорметилового пиридина гидрохлорида (0,91 г, 0,0046 моль), растворенного в метаноле (10мл). Полученную смесь нагревают до кипения, прибавляют NaOH (0,2 г, 0,005 моль), растворенный в воде (1 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После упаривания метанола прибавляют СН₂Cl₂ (75 мл) и Н₂O (50 мл) с доведением рН до 10. Смесь интенсивно перемешивают, полученные фазы разделяют, органический слой сушат через Na₂SO₄, и после упаривания получают требуемый продукт (1,25 г, 72). Ниже приведены данные ЯМР-анализа.

Наилучший способ осуществления предлагаемого изобретения, известный в настоящее время, заключается в использовании натриевой соли предлагаемого соединения, описанного в примере 2.

Лекарственные препараты, содержащие соединение предлагаемого изобретения в качестве действующего начала, проиллюстрированы в следующих рецептурах.

Сироп.

Сироп, содержащий 1% (мас. на объем) активного вещества, получают на основе следующих ингредиентов, г:
Соединение примера 1 1,0
Сахар, пудра 30,0
Сахарин 0,6
Глицерин 5,0
Отдушка 0,05
Этанол, 96%-ный 5,0
Дистиллированная вода g.S. до конечного объема 100 мл
Сахар и сахарин растворяют в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение прибавляют к сахарному раствору, а затем добавляют к полученной смеси глицерин и раствор, содержащий ароматические добавки в этаноле. Смесь разводят водой до конечного объема 100 мл.

Таблетки с энтеросолюбильной оболочкой.

Таблетку, содержащую 50 мг активного соединения в энтеросолюбильной оболочке, получают на основе следующих ингредиентов, г
1. Соединение примера 1 в виде Mg соли 500
лактоза 700
метилцеллюлоза 6
сшитый поливинилпирролидон 50
стеарат магния 15
карбонат натрия 6
дистиллированная вода g.S
фталат ацетата целлюлозы 200
цетиловый спирт 15
изопропанол 2000
хлористый метилен 2000
Соединение по примеру 1, порошок, смешивают с лактозой и гранулируют с использованием водного раствора метилцеллюлозы и карбоната натрия. Мокрую массу пропускают через сито и полученный гранулят сушат в печи. После сушки гранулят перемешивают с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухую смесь прессуют в матрицах для таблеток (10000 таблеток), при этом каждая таблетка содержит 50 мг активного вещества на таблетировочной машине с 7 мм пуансоном.

II. Раствор, содержащий фталат ацетата целлюлозы и цетиловый спирт в изопропаноле/хлористом метилене распыляют на таблетки в установке для получения покрытий фирмы Аccela Cota^R, Manesty. Получают таблетки массой 110 мг.

Раствор для внутривенного вливания.

Состав для парентерального, внутривенного вливания, содержащий 4 мг активного компонента на 1 мл, получают на основе следующих ингредиентов,
Соединение по примеру 2 4 г
Стерильная вода до конечного объема 1000 мл
Активное соединение растворяют в воде до получения конечного объема 1000 мл. Раствор фильтруют через 0,22 мкм фильтр и сразу же разливают в 10 мл ампулы. Ампулы герметично закупоривают.

Капсулы.

Капсулы, содержащие 30 мг активного соединения, получают на основе следующих ингредиентов,г:
Соединение по примеру 1 300
Лактоза 700
Микрокристаллическая целлюлоза
40
Частично замещенная гидроксипропилцеллюлоза 62
Динатрийбиофосфат 2
Дистиллированная вода g.S.

Активное соединение перемешивают с сухими ингредиентами и гранулируют с использованием раствора, содержащего динатрийбифосфат. Мокрую массу пропускают через экструдер с получением таблеток (гранул), которые сушат в сушилке с кипящим слоем.

500 г вышеуказанных гранул опускают в раствор, содержащий 30 г гидроксипропилированной метилцеллюлозы в 750 г воды для получения первого покровного слоя с использованием машины для нанесения покрытия с использованием псевдоожиженного слоя. После сушки гранулы покрывают вторым покровным слоем, состав которого приводится ниже:
Раствор для получения покрытия,
Фталат гидроксипропилированной метилцеллюлозы 70
Цетиловый спирт 4
Ацетон 200
Этанол 600
Гранулы, покрытые заключительным слоем, инкапсулируют в капсулы.

Суппозитории.

Суппозитории получают на основе следующих ингредиентов с использованием метода сшивания. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.

Соединение по примеру 1 4 г
Witepsol H-15 180 г
Соединение, используемое в качестве действующего начала смешивают с Witepsol Н-15 при температуре 41^oС до получения гомогенной смеси. Предварительно изготовленные суппозиторные упаковки заполняют расплавленной массой до чистого веса 1,84 г. После охлаждения указанные упаковки герметично укупоривают. Каждый суппозиторий содержит 40 мг активного соединения.

Биологические эффекты.

Биологическая доступность.

Биологическую доступность определяют путем вычисления соотношения между площадью на кривой изменения концентрации в плазме крови после интродуоденального (в.д.) и внутривенного введения (в.в.) у крысы или собаки. Используют низкие, терапевтические релевантные дозы. Указанный метод общепризнан с научной точки зрения как достоверный при определении биодоступности (см. например: M. Rowland и T. N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2 nd ed, Lea и Febiger London, 1989, стр. 42). В табл. 3 приведены данные, полученные как у крысы, так и собаки.

Модель грубого скриннинга.

Поскольку модель биодоступности, которая описана выше, чрезвычайно трудоемка и требует проведения большого количества анализов плазмы крови, использовали также модель грубого скриннинга, основан на относительной способности ингибирования секреции кислоты (см. например: A. Goth, Medical Pharmacology, 7 th ed. C. V. Mosby Company, Saint Lous 1974, стр. 19). Таким образом, рассчитывали соотношение (называемое "Биодоступность" в табл. 3) между ЭД₅₀ при внутривенном введении и ЭД₅₀ при интродуоденальном введении. Эти данные также приведены в табл. 3.

Активность.

Активность ингибирования секреции кислоты определена у крысы-самца и у собаки как при внутривенном, так и при интродуоденальном введении. Если привести в соответствие данные испытаний на животных относительно активности данного соединения на человека по сравнению с имеющимся типом соединений, активность его на человеке, как полагают, будет соответствовать уровню где-то между показателем, полученным у крысы-самца и установленным у собаки. Данные активности, полученные у этих двух видов животных, приведены в таблице 3.

Биологические испытания
Ингибирование секреции желудочной кислоты у находящейся в сознании крысы-самца.

Для испытания использовали крыс-самцов линии Spocgue-Dawley, в их желудке (полости) и верхнем отделе двенадцатиперстной кишки были выполнены фистулы с канюлями для сбора секреции желудочной кислоты и введения испытуемых веществ соответственно. Перед началом проведения испытания обеспечивали 14-дневный период заживания после проведения операции.

Перед проведением испытаний на секрецию желудочной кислоты, животных лишали пищи, но не воды на 20 ч. Желудок неоднократно промывали через желудочный катетер и подкожно вводили 6 мл Рингеровского глюкозного раствора. Секрецию кислоты стимулировали вливанием в течение 3,5 ч (1,2 мл/ч подкожно) пентагастрина и карбахола (20 и 100 нмоль/кг/ч) соответственно, и в течение этого времени собирали фракции желудочной секреции с интервалом в 30 мин. Испытуемые вещества или носитель вводили внутривенно или интрадуоденально через 90 мин после начала стимуляции в дозе 1 мл/кг. Образцы желудочного сока доводили до рН 7,0 при использовании NaOH, 0,1 моль/л, и выброс кислоты рассчитывали как продукт концентрации и объема титрованного раствора. Дальнейшие расчеты проводили на основе групповых усредненных реакций от 4-5 крыс. Выброс кислоты в течение указанных периодов после введения испытуемых соединений или носителя выражали в виде ответов на сбор фракций с установлением кислотного выброса за 30-минутный интервал перед введением до значения 1,0. Показатель ингибирования в процентах рассчитывали по фракционным ответам, вызванным испытуемым соединением и носителем. Значения ЭД₅₀ получены из графической интерполяции на логарифмических кривых зависимости "доза-эффект" либо раcсчитаны исходя из испытаний однократной дозы, предполагая такой же наклон для всех кривых зависимости "доза-эффект". Определение биологической доступности получено путем расчета соотношения ЭД₅₀ и т.д. Приведенные результаты базируются на секреции желудочной кислоты в течение второго часа после введения лекарственного средства носителя.

Биологическая доступность у крысы-самца.

Использовали взрослых крыс-самцов. За день до проведения экспериментов всех крыс подготавливали путем катетеризации левой сонной артерии под анестезией. Крысам, используемым для внутривенных испытаний также вводили катетер в яремную вену (см. V. Popovic и P. Popovic, 1960, 15, стр. 727-728). Крысам, используемым для интрадуоденальных экспериментов, вводили также катетер в верхний отдел двенадцатиперстной кишки. Катетеры выводили на задней части шеи. Каждую крысу после указанной операции размещали по отдельности и лишали пищи, кроме воды, перед введением испытуемых веществ. Одинаковые дозы (4 мкмоль/кг) вводили внутривенно и интрадуоденально в виде болюса в течение примерно 1 мин (2 мл/кг). Из сонной артерии производили повторно забор проб крови (0,1-0,4 г) с интервалом до 4 ч после принятия указанной дозы испытуемого вещества. Пробы до анализа испытуемого соединения быстро замораживали.

Площадь на кривой зависимости "концентрация-время" AUC определяли по линейной формуле трапеций и экстраполировали до бесконечности делением концентрации в крови, установленной последней при исключении константы скорости в терминальной фазе. Системную биологическую доступность (F%) после интрадуоденального введения рассчитывали по формуле:

Ингибирование секреции желудочной кислоты и биологическая доступность у находящейся в сознании собаки.

Использовали гончих собак обоих полов. Им накладывали фистулу на двенадцатиперстную кишку для введения испытуемого соединения или носителя и вентрикулярный свищ с катетером для сбора желудочной секреции.

Перед проведением тестов на секреторную функцию животных лишали пищи примерно на 18 ч, но не исключали воду. Секрецию желудочной кислоты стимулировали вливанием дигидрохлорида гистамина (12 мл/ч) в дозе, создающей примерно 80% индивидуальной максимальной секреторной реакции, и желудочный сок собирали фракциями с интервалом в 30 мин. Испытуемое соединение или носитель вводили внутривенно или интрадуоденально через 1 ч после вливания гистамина в объеме 0,5 мл/кг массы тела. Кислотность образцов желудочного сока определяли титрованием с доведением рН до 7 и раcсчитывали выброс кислоты. Секреция кислоты в течение времени сбора фракций после введения испытуемого соединения или носителя выражалась в виде ответных реакций на сбор фракций с установлением кислотного выброса в указанной фракции перед введением до значения 1,0.

Процент ингибирования раcсчитывали исходя из ответных реакций фракций, вызванных испытуемым соединением и носителем. Значения ЭД₅₀ получали графической интерполяцией на кривых дозовой зависимости или рассчитывали из экспериментов по подбору однократной дозы исходя из одинаковой кривизны кривой "доза-эффект" для всех испытуемых соединений. Все результаты приведены на основе выброса кислоты через 2 ч после введения.

Производили забор проб крови для анализа концентрации испытуемого соединения в плазме с интервалом до 3 ч после дозирования. Плазму отделяли и замораживали в течение 30 мин после забора крови. AUC (площадь на кривой зависимости "концентрация-время"), экстраполированную до бесконечности, рассчитывали по линейному правилу трапеций. Системную биологическую доступность (F) после интрадуоденального введения рассчитывали по формуле 100•(AUC_и.д./AUC_в.в).

Химическая стабильность.

Химическую стабильность различных соединений предлагаемого изобретения наблюдали в кинетике при низкой концентрации при 37^oС в водных буферных растворах с различными значениями рН. Результаты, приведенные в табл. 3 показывают полупериод жизни (время 1/2) при рН 7, то есть промежуток времени после которого половина количества исходного соединения остается без изменений.

Результаты испытаний биологической активности и стабильности.

В табл. 3 сведены полученные данные испытаний для предлагаемого соединения и известного структурного аналога, упоминаемого в таблице в ссылке как 5-фтор-2-[[(4-изопропокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, раскрываемый в патенте США N 4727150. Как видно из табл. 3, предлагаемое соединение имеет высокую биологическую доступность (F=82 у крысы), высокую активность (ЭД₅₀ при внутривенном введении 1,2 мкмоль/кг, ЭД₅₀ при интрадуоденальном введении 2,2 мкмоль у крысы) и высокую химическую стабильность (вр. 1/2 23 ч). Более того, при анализе биологической доступности указанное соединение имеет гораздо более высокий показатель (82 против 31) по сравнению с показателем у соединения, приведенного в ссылке, а также превосходит его по другим характеристикам (ЭД₅₀ при внутривенном введении составляет 1,8 мкмоль/кг, ЭД₅₀ при интрадуоденальном введении составляет 4,0 мкмоль/кг, а полупериод жизни составляет 14 ч у противопоставленного соединения.

Использование: в качестве терапевтического агента для профилактики и лечения пептической язвы. Сущность изобретения: продукт-5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил} -бензимидазол или его физиологические приемлемые соли, например, натриевая или магниевая соль, С17 Н16 FN2 02 S, выход 69 проц. Реагент 1: 5-фтор-2-{[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] тио} -1Н-бензимидазол. Условия реакции: в присутствии водного раствора NaHCO₃. 7с. и 2з. п.ф-лы, 1 табл.

1. 5-Фтор-2-{ [(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил}-1Н-бензимидазол формулы
или его физиологически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1 в виде натриевой соли. 3. Соединение по п. 1 в виде магниевой соли. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим секрецию желудочной кислоты действием, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 5-фтор-2{ [(4-циклопропил-метокси-2-пиридинил)метил] сульфинил}-1Н-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль по пп. 1 3 при следующем содержании компонентов, мас.

5-фтор-2-{ [(4-циклопропил-метокси-2-пиридинил)метил] сульфинил}-1Н-бензимидазол или его физиологически приемлемая соль 0,1 95,0
Фармацевтически приемлемый носитель Остальное.