СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНА III ИЛИ 10-ДЕЗАЦЕТИЛБАККАТИНА III И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА Российский патент 1997 года по МПК C07D305/14 

Описание патента на изобретение RU2088578C1

Изобретение относится к способу получения производных баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы:

в которой R является трет.-бутокси-радикалом или фенилом, R1 является пцетилом или группировкой, защищающей гидроксильную группу в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, и G1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната в форме 2'R, 3S или 2'S, 3'S.

Более конкретно, изобретение относится к способу получения продукта общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом или фенилом, R1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и C1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом в форме 2'R, 3'S или 2'S, 3'S.

Продукты формулы I являются особенно полезными для синтеза продуктов общей формулы II:

в которой R имеет указанные выше значения и R'1 является атомом водорода или ацетилом.

Продукты общей формулы II, в которой R является фенилом, соответствуют таксолу или 10-дезацетилтексолу и продукты общей формулы II, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, соответствуют продуктам, которые являются объектом европейского патента ЕР 0 253 738.

Продукты общей формулы II проявляют высокую противоопухолевую и противолейкемическую активность.

Продуктов общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, могут быть получены в условиях, описанных в европейском патенте ЕР 0 253 738, путем оксиаминирования продукта общей формулы III:

в которой R1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и G1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, с последующим выделением целевого продукта.

Продукты общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, превращают в соответствующие продукты общей формулы II путем удаления защитных группировок R1 и G1. В частности, если R1 и G1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, такое удаление осуществляют под действием цинка в присутствии уксусной кислоты при температуре, лежащей между 30 и 60oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка в условиях, описанных в европейском патенте ЕР 0 253 738.

Из патентов США 4 924 011 и 4 924 012 также известно получение продуктов общей формулы II путем конденсации производного β-фенилизосерина общей формулы V;

в которой R имеет указанные выше значения, а R2 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, β-триметилсилилэтокси/метила, тетрагидропиранила или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, с производным баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы V:

в которой R3 является ацетилом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, а G1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, с последующим замещением групп, защищающих гидроксильную функцию, атомом водорода.

В зависимости от природы защитных групп это замещение может быть осуществлено с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты или минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка, если защитные группы представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или с помощью кислоты, такой как соляная кислота, в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, при температуре около 0oC, если защитные группы представляют собой триалкилсилил.

Продукты общей формулы II, полученные при осуществлении этих известных способов, очищают, как правило, путем хроматографии или кристаллизации, и разделяют эпимерные формы 2'R, 3'S и 2'S, 3'S. Это разделение является тонкой и острожной операцией из-за цитотоксичности продуктов общей формулы II.

Теперь найдено, что продукты общей формулы II могут быть получены практически чистыми, если осуществить предварительную, при необходимости, очистку продукта общей формулы I с последующим удалением защитных групп R1 и G1 у очищенных в неэпимеризующих условиях продуктов общей формулы I.

Изобретение относится к способу получения продукта общей формулы I из производного таксана общей формулы VI:

в которой R1 и G1 имеют указанные выше значения, а R2 является группой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, β-триметилсилил-этокси/метила или тетрагидропиранила, путем его обработки в кислой среде при температуре между 0 и 30oC. Обычно используют спиртовой раствор сильной минеральной кислоты. Предпочтительно используют этанольный раствор соляной кислоты.

Продукт общей формулы II получают путем обработки продукта общей формулы I, в которой R1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, а G1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом в форме 2'R, 3'S или 2'S, 3'S, очищенного обычно путем хроматографии или кристаллизации, цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре от 20oC до температуры рефлюкса. Предпочтительно работают при температуре около 65oC.

Продукт общей формулы VI может быть получен взаимодействием кислоты общей формулы VII:

с производным баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы VIII:

в которой R1 и G1 имеют указанные выше значения, в условиях, описанных в патентах США 4924011 и 4924012.

Продукты общей формулы I не цитотоксичны, поэтому их очистка хроматографией или кристаллизацией не требует особых мер предосторожности и промышленной гигиены.

Пример 1. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и загрузочной воронкой, вводят в атмосфере аргона 23 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5-b, 20-эпокси-1b-окси-9-оксо-7b, 10b-бис/2,2,2-трихлорэтокси-карбонилокси-II-таксен-13a-ила, 200 мл метанола и 18,7 мл IH солянокислого этанола. Перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20oC. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении при температуре ниже 25oC до получения неполностью сухого остатка (40 г), обрабатывают 200 мл метиленхлорида, потом промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст. 3,3 кПа, потом 1 мм рт.ст. 0,13 кПа) при 25oC получают 25 г бесцветного масла, которое очищают хроматографией на 610 г оксида кремния (40-63 мкм), элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом получают 14,2 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси/-II-таксен-13a-ила.

Rf=0,29 циклогексан-этилацетат (70-30 по объему).

Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят в атмосфере аргона 11,9 г сложного эфира, полученного в примере 1, потом 200 мл смеси метанол-уксусная кислота (1:1 по объему) и, наконец, 6 г цинкового порошка. Смесь 2 ч нагревают при 60oC, потом охлаждают до 25oC. После фильтрации осадок промывают 4 раза 20 мл смеси метанол-этилацетат (1-1 по объему). Фильтрат и промывные воды объединяют, потом концентрируют досуха. Обрабатывают 200 мл толуола, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст. 3,3 кПа при 35oC, потом 1 мм рт.ст. 0,18 кПа при 25oC). Полученный остаток обрабатывают 200 мл этилацетата. Раствор промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, потом 100 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст. 3,3 кПа при 35oC, потом 1 мм рт. ст. 0,13 кПа при 25oC), получают 10 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7b, 10b-триокси-9-оксо-II-таксен-13a-ила в виде белого порошка, который очищают хроматографией на оксиде кремния.

Полученный таким образом продукт имеет чистоту выше 99,5%
Пример 3. К раствору 20,3 г (16,55 ммоль) 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-II-таксен-13-ила в 180 мл абсолютного этанола прибавляют в течение 10 мин при температуре около 20oC 16,6 мл этанольного раствора соляной кислоты. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют до 4/5 ее объема. Полученный маслянистый остаток медленно прибавляют в 200 мл воды при интенсивном перемешивании, содержащей достаточное количество бикарбоната натрия, чтобы нейтрализовать избыток соляной кислоты. Образуется ярко желтый осадок. После фильтрации, промывки водой и сушки при пониженном давлении 25 г сырого полученного продукта очищают на колонке с оксидом кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом, получают 14,5 г 3-трет.- бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-II-таксен-13a-ила в виде твердого белого продукта с т.пл. 185oC, удельное вращение которого (α)Д -32,4o (c 0,974 метанол).

Пример 4. К раствору 5 г (4,33 ммоль) сложного эфира, полученного в примере 3, в 90 мл смеси уксусная кислота-метанол (1-1 по объему), нагретому до 50oC, в инертной атмосфере прибавляют 2,67 г (40,8 ммоль) активированного цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50oC. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают 10 мл метанола. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении при 30oC. Полученный остаток обрабатывают 50 мл толуола, потом снова концентрируют досуха. Полученный продукт в виде воздушной массы растворяют в 100 мл этилацетата. Полученный раствор промывают 25 мл IM водного раствора бикарбоната натрия, потом 3 раза 50 мл воды. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха получают 3,34 г белого твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этанол-вода получают 2,7 г 3-трет. бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил/2R, 3S/-пропионат-4-ацеокси-2α-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,7b, 10b-триокси-9-оксо-II-таксен-13a-ила в виде белого твердого продукта, плавящегося при 196oC.

Похожие патенты RU2088578C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА 1993
  • Эли Фуке[Fr]
  • Жан-Манюель Ма[Fr]
RU2103266C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Жан-Манюель Мас
  • Вивьян Массоно
RU2116303C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ БАККАТИНА-III И 10-ДЕЗАЦЕТИЛ-БАККАТИНА-III, АКТИВИРОВАННЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ 1993
  • Жан-Ноэль Дени
  • Эндрю Грин
  • Жан-Манюель Мас
RU2123493C1
АНГИДРИДЫ КИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛА ИЛИ ТАКСОТЕРА 1993
  • Жан-Манюель Ма[Fr]
RU2104274C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ИСХОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Ален Коммерсон
  • Эрик Дидье
  • Эли Фуке
RU2115649C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОИЗВОДНЫЕ ТАКСАНА 1991
  • Жан-Доминик Бурза[Fr]
  • Ален Коммерсон[Fr]
  • Жан-Марк Пари[Fr]
RU2095356C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПРИ ИХ ПОЛУЧЕНИИ 1993
  • Ален Коммерсон
  • Эрик Дидье
  • Эли Фуке
RU2116302C1
ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 1993
  • Жан-Ноель Дени[Be]
  • Андрев Грин[Us]
  • Алис Каназава[Br]
RU2109010C1
ТАКСОИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1993
  • Эрве Бушар
  • Жан-Доминик Бурза
  • Ален Коммерсон
RU2139864C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СИНТЕЗА 1993
  • Жан-Ноель Дени
  • Эндрю Грин
  • Алис Каназава
RU2118958C1

Реферат патента 1997 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНА III ИЛИ 10-ДЕЗАЦЕТИЛБАККАТИНА III И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА

Изобретение относится к способу получения производного таксана общей формулы I и к применению полученного продукта для получения производных таксана общей формулы II. В общей формуле I R1 является ацетилом или защищающей группировкой, G1 является защищающей группировкой и R является трет-бутоксирадикалом или фенилом. В общей формуле II R является трет.-бутокси-радикалом или фенилом и R'1 является атомом водорода или ацетилом. 2 с. и 4 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 088 578 C1

1. Способ получения производных баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I

где R трет.бутоксирадикал или фенил;
R1 ацетил или группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната;
G1 группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, в 2'R, 3'S- или 2'S, 3'S-форме,
отличающийся тем, что обрабатывают в кислой среде производное таксана общей формулы VI

где R1 и G1 имеют указанные значения;
R2 группа, защищающая гидроксильную функцию, выбранная среди метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, β-триметилсилилэтокси)метила или тетрагидропиранила.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производные баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I, где R трет.бутоксирадикал или фенил, а R1 ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и G1 - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил в 2'R, 3'S- или 2'S, 3'S- форме. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью спиртового раствора сильной минеральной кислоты. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью этанольного раствора соляной кислоты. 5. Способ получения производных таксана формулы II

где R трет.бутоксирадикал или фенил;
водород или ацетил,
отличающийся тем, что производное таксана общей формулы VI

где R имеет указанные значения;
R1 ацетил или группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната;
G1 группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната в 2'R, 3'S- или 2'S, 3'S-форме;
R2 группа, защищающая гидроксильную функцию, выбранная среди метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, β- триметилсилилэтокси)-метила или тетрагидропиранила,
обрабатывают в кислой среде и полученное производное баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I

где R, R1 и G1 имеет указанные значения,
очищают путем хроматографии или кристаллизации с последующей обработкой очищенного продукта для удаления защитной группы.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что очищенное путем хроматографии или кристаллизации соединение формулы I обрабатывают цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре в интервале между 20oС и температурой кипения с обратным холодильником реакционной среды и выделяют полученный продукт.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2088578C1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
УСТРОЙСТВО для ГОРЯЧЕЙ НАВИВКИ ПРУЖИН из ПРУТКА 0
  • В. П. Сафронов, В. Н. Ракчеев, Л. Ройтман, А. К. Пташников, Р. И. Кохало Т. И. Ворончихина
  • Уральский Вагоностроительный Завод Имени Дзержинского
SU253738A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
ЛАБОРАТОРНЫЙ ПРИБОР ДЛЯ КРАШЕНИЯ ОБРАЗЦОВ ТЕКСТИЛЬНОГО МАТЕРИАЛА 0
  • В. Л. Молоков, М. П. Чундакова Л. И. Беленький
  • Центральный Научно Исследовательский Институт Шерст Ной Промышленности
SU253739A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Патент США N 4924011, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Патент США N 4924012, кл
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

RU 2 088 578 C1

Авторы

Огюстен Иттенжер[Fr]

Даты

1997-08-27Публикация

1992-07-08Подача