N-БЕНЗИЛ- β -ФЕНИЛИЗОСЕРИН-(2R,3S), СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА b -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R,3S) Российский патент 1997 года по МПК C07C227/08 C07C229/34 

Изобретение относится к новому производному β-фенилизосерина, в частности к N-бензил-b-фенилизосерину- (2R,3S) формулы
(I)
к способу его получения и к способу получения сложного эфира β-фенилизосерина-(2R, 3S), который может быть использован для получения производных таксана ценных биологически активных соединений.

Из литературы (E. Kamandi и др. Arch. Pharmaz. 307, 871 878 (1974) известен трео-b-фенилизосерина, получаемый действием аммиака на сложный эфир цис-b-фенилглицидной кислоты, с последующей обработкой баритом, полученного промежуточного b-фенилизосерина-амида.

Известен также эритро-b-фенилизосерин-N-бензиламид, который получают действием бензиламина на сложный эфир транс-b-фенилглицидной кислоты и полученный эритро-N,N'- дибензил-b-фенилизосерин-амид гидрируют в присутствии палладия на угле, до получения эритро-b-фенилизосерин-N-бензиламида (E.Kamandi и др. Arch. Pharmaz. 308, 135 141, 1975).

Кроме того, известен способ получения производных таксана общей формулы
,
в которой R представляет атом водорода или радикал ацетила и R₁ представляет радикал фенила или трет.бутокси, с использованием сложного эфира β-фенилизосерина-(2R,3S) [ЕР N 0336840]
Задача изобретения разработка нового производного b-фенилизосерина, который позволил бы получать производные таксана более простым способом.

Задача решается с помощью соединения формулы (I), которое транспортируют в сложный эфир b-фенилизосерина-(2R, 3S), который используют затем для получения производных таксана.

Согласно изобретению соединение формулы (I) получают действием бензиламина на цис-b-фенилглицидную-(2R,3R) кислоту, преимущественно в форме соли такого щелочного металла как калий или соли с азотированным основанием, как бензиламин, работая в воде при температуре обычно между 40 и 100^oC.

Обычно используют от 1 до 40 моль бензиламина на моль цис-b-фенилглицидной кислоты.

Соединение формулы (I), преимущественно в форме соли щелочного металла, такой как соль калия, или в форме соли с азотированным основанием, таким как бензиламин, получают после концентрации досуха полученного раствора.

Полученное таким путем соединение формулы (I) можно превращать в сложный эфир b-фенилизосерин-(2R, 3S) действием спирта в кислой среде с последующим каталитическим гидрированием, преимущественно в присутствии палладия на угле.

Следующие примеры, данные без ограничения, показывают возможность применение изобретения на практике.

Пример 1. В реактор вводят 18,2 г соли калия цис-b-фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты (0,09 моль), 65 см³ воды и 180 см³ бензиламина. Смесь нагревают в течение 4 ч 30 мин до 50^oC. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют 2 раза при помощи 200 см³ дихлорметана. Водную фазу концентрируют досуха. Таким путем получают 24,2 г соли калия N-бензил-b-фенилизосерина-(3R, 3S), вращательная способность которой составляет [α]20D

Структура полученного соединения подтверждается спектром ЯМР протона, определяемая при 360 МГц в ДМСОd:
получены следующие химические сдвиги (ч/млн):
2,59; 3,56; 3,38; 3,52; 3,85 и 4,38.

Пример 2. В реактор вводят 23,2 г соли, полученной в пpимере 1 (0,075 моль), и 260 см³ метанола. Раствор насыщают сухой газообразной соляной кислотой. После 3 ч перемешивания при температуре около 20^oC хлорид калия, который осаждается, отделяют фильтрованием. Раствор концентрируют досуха и остаток промывают ацетоном, затем фильтруют. Полученный продукт (23,84 г) растворяют в 80 см³ метанола. Добавляют 7 г палладия на угле. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода. После нескольких часов перемешивания при температуре около 20^oC абсорбция водорода заканчивается. После фильтрования и концентрирования фильтрата получают 13,5 г хлоргидрата сложного метилового эфира β-фенилизосерина-(2R, 3S), вращательная способностькоторого составляет [α]20D

Структура полученного соединения подтверждается ИК-спектром, определяемым в смеси с KBч. Получены следующие основные характеристические полосы абсорбции:
2400 3400; 1750; 1220; 1050 1090 см^-1.

Пример 3. В реактор, содержащий 1 л дихлормеиана, вводят 143 г соли цис-β-фенилглицидной-(2R, 3R) кислоты с a-метилбензиламином (0,5 моль).

Охлаждают суспензию до 15^oC, затем добавляют в течение 10 мин раствор 33 г 85%-ного КОН (0,5 мол) в 100 см³ воды.

Водную фазу отделяют декантацией, затем экстрагируют органическую фазу при помощи 50 см³ воды.

Водные фазы соединяют и промывают 100 см³ хлористого метилена.

Водный раствор соли калия вводят в реактор с 54 г бензиламина (0,5 моль). Нагревают при 80^oC в течение 2 ч. После охлаждения в течение 2 ч до температуры около 20^oC реакционную смесь выливают в 3 л ледяной воды. Добавляют 170 см³ 1,5-молярного раствора серной кислоты: рН составляет 7,7. Продукт, который осаждается, отделяют фильтрованием, промывают три раза при помощи 600 см³ воды и 300 см³ ацетона. После сушки получают 100,6 г N-бензил-b- фенилизосерина-(2R, 3S).

Пример 4. Применение сложного эфира b-фенилизосерина-(2R,3S) для получения производного таксана.

1. В трехгорлую колбу объемом 4 л вводят 136 г 2-гидрокси-3-амино-3-фенил-этил-(2R, 3S)-пропината, растворенного в 1500 см³ дихлорметана, затем медленно 196 г ди-трет.-битилдикарбоната, растворенного в 500 см³ дихлорметана. После 20 мин реакции добавляют 50 г бикарбоната натрия, затем доводят температуру приблизительно до 20^oC в течение 3 ч, все время перемешивая. После фильтрования органическую фазу промывают 2 раза водой, затем сушат на сульфате магния. После фильтрования и выпаривания растворителей получают масло, которое поглощают в 3500 см³ гексана. После 15 ч охлаждения при 4^oC кристаллы отделяют фильтрованием, промывают гексаном, потом сушат. Таким путем получают 148 г 2-гидрокси-4-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-этил-(2R,3S)-пропионата.

2. В колбу объемом 2 л вводят 30 г 2-гидрокси-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-этил-(2R,3S)-пропионата, растворенных в 1000 см³ хлористого метилена, 2,4 г пара-толуолсульфонатпиридиния и 93 см³ простого винилэтилового эфира. После 6 ч при температуре около 20^oC доводят рН до 7 присоединением пиридина. Органический раствор промывают водой, содержащей хлористый натрий, затем сушат на сульфате магния. После фильтрования и концентрирования досуха получают 38,6 г 2-(1-этокси-этокси)-3-трет.бутоксикарбониламино- 3-фенилэтил-(2R,3S)пропионата.

3. Растворяют 10 г 2-(1-этокси-Этокси)-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-этил-(2R, 3S)-пропионата в 500 см³ этанола. Добавляют 3,3 гидрата окиси лития (1 H₂O), растворенной в 250 см³ воды. Мутный раствор перемешивают в течение 15 ч при 20^oC. Выпаривают этанол при пониженном давлении, затем добавляют 250 см³ воды. Водную фазу промывают 250 см³ дихлорметана. Водную фазу подкисляют введением соляной кислоты до рН 3. Экстрагируют 750 см³ дихлорметана. После сушки и концентрирования досуха получают 8,8 г 2(1-этокси-этокси)-3-трет. бутоксикарбониламино-3- фенил-(2R, 3S)-пропионовой кислоты с точкой плавления 152 154^oC.

4. В колбу объемом 500 см³ вводят 7,9 г 2-(1-этокси-этокси)-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-(2R, 3S)- пропионовой кислоты, 150 см³ безводного толуола и 4,6 г дициклогексилкарбодиимида и 5 г бис-(2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-7β,10β деацетил-10-баккатина 111 и 0,8 г 4-диметиламинопиридина. Смесь нагревают в течение 7 ч при 70^oC. После охлаждения образованный осадок отделяют фильтрованием, затем промывают 50 см³ холодного толуола. После концентрирования досуха осадок поглощают дихлорметаном и промывают водой органическую фазу, сушат и концентрируют досуха, получают 13,5 г продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния. Получают 8 г 2-(1-этокси-этокси)-3-трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-(2R, 3S)- пропионата 1-гидрокси-2α-бензоилокси-4-ацетокси-5β, 20-эпокси-бис-7β,10β-(2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-9-оксо- 11-таксен-13α-ила.

Растворяют полученный таким путем сложный эфир в 200 см³ смеси уксусной кислоты метанола (в объемах 1-1), затем добавляют 8 г цинковой пыли. После 1 ч нагревания при 60^oC и охлаждения до 20^oC реакционную смесь фильтруют. Твердый продукт прополаскивают 50 см³ смеси уксусной кислоты-метанола. Соединенные фильтраты концентрируют досуха, затем поглощают в этилацетате. После фильтрования нерастворимого вещества органические фазы промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой. После сушки органической фазы и фильтрования получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью гексана-этилацетата (в объемах 1-1). Получают 1,794 г 2-гидрокси-3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-(2R,3S)- пропионата, 1,7β, 10β-тригидрокси-2α-бензоилокси-4-ацетокси-5β, 20-эпокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила.

Полученный продукт, который известен под названием доцетаксел (Таксотер^®) представляет значительное противораковое средство.

Использование: в качестве полупродуктов в синтезе производных таксана. Сущность изобретения: продукт: N-бензил-b- фенилизосерин-(2R, 3S) или его соль, или сложный эфир, сложный эфир b-фенилизосерина-(2R, 3S). Реагент 1: бензиламин. Реагент 2: соль цис-b-фенилглицидной-(2R, 3S) кислоты с щелочным металлом или азотированным основанием. Условия реакции: в воде, с последующим при необходимости превращением целевого продукта в соль или сложный эфир и дальнейшим каталитическим гидрированием последнего в присутствии Pd/C. 3 с. п. ф-лы.

1. N-Бензил- β -фенилизосерин-(2R, 3S) формулы

или его соль, или его сложный эфир. 2. Способ получения N-бензил- β-фенилизосерина-(2R, 3S), или его соли, или сложного эфира, отличающийся тем, что бензиламин обрабатывают солью цис- b -фенилглицидной-(2R, 3S) кислоты с щелочным металлом или азотированным основанием в воде с последующим выделением целевого продукта, который при необходимости превращают в соль или сложный эфир. 3. Способ получения сложного эфира- b-фенилизосерина-(2R, 3S), отличающийся тем, что сложный эфир N-бензил- b-фенилизосерина-(2R, 3S) гидрируют в присутствии катализатора Pd/C.