N-БЕНЗИЛ- β -ФЕНИЛИЗОСЕРИН-(2R,3S), СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА b -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R,3S) Российский патент 1997 года по МПК C07C227/08 C07C229/34 

Описание патента на изобретение RU2074172C1

Изобретение относится к новому производному β-фенилизосерина, в частности к N-бензил-b-фенилизосерину- (2R,3S) формулы
(I)
к способу его получения и к способу получения сложного эфира β-фенилизосерина-(2R, 3S), который может быть использован для получения производных таксана ценных биологически активных соединений.

Из литературы (E. Kamandi и др. Arch. Pharmaz. 307, 871 878 (1974) известен трео-b-фенилизосерина, получаемый действием аммиака на сложный эфир цис-b-фенилглицидной кислоты, с последующей обработкой баритом, полученного промежуточного b-фенилизосерина-амида.

Известен также эритро-b-фенилизосерин-N-бензиламид, который получают действием бензиламина на сложный эфир транс-b-фенилглицидной кислоты и полученный эритро-N,N'- дибензил-b-фенилизосерин-амид гидрируют в присутствии палладия на угле, до получения эритро-b-фенилизосерин-N-бензиламида (E.Kamandi и др. Arch. Pharmaz. 308, 135 141, 1975).

Кроме того, известен способ получения производных таксана общей формулы
,
в которой R представляет атом водорода или радикал ацетила и R1 представляет радикал фенила или трет.бутокси, с использованием сложного эфира β-фенилизосерина-(2R,3S) [ЕР N 0336840]
Задача изобретения разработка нового производного b-фенилизосерина, который позволил бы получать производные таксана более простым способом.

Задача решается с помощью соединения формулы (I), которое транспортируют в сложный эфир b-фенилизосерина-(2R, 3S), который используют затем для получения производных таксана.

Согласно изобретению соединение формулы (I) получают действием бензиламина на цис-b-фенилглицидную-(2R,3R) кислоту, преимущественно в форме соли такого щелочного металла как калий или соли с азотированным основанием, как бензиламин, работая в воде при температуре обычно между 40 и 100oC.

Обычно используют от 1 до 40 моль бензиламина на моль цис-b-фенилглицидной кислоты.

Соединение формулы (I), преимущественно в форме соли щелочного металла, такой как соль калия, или в форме соли с азотированным основанием, таким как бензиламин, получают после концентрации досуха полученного раствора.

Полученное таким путем соединение формулы (I) можно превращать в сложный эфир b-фенилизосерин-(2R, 3S) действием спирта в кислой среде с последующим каталитическим гидрированием, преимущественно в присутствии палладия на угле.

Следующие примеры, данные без ограничения, показывают возможность применение изобретения на практике.

Пример 1. В реактор вводят 18,2 г соли калия цис-b-фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты (0,09 моль), 65 см3 воды и 180 см3 бензиламина. Смесь нагревают в течение 4 ч 30 мин до 50oC. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют 2 раза при помощи 200 см3 дихлорметана. Водную фазу концентрируют досуха. Таким путем получают 24,2 г соли калия N-бензил-b-фенилизосерина-(3R, 3S), вращательная способность которой составляет [α]20D

+38,4o (c 3,6; вода).

Структура полученного соединения подтверждается спектром ЯМР протона, определяемая при 360 МГц в ДМСОd:
получены следующие химические сдвиги (ч/млн):
2,59; 3,56; 3,38; 3,52; 3,85 и 4,38.

Пример 2. В реактор вводят 23,2 г соли, полученной в пpимере 1 (0,075 моль), и 260 см3 метанола. Раствор насыщают сухой газообразной соляной кислотой. После 3 ч перемешивания при температуре около 20oC хлорид калия, который осаждается, отделяют фильтрованием. Раствор концентрируют досуха и остаток промывают ацетоном, затем фильтруют. Полученный продукт (23,84 г) растворяют в 80 см3 метанола. Добавляют 7 г палладия на угле. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода. После нескольких часов перемешивания при температуре около 20oC абсорбция водорода заканчивается. После фильтрования и концентрирования фильтрата получают 13,5 г хлоргидрата сложного метилового эфира β-фенилизосерина-(2R, 3S), вращательная способностькоторого составляет [α]20D

-18,5o (c 1,2; вода).

Структура полученного соединения подтверждается ИК-спектром, определяемым в смеси с KBч. Получены следующие основные характеристические полосы абсорбции:
2400 3400; 1750; 1220; 1050 1090 см-1.

Пример 3. В реактор, содержащий 1 л дихлормеиана, вводят 143 г соли цис-β-фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты с a-метилбензиламином (0,5 моль).

Охлаждают суспензию до 15oC, затем добавляют в течение 10 мин раствор 33 г 85%-ного КОН (0,5 мол) в 100 см3 воды.

Водную фазу отделяют декантацией, затем экстрагируют органическую фазу при помощи 50 см3 воды.

Водные фазы соединяют и промывают 100 см3 хлористого метилена.

Водный раствор соли калия вводят в реактор с 54 г бензиламина (0,5 моль). Нагревают при 80oC в течение 2 ч. После охлаждения в течение 2 ч до температуры около 20oC реакционную смесь выливают в 3 л ледяной воды. Добавляют 170 см3 1,5-молярного раствора серной кислоты: рН составляет 7,7. Продукт, который осаждается, отделяют фильтрованием, промывают три раза при помощи 600 см3 воды и 300 см3 ацетона. После сушки получают 100,6 г N-бензил-b- фенилизосерина-(2R, 3S).

Пример 4. Применение сложного эфира b-фенилизосерина-(2R,3S) для получения производного таксана.

1. В трехгорлую колбу объемом 4 л вводят 136 г 2-гидрокси-3-амино-3-фенил-этил-(2R, 3S)-пропината, растворенного в 1500 см3 дихлорметана, затем медленно 196 г ди-трет.-битилдикарбоната, растворенного в 500 см3 дихлорметана. После 20 мин реакции добавляют 50 г бикарбоната натрия, затем доводят температуру приблизительно до 20oC в течение 3 ч, все время перемешивая. После фильтрования органическую фазу промывают 2 раза водой, затем сушат на сульфате магния. После фильтрования и выпаривания растворителей получают масло, которое поглощают в 3500 см3 гексана. После 15 ч охлаждения при 4oC кристаллы отделяют фильтрованием, промывают гексаном, потом сушат. Таким путем получают 148 г 2-гидрокси-4-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-этил-(2R,3S)-пропионата.

2. В колбу объемом 2 л вводят 30 г 2-гидрокси-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-этил-(2R,3S)-пропионата, растворенных в 1000 см3 хлористого метилена, 2,4 г пара-толуолсульфонатпиридиния и 93 см3 простого винилэтилового эфира. После 6 ч при температуре около 20oC доводят рН до 7 присоединением пиридина. Органический раствор промывают водой, содержащей хлористый натрий, затем сушат на сульфате магния. После фильтрования и концентрирования досуха получают 38,6 г 2-(1-этокси-этокси)-3-трет.бутоксикарбониламино- 3-фенилэтил-(2R,3S)пропионата.

3. Растворяют 10 г 2-(1-этокси-Этокси)-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-этил-(2R, 3S)-пропионата в 500 см3 этанола. Добавляют 3,3 гидрата окиси лития (1 H2O), растворенной в 250 см3 воды. Мутный раствор перемешивают в течение 15 ч при 20oC. Выпаривают этанол при пониженном давлении, затем добавляют 250 см3 воды. Водную фазу промывают 250 см3 дихлорметана. Водную фазу подкисляют введением соляной кислоты до рН 3. Экстрагируют 750 см3 дихлорметана. После сушки и концентрирования досуха получают 8,8 г 2(1-этокси-этокси)-3-трет. бутоксикарбониламино-3- фенил-(2R, 3S)-пропионовой кислоты с точкой плавления 152 154oC.

4. В колбу объемом 500 см3 вводят 7,9 г 2-(1-этокси-этокси)-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-(2R, 3S)- пропионовой кислоты, 150 см3 безводного толуола и 4,6 г дициклогексилкарбодиимида и 5 г бис-(2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-7β,10β деацетил-10-баккатина 111 и 0,8 г 4-диметиламинопиридина. Смесь нагревают в течение 7 ч при 70oC. После охлаждения образованный осадок отделяют фильтрованием, затем промывают 50 см3 холодного толуола. После концентрирования досуха осадок поглощают дихлорметаном и промывают водой органическую фазу, сушат и концентрируют досуха, получают 13,5 г продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния. Получают 8 г 2-(1-этокси-этокси)-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-(2R, 3S)- пропионата 1-гидрокси-2α-бензоилокси-4-ацетокси-5β, 20-эпокси-бис-7β,10β-(2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-9-оксо- 11-таксен-13α-ила.

Растворяют полученный таким путем сложный эфир в 200 см3 смеси уксусной кислоты метанола (в объемах 1-1), затем добавляют 8 г цинковой пыли. После 1 ч нагревания при 60oC и охлаждения до 20oC реакционную смесь фильтруют. Твердый продукт прополаскивают 50 см3 смеси уксусной кислоты-метанола. Соединенные фильтраты концентрируют досуха, затем поглощают в этилацетате. После фильтрования нерастворимого вещества органические фазы промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой. После сушки органической фазы и фильтрования получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексана-этилацетата (в объемах 1-1). Получают 1,794 г 2-гидрокси-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-(2R,3S)- пропионата, 1,7β, 10β-тригидрокси-2α-бензоилокси-4-ацетокси-5β, 20-эпокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила.

Полученный продукт, который известен под названием доцетаксел (Таксотер®) представляет значительное противораковое средство.

Похожие патенты RU2074172C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА И ЕГО АНАЛОГОВ, ПРОИЗВОДНЫХ α -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНОНА 1993
  • Жан-Доминик Бурза[Fr]
  • Ален Коммерсон[Fr]
RU2103258C1
СОЛЬ НАТРИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R, 3S) И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Жан-Пьер Дюшесн[Fr]
  • Макс Ферраро[Fr]
RU2090551C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНА III ИЛИ 10-ДЕЗАЦЕТИЛБАККАТИНА III И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА 1992
  • Огюстен Иттенжер[Fr]
RU2088578C1
ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 1993
  • Жан-Ноель Дени[Be]
  • Андрев Грин[Us]
  • Алис Каназава[Br]
RU2109010C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПРИ ИХ ПОЛУЧЕНИИ 1993
  • Ален Коммерсон
  • Эрик Дидье
  • Эли Фуке
RU2116302C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА 1991
  • Жан-Доминик Бурза[Fr]
  • Ален Коммерсон[Fr]
  • Жан-Марк Пари[Fr]
RU2095356C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ИСХОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Ален Коммерсон
  • Эрик Дидье
  • Эли Фуке
RU2115649C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Жан-Манюель Мас
  • Вивьян Массоно
RU2116303C1
АНГИДРИДЫ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛА ИЛИ ТАКСОТЕРА 1993
  • Жан-Манюель Ма[Fr]
RU2104274C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СИНТЕЗА 1993
  • Жан-Ноель Дени
  • Эндрю Грин
  • Алис Каназава
RU2118958C1

Реферат патента 1997 года N-БЕНЗИЛ- β -ФЕНИЛИЗОСЕРИН-(2R,3S), СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА b -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R,3S)

Использование: в качестве полупродуктов в синтезе производных таксана. Сущность изобретения: продукт: N-бензил-b- фенилизосерин-(2R, 3S) или его соль, или сложный эфир, сложный эфир b-фенилизосерина-(2R, 3S). Реагент 1: бензиламин. Реагент 2: соль цис-b-фенилглицидной-(2R, 3S) кислоты с щелочным металлом или азотированным основанием. Условия реакции: в воде, с последующим при необходимости превращением целевого продукта в соль или сложный эфир и дальнейшим каталитическим гидрированием последнего в присутствии Pd/C. 3 с. п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 074 172 C1

1. N-Бензил- β -фенилизосерин-(2R, 3S) формулы

или его соль, или его сложный эфир.
2. Способ получения N-бензил- β-фенилизосерина-(2R, 3S), или его соли, или сложного эфира, отличающийся тем, что бензиламин обрабатывают солью цис- b -фенилглицидной-(2R, 3S) кислоты с щелочным металлом или азотированным основанием в воде с последующим выделением целевого продукта, который при необходимости превращают в соль или сложный эфир. 3. Способ получения сложного эфира- b-фенилизосерина-(2R, 3S), отличающийся тем, что сложный эфир N-бензил- b-фенилизосерина-(2R, 3S) гидрируют в присутствии катализатора Pd/C.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2074172C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Arch
Pharmaz, 307, 871-878, 1974
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Arch
Pharmaz, 308, 135-141, 1975
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
МАССА ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЭЛЕКТРОДОВ 0
SU336840A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 074 172 C1

Авторы

Жан-Пьер Дюшесн[Fr]

Мишель Мюльозер[Fr]

Даты

1997-02-27Публикация

1991-02-20Подача