СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПРИ ИХ ПОЛУЧЕНИИ Российский патент 1998 года по МПК C07D305/14 C07D263/06 C07D413/12 

Настоящее изобретение касается нового способа получения производных таксана общей формулы I:

где
R представляет собой атом водорода или ацетил, а R₁ представляет собой бензоил или остаток R₂-O-CO-, где R₂ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar представляет собой фенил, обладающий противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами.

Особый интерес представляют соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или ацетил, R₁ представляет собой бензоил или трет.бутоксикарбониламино остаток, а Ar представляет собой фенил.

Соединения общей формулы (I), где R₁ представляет собой бензоил, соответствуют таксолу и 10-дезацетил-таксолу, а соединения общей формулы (I), где R₁ представляет собой трет.бутоксикарбонил, соответствуют соединениям, описанным в европейском патенте EP N 0253738.

В соответствии со способом, описанным в международной заявке PCT WO 92/09589, производные общей формулы (I) могут быть получены путем конденсации производного оксазолидина обшей формулы II:

где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, Вос представляет собой трет. бутоксикарбонил, а R'₂ и R'₃ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими арилами, или арил, или же R'₂ и R'₃ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кольцо, имеющее от 4 до 7 звеньев, с защищенным баккатином III или 10-дезацетил-баккатином III общей формулы III:

где
G₁ представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, G₂ представляет собой ацетил или защитную группу функциональной оксигруппы, с получением соединения общей формулы IV:

где
Ar, R'₂, R'₃, G₁, G₂ Вос имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки в кислой среде соединения общей формулы (IV), осуществляемой в условиях, не влияющих на G₁ и G₂, с получением соединения общей формулы V:

где
Ar, G₁, G₂ имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки соединения общей формулы (V) реагентом, обеспечивающим введение бензоила или R₂-O-CO-, с получением соединения формулы VI:

где
Ar, R₁, G₁, G₂ имеют значения, аналогичные указанным выше, и
- замены защитных групп G₁ и G₂ соединения общей формулы (VI) атомами водорода с получением соединения общей формулы (I).

Согласно изобретению способ получения соединений общей формулы (I) заключается в том, что производное защищенного баккатина 111 или 10-дезацетил-баккатина 111 общей формулы III:

где
G₁ представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, а G₂ представляет собой ацетил или защитную группу функциональной оксигруппы, подвергают этерификации действием кислоты общей формулы II:

где
R₁ представляет бензоил или остаток R₂-O-CO-, где R₂ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar представляет собой фенил, R₃ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкоксигруппу или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила или C₁-C₆ алкоксигруппы, или производного этой кислоты с получением соединения общей формулы IV:

где
Ar, R₁, R₃, G₁ и G₂ имеют значения, указанные выше, деблокируют боковое звено и, возможно, функциональные оксигруппы, защищенные заместителями G₁ и G₂ с получением соединения формулы V:

где
Ar и R₁ имеют значения, указанные выше, G'₁ представляет собой атом водорода или защитную группу функциональной оксигруппы, а G'₂ представляет собой атом водорода или ацетил, или защитную группу функциональной оксигруппы, у которого защитные группы G'₁ и, возможно, G'₂ заменены, возможно, на атомы водорода для получения соединения формулы I.

Согласно настоящему изобретению, этерификацию соединения общей формулы (III) осуществляют с помощью кислоты общей формулы (II), которая может иметь форму ангидрида, галогенида или смешанного ангидрида.

Предпочтительно использовать кислоту общей формулы (II) или ее активированные производные, в формуле которых R₃ представляет собой атом водорода или алкоксирадикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный одним или несколькими электродонорными радикалами, выбранными, в частности, из группы алкоксирадикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода.

Этерификация с помощью кислоты общей формулы (II) может быть осуществлена в присутствии агента конденсации, например карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособного карбоната, каким является 2-дипиридилкарбонат, и агента активации, такого как аминопиридин, например, 4-диметиламинопиридин или 4- пирролидинопиридин. Названную этерификацию осуществляют в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, среди таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от -10 до 90^oC. Особо предпочтительно осуществлять этерификацию в ароматическом растворителе при температуре, близкой 20^oC.

Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (II) в форме ангидрида формулы (IIa):

где
Ar, R₁ и R₃ имеют значения, аналогичные указанным выше, в присутствии агента активации, например аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4- пирролидинопиридина, в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил- трет. бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метил- изобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 0 до 90^oC.

Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (II) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формулы IIb:

где
Ar, R₁ и R₃ имеют значения, аналогичные указанным выше, а X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученный in situ, в присутствии основания, которым преимущественно является азотсодержащее органическое основание, такое как трет.алифатический амин, например триэтиламин, пиридин, аминопиридина такого, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. бутиловый эфир или диоксан, среди кетонов, среди таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, среди таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80^oC, а предпочтительно 20^oC.

Предпочтительно использовать активированное производное общей формулы (XI), в которой X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или ароилокси, арильная часть которого представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значение, выбранными среди атомов галогена (хлор, бром) и радикалов нитро, метил или метокси.

Деблокирование боковой цепи может быть осуществлено в присутствии минеральной кислоты (соляной кислоты, серной кислоты) или органической кислоты (уксусной кислоты, метансульфокислоты, трифторметансульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты), используемой в единственном числе или в смеси, и проводится в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, пропанол, изопропанол), простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-n-бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, n-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галогенсодержащих алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорметан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре, составляющей от -10 до 60^oC, а предпочтительно от 15 до 30^oC. Минеральная или органическая кислота может быть использована в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве или в избытке.

Деблокирование может быть также осуществлено в условиях окисления при использовании, например, нитрата аммония и церия IV, взятых в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон в воде.

Деблокирование может быть также осуществлено в условиях восстановления, например, путем гидрогенолиза, в присутствии катализатора.

Защитные группы G₁ и G₂ представляют собой предпочтительно 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил или радикалы триалкилсилил, диалкил-арилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, алкильная часть которых содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть представляет собой предпочтительно фенилы.

Замена защитных групп G₁ и, возможно, G₂, представляющих собой силилсодержащий радикал, на атомы водорода может быть осуществлена одновременно с деблокированием боковой цепи.

Замена защитных групп G₁ и, возможно, G₂, представляющих собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлор- метилпропокси)-карбонил, осуществляется с помощью цинка, возможно, ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре, составляющей от 20 до 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты (такой как соляная кислота или уксусная кислота), взятой в растворе с алифатическим спиртом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, или в таком сложном алифатическом эфире, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно, ассоциированного с медью.

Эта замена может быть также осуществлена путем электролитического восстановления.

Кислота общей формулы (II) может быть получена путем омыления в основной среде сложного эфира общей формулы XII:

где
Ar, R₁ и R₃ имеют значения, аналогичные указанным выше, а R₄ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный фенилом.

В основном, омыление осуществляют с помощью такого минерального основания, как гидроокись щелочного металла (лития, калия, натрия), карбоната или бикарбоната щелочного металла (бикарбоната натрия, карбоната или бикарбоната калия) в среде водно-спиртовой, такой как смесь метанол-вода, при температуре, составляющей от 10 до 40^oC, а предпочтительно близкой 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (XII) может быть получен путем взаимодействия альдегида общей формулы (XIII):
R₃-CHO,
где
R₃ имеет значение, аналогичное указанному выше, взятого в форме диалкилацеталя или енолалкильного эфира или ортоформиата общей формулы XIV:
HC(OR₃)₃,
где
R₃ имеет значение, аналогичное указанному выше, на производное фенилизосерина общей формулы XV:

где
Ar, R₁ и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше, предпочтительно взятого в форме 2S, 3S, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например серной, или сильной органической кислоты, например паратолуолсульфокислоты, возможно в форме соли пиридиния, при температуре, составляющей от 0^oC до температуры кипения реакционной смеси. Наиболее подходящими растворителями являются ароматические углеводороды.

Производное фенилизосерина общей формулы (XV) может быть получено путем ацилирования производного фенилизосерина общей формулы XVI:

где
Ar и R₄ имеют значения, аналогичные указанным выше.

Ацилирование осуществляют, воздействуя бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы XVII:
R₂-O-CO-Y,
где
R² имеет значение, аналогичное указанному выше, а Y представляет собой атом галогена (фтор, хлор) или остаток -O-R₂ или - O-CO-O-R₂,
используя органический растворитель, например такой алифатический сложный эфир, как этилацетат, или такой галогенсодержащий алифатический углеводород, как дихлорметан, в присутствии минерального или органического основания, например бикарбоната натрия. В основном реакцию проводят при температуре от 0 до 50^oC, а предпочтительно близкой к 20^oC.

Соединение общей формулы (XVI) может быть получено в условиях, описанных в международной заявке PCT WO N 92/09589.

Изобретение относится также к кислотам общей формулы II:

где
R₁ представляет собой бензоил или остаток R₂-O-CO-, где R₂ представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar представляет собой фенил, R₃ представляет собой атом водорода, C₁-C₄ алкоксигруппу или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила или C₁-C₆ алкоксигруппы, имеющим форму сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида, в качестве исходного продукта для получения соединений общей формулы I.

Изобретение относится также к соединениям формулы IV:

где
R₁, Ar и R₃ имеют указанные выше значения, а G₁ представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, а G₂ представляет собой ацетил или защитную группу функциональной оксигруппы в качестве промежуточного продукта при получении соединения общей формулы I.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, особо пригоден при получении соединении общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или ацетил, а R₁ представляет собой бензоил или трет.бутоксикарбонил, Ar представляет собой фенил.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1.

Раствор 10,0 г метип-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3- фенил-пропионата-(2R, 3S) и 0,25 г пара-толуолсульфоната пиридиния в 200 см³ толуола подвергают дегидратации путем дистилляции 20 см³ растворителя. В течение 5 мин в реакционную смесь, нагретую до температуры кипения, вводят 8,34 см³ пара-метоксибензальдегида диметилацеталя. Во время введения названного соединения дистиллируют 50 см³ растворителя, а затем еще 100 см³. После охлаждения до температуры, приблизительно равной 20^oC, в течение 10 мин прибавляют 80 см³ циклогексана. Полученную смесь охлаждают до температуры 0-5^oC. Полученную пульпу подвергают фильтрованию на фритированном стекле, образованный осадок промывают 40 см³ циклогексана, затем сушат при пониженном давлении и температуре, близкой к 20^oC. Таким образом получают (выход 74%) 10,39 г 3- трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил- 1,3-оксазолидина-(2R,4S,5R), имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетки с KBr): характеристические полосы поглощения 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 316, 760, 700 см^-1.

- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl₃; температура 323 К, химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 1,11 (S, 9H); 3,60 (S, 3H); 3,82 (S, 3H): 4,58 (d, J = 5, 1H); 5,42 (d широкий, J = 5,1H); 6,38 (S широкий, 1H); 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30 (mt, 7H).

К раствору 3,0 г соединения, полученного ранее, взятого в 27 см³ метанола, прибавляют 14 см³ отводного раствора, содержащего 0,31 г моногидратированного гидроксида лития. В течение 2 ч осуществляют перемешивание при температуре, близкой 20^oC. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении, после чего прибавляют 40 см³ дихлорметана. В режиме интенсивного перемешивания реакционную смесь подкисляют путем присоединения 1 N-ной соляной кислоты до pH 1. После отстаивания водную фазу дважды экстрагируют 40 см³ дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат на сульфате натрия. После фильтрования и выпаривания растворителя получают (при выходе 94,5%) 2,88 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3- оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R) кислоты, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетки с KBr); характеристические полосы поглощения 3325-2675. 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 и 705 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц; CDCl₃; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 1,08 (S, 9H): 3,82 (S, 3H); 4,61 (d, J = 5,1H), 5,42 (d широкий, J = 5,1H), 6,38 (S широкий, 1H), 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30-7,45 (mt, 7H).

Пример 2.

К перемешиваемому раствору 1,0 г 3- трет.бутоксикарбонил- 2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолилин-5-карбоновой-(2R, 4S,5R) кислоты 1,34 г 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , -20-эпокси- 1,13α -диокси-9- оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β , 10β -карбонилокси-11-таксена и 0,061 г 4-диметиламинопиридина в 7,6 см³ безводного толуола прибавляют при температуре 0^oC 0,52 г дициклогексилкарбодиимида. В течение 2 ч осуществляют перемешивание при температуре 20^oC. Дициклогексилкарбамид отделяют путем фильтрования и промывают толуолом. Собранные органические фазы промывают 0,1 N-ным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором гидрогенокарбоната натрия, после чего сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 2,09 г сырого 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4- фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R,4S,5R) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэпокси)- 7β, 10β -карбонилокси- 11-таксен- 13α -ила, имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CHCl₃): характеристические полосы поглощения 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 и 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl₃); температура: 323 К, химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц):
1,09 (S, 9H), 1,18 (S, 3H); 1,27 (S, 3H): 1,67 (S, 3H); 1,72 (S, 1H); 1,82 (S, 3H); 1,90 (S, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (dd, J = 15 и 9,1 H); 2,25 (dd, J = 15 и 9,1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, J = 7,1H), 3,83 (S, 3H); 4,12 (d, J = 8,15); 4,26 (d, J = 8,1H); 4,60 (d, J = 5,1H); 4,61 (d, J = 12,1H); 4,78 (ab огран., J = 11, 2H); 4,90 (d шир., J = 10,1H); 4,90 (d, J = 12,1H); 5,45 (d . шир. , J = 5,1H); 5,50 (dd, J = 11 и 7,1 H); 5,66 (d, J = 7,1H); 6,12 (t, J = 9,1H); 6,18 (S, 1H); 6,39 (S шир.); 6,94 (d, J = 7,5, 2H); 7,42 (d, J = 7,5, 2H); 7,35 и 7,50 (mt, 5H). 7,49 (t, J = 5,2H); 7,63 (t, J = 7,5, 1H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).

К раствору 0,161 г соединения, полученного выше, в 2,1 см³ этилацетата прибавляют 9 μл 37%-ного водного раствора соляной кислоты (р/р). В течение 3 ч, осуществляют перемешивание при температуре, близкой 20^oC. Количественный анализ, осуществленный путем жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3- трет.бутоксикарбонила амино-3-фенил-2-окси-пропионата (2R, 3S) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси 5β/ -20-эпокси-1- окси-9 оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β, 10β -карбонилокси-11- таксен- 13α -ила составляет 95%.

3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) -ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси-1- окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β, 10β -карбонилокси-11-таксен- 13α - ила превращают в 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси- пропионат-(2R, 3S) 4- ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси-9-оксо- 7β, 10β -триокси-11-таксен- 13α -ила (иди Таксотер) в условиях, описанных В патенте EP N 0253738.

Пример 3.

Раствор 2,43 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3- фенил-пропионата-(2R, 3S) и 0,059 г пара-толуолсульфоната пиридиния в 60 см³ толуола подвергают дегидратации путем дистиллирования 5 см³ растворителя. Затем к реакционной смеси, нагретой до температуры кипения, прибавляют в течение 15 мин раствор 1,7 г 3,4- диметоксибензальдегиддиметилацеталя в 14 см³ толуола. В процессе прибавления названного соединения дистиллируют 15 см³ толуола, а затем еще 25 см³. После охлаждения при температуре, близкой к 20^oC, при перемешивании прибавляют 40 см³ воды. После отстаивания органическую фазу сушат на сульфате магния. После фильтрования и концентрирования насухо остаток растворяют в 8 см³ диизопропилового эфира. Кристаллизующийся продукт отделяют путем фильтрования, промывают в диизопропиловом эфире, после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при выходе 50%) 1,7 г 3-трет. бутоксикарбониламино-2- (3,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин- (2R,4S,5R), имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетки из смеси с KBr): характеристические полосы поглощения 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755, 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц; DMSO d₆; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц);
1,00 (S, 9H); 3,58 (S, 3H); 3,80 (S, 3H); 3,83 (S, 3H); 4,68 (d, J = 4,1H); 5,31 (mf, H1); 6,34 (mf, 1H): 6,95-7,10 (mt, 3H); 7,35-7,50 (mt, 5H).

К раствору 1,63 г таким образом полученного сложного эфира, взятого в 25 см³ метанола и 7 см³ дистиллированной воды, прибавляют 0,24 г 86%-ного гидроксида калия. В течение 40 мин перемешивают при температуре, близкой к 20^oC. После удаления метанола путем дистилляции при пониженном давлении и подкисления среды до pH 3-4 с помощью 1 N-ной соляной кислоты, образованный осадок отделяют фильтрованием. Осадок после фильтрования промывают водой, затем сушат. Таким образом получают (при выходе 92%) 1,45 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(3,4- диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой -(2R,4S,5R) кислоты, чистота которой составляет 95%, а характеристики которой следующие:
- инфракрасный спектр (таблетки в смеси с KBr): характеристики полосы поглощения 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760, 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц; DMSO d₆; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 1,00 (S, 9H), 3,78 (S, 3H); 3,81 (S, 3H); 4,55 ((d, J = 4,1H); 5,23 (mf, 1H); 6,29 (mf, 1H); 6,90-7,10 (mt, 3H); 7,30-7,50 (mt, 5H).

Пример 4. К перемешиваемой суспензии 0,155 г 3- трет.бутоксикарбонил- 2-(3,4-диметоксифенил-4-фенил-1,3-оксазолипин- 5-карбоновой-(2R,4S,5R) кислоты и 0,24 г 4- ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20- эпокси- 1,13α -диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β, 10β - карбонилокси-11-таксен в 2,25 см³ безводного толуола прибавляют в один прием при температуре 0^oC 0,076 г дициклогексилкарбодиимида и 0,0075 г 4-диметиламинопиридина. Осуществляют перемешивание в течение 1 ч при температуре 0^oC. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием. Осадок после фильтрования промывают толуолом. Объединенные толуолсодержащие фазы последовательно промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. После высушивания и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (при выходе количественном) 0,430 г 3-трет.бутоксикарбонил-(3,4- диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат- (2R, 4S,5R) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β ,20-эпокси-1- окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β, 10β -карбонилокси-11- таксен- 13α -ила, характеристики которого следующие:
- инфракрасный спектр (CCl₃): характеристические полосы поглощения 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 и 695 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl₃; температура: 323 К; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц):
1,10 (S, 9Н); 1,17 (S, 3Н); 1,25 (S, 3Н); 1,66 (S, 3Н); 1,70 (S, 1Н); 1,82 (S, 3Н); 1,90 (S, 3Н); 2,02 (mt, 1H); 2,13 (dd, J = 15 и 9, 1H), 2,24 (dd, J = 15 и 9,1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, J = 7,1H), 3,89 (S, 3H); 3,93 (S, 3H); 4,12 (d, J = 8,1H), 4,26 (d, J = 8,1H), 4,60 (d, J = 4,5, 1H); 4,60 (d, J = 12,1H), 4,78 (ab огран., 2H); 4,89 (d шир., J = 10, 1H), 4,90 (d, J = 12, 1H); 5,46 (d, шир., J = 4,5, 1H); 5,50 (dd, J = 11 и 7,1 H); 5,66 (d, J = 7,1H); 6,13 (t, J = 9,1H), 6,15 (S, 1H), 6,39 (S, 1H); 6,90 (d, J = 7,5, 1H), 7,03 (d, J = 1, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5 и 1, 1H), 7,35 и 7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, J = 7,5, 2H); 7,62 (t, J = 7,5, 1H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).

К раствору 0,223 г сложного эфира, полученного выше, в 2,5 см³ метанола прибавляют 12 μл метансульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч 30 мин при температуре, близкой 20^oC. Количественный анализ, осуществленный путем жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что выход 3- трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата- (2R,3S) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси-1-окси- 9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β, 10β -карбонилокси-11- таксен- 13α -ила составляет 88%.

Пример 5.

Раствор 0,497 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3- фенил-пропионата-(2R,3S), 0,021 г паратолуолсульфоната пиридиния и 0,295 г 2 4-диметоксибензальдегида в 20 см³ безводного толуола нагревают при рефлюксе в течение 24 ч. Воду, образовавшуюся в процессе реакции, удаляют с помощью насадки Дина-Старка. После охлаждения при температуре, близкой к 20^oC, раствор промывают в водном 37%-ном растворе гидрогеносульфита натрия (вес/вес), затем в водном насыщенном растворе бикарбоната натрия. После концентрирования органической фазы при пониженном давлении получают (при выходе 80%) 0,700 г 3-трет. бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил-4-фенил-5- метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(4S,5R) в виде смеси диастереоизомеров А и В квазиэквимолекулярной, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CCl₄): характеристические полосы поглощения 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1645, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 и 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц, DMSO d₆; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц):
1,00 (S, для В); 1,22 (S, для А); 3,55 (mf, или для В); 3,87 и 3,85 (mt, или для А и В); 4,64 (d, J = 4,5, для В); 5,01 (d, J = 2,5, для А); 5,21 (d, J = 2,5, для А); 5,26 (d, J = 4,5 для В); 6,46 (dd, J = 7,5 и 1,5, -C₆H₅ в 2 для А); 6,52 (S, для А); 6,50-6,65 (mt, и C₆H₅ в 2 В+ -C₆H₅ в 2 для А); 7,00 (d, J = 7,5, -C₆H₅ в 2 для В); 7,30-7,53 (mt, 5H, -C₆H₅ в 4 для А и В).

К раствору 0,700 г сложного эфира, полученного выше, взятого в смеси 9 см³ метанола и 3 см³ дистиллированной воды, прибавляют 0,073 г моногидратного гидроксида лития. В течение 3 ч 30 мин смесь перемешивают при температуре, равной приблизительно 20^oC. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Водную фазу промывают толуолом, затем подкисляют до pH 3-4 путем введения водного 1 N-ного раствора соляной кислоты. Полученный осадок отделяют фильтрованием, а остаток после фильтрования обильно промывают водой до нейтральности, после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при выходе 74%) 0,450 г 3-трет.бутокси- карбонил-2-(2,4-диметилфенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой (4S, 5R) кислоты в виде смеси диастереоизомерных форм А и В квази эквимолекулярной, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (в таблетках с KBr): характеристические полосы поглощения 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 и 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц; DMSO d₆; температура: 393 К; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц, смесь 2 диастериоизомеров в соотношении 55/45):
1,00 (S, для В); 1,25 (S, для А); 3,75 и 3,85 (mt, 6H, для А и В); 4,43 (d, J = 5, для В); 4,77 (d, J = 2, для А); 5,21 (d, J = 2, для А); 5,21 (d, J = 2, для В); 6,42 dd, J = 7,5 и 1,5, C₆H₅ в 2 для А); 6,49 (S, для A; 6,45-6,60 (mt, и C₆H₅ в 2 для B+ -C₆H₅ в 2 для A/; 7,02 (d, J = 7,5, -C₆H₅ в для A/; 7,15 /d, J = 7,5, -C₆H₅ в 2 для B/; 7,25-7,50 (mt, 5H, -C₆H₅ в для A и B/.

Пример 6.

К перемешиваемой суспензии 1,671 г 3-трет.бутоксикарбонил- 2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой- (4S,5R) кислоты и 1,003 г 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β, 20-эпокси- 1,13α -диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β,10β , -карбонилокси-11-таксона в 8 см³ безводного толуола прибавляют в один прием при температуре 0^oC 0,658 г дициклогексилкарбодиимида и 0,0287 г 4-диметиламинопиридина. В течение 10 мин осуществляют перемешивание при температуре 0^oC, а затем при температуре, близкой к 20^oC, в течение 5 ч. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием и промывают в толуоле. Собранные толуолсодержащие фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. После высушивания, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 1,623 г 3-трет. бутоксикарбонил-2-(2,4- диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(4S, 5R) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β ,20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2- трихлорэтокси)- 7β,10β -карбонилокси-11-таксен- 13α -ила неочищенного в виде диастереоизомерной смеси, которую разделяют на изомеры с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качество элюента смесь этилацетат-циклогексан (75-25 по объему).

Один из двух диастереоизомеров имеет следующие характеристики:
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl₃; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц);
1,20 (S, 3H); 1,25 (S, 9H); 1,30 (S, 3H); 1,76 (S, 1H); 1,85 (S, 3H); 2,00 (S, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (S, 3H); 2,26 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,34 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,60 (mt, 1H): 3,82 (S, 3H); 3,92 (S, 3H); 3,95 (d, J = 7,1H); 4,14 (d, J = 8, 1H); 4,30 (d, J = 8, 1H); 4,62 (d, J = 12, 1H); 4,80 (ab огран. . 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (mt 1H); 4,92 (d, J = 12, 1H); 5,36 (d, J = 2, 1H); 5,63 (dd, J = 11 и 7, 1H); 5,70 (d, J = 7, 1H); 6,28 (S, 1H); 6,34 (t, J = 9, 1H); 6,43 (dd, J = 7,5 и 1,5, 1H); 6,51 (d, J = 1,5, 1H); 6,69 (S, 1H); 7,16 (d, J = 7,5, 1H); 7,35-7,50 (mt, 3H), 7,48 (t, J = 7,5, 2H), 7,67 (d, J = 7,5, 2H), 7,63 (t, J = 7,5, 1H); 8,04 (d, J = 7,5, 2H).

Другой диастериоизомер имеет следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CCl₄): характеристические полосы поглощения 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 и 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl₃; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц):
1,10 (S, 9H: ); 11,18 (3, 3H: 16 или 17); 1,24 (S, 3H: 16 или 17); 1,53 (S, 3H: 19); 1,66 (S, 1H: 1); 1,82 (S, 3H: 18); 2,00 (S, 3H: ); 2,00 (mt, 1H: -(CH) ; 2,12 (dd, J = 15 и 9, 1H: -(CH)- ); 2,24 (dd, J = 15 и 9, 1H: -(CH) ); 2,60 (mt, 1H: (CH)- ); 3,82 (d, J = 7, 1H: ); 3,82 (S, 3H: ); 3,90 (S, 3H: ), 4,12 (d, J = 8,1H: -(CH) ); 4,26 (d, J = 8, 1H: (CH) ; 4,55 (d, J = 4, 1H: ); 4,62 (d, J = 12, 1H: -O(CH) в CCl₃CH₂OCOO в -7); 4,78 (ab, J = 11, 2H: O в Cl₃CH₂OCOO в -10); 4,89 (d шир., J = 10, 1H: ; 4,89 (d, J = 12, 1H: -O(CH) в CH₃CCH₂OCOO в - 7); 5,46 (d шир., J = 4, 1H: ); 5,50 (dd, J = 11 и 7, 1H: ; 5,65 (d, J = 7, 1H: ; 6,05 (t, J = 9, 1H: ); 6,16 (S, 1H: ); 6,50 (mt, 2H: -C₆H₅ в 2¹ ; 6,72 (mf, 1H: ); 7,22 [d, J = 7,5, 1H: C₆H₅ в 2' ]; 7,30 - 7,50 [mt, 5H: -C₆H₅ в ]; 7,48 [t, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ ]; 7,63 [t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ ]; 8,03 [d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ )].

К раствору 1,623 г неочищенного сложного эфира, полученного выше, в 20 см³ метанола прибавляют 80 μл метансульфокислоты. В течение 4 ч при температуре, близкой 20^oC, смесь перемешивают. Количественный анализ, осуществленный путем жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3- трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(2R,3S) 4- ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси-9-оксо-бис-(2,2,2- трихлорэтокси)- 7β,10β -карбонилокси-11-таксен- 13α -ила составляет 88%.

Пример 7.

Раствор 10,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3- фенил-пропионата-(2R, 3S), 1,0 г пара-толуолсульфоната пиридиния и 5,7 см³ бензальдегиддиметилацеталя в 250 см³ безводного толуола нагревают с обратным холодильником. Перегоняют 200 см³ сорастворителя за 2 ч. Раствор охлаждают до температуры, близкой 20^oC, и промывают 50 см³ воды. После отстаивания, высушивания и концентрирования насухо органической фазы полученный остаток растворяют в 14 см³ диизопропилового эфира. Полученную пульпу фильтруют, промывают и отжимают. Таким образом получают (при выходе 65%) 8,4 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2,4-дифенил-5-метоксикарбонил-1,3- оксазолидин-(2R,4S,5R) в виде одного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетировано в смеси с KBr): характеристические полосы поглощения 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 и 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц; DMSO d₆; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц):
0,95 (S, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H); 6,20 (S, 1H), 7,25-7,55 (mt, 5H).

К раствору 7,07 г сложного эфира, полученного выше, в 88 см³ метанола и 22 см³ воды прибавляют 1,26 г гидроксида калия 86%-ного. Осуществляют перемешивание в течение ночи при температуре, близкой к 25^oC. Метанол удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Затем подкисляют добавлением 1 N-ной соляной кислоты до pH 2. Образованный осадок отделяют фильтрованием, обильно затем промывают водой до нейтральной реакции, после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при выходе количественном) 7,0 г 3-трет. бутоксикарбонил-2,4-дифенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R, 4S,5R) кислоты в виде единственного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетировано в смеси с KBr): основные характеристические полосы поглощения 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 и 700 см^-1.

- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц; DMSO d₆; химический сдвиг δ в ppm, константы сочетания J в Гц); 0,98 (S, 9H); 3,38 (S, 3H); 4,71 (d, J = 4,1); 5,30 (d широкий, J = 4, 1H); 6,38 (S, 1H); 7,25-7,55 (mt, 5H).

Пример 8.

К перемешиваемой суспензии 1,25 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,4- дифенил-1,3-оксазопидин-5-карбоновой-(2R, 4S, 5R) кислоты и 1,08 г 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси- 1,13α - -диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β,10β ,- карбонилокси-11-таксена в 12 см³ безводного толуола прибавляют 0,70 г дициклогексилкарбодиимида и 0,030 г 4- диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре, близкой к 20^oC. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием, после чего промывают толуолом. Собранные органические фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. После высушивания и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 2,27 г неочищенного соединения, которое очищают путем жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (1/1 по объему). Таким образом получают (при выходе 75%) 1,05 г 3-трет.бутокси-2,4-дифенил-1,3- оксазолидин-5-карбоксилата-(2R,4S,5R) 4-ацетокси- 2α - бензоилокси- 5β , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2- трихлорэтокси)- 7β,10β -карбонилокси-11-таксен- 13α -или в виде единственного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетирование с KBr): основные характеристические полосы поглощения 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 и 700 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl₃; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 1,05 (s, 9H), 1,15 (S, 3H); 1,25 (S, 3H), 1,63 (S, 3H), 1,73 (S, 1H), 1,80 (S, 3H); 1,87 (mf, 3H); 2,01 (mt, 1H), 2,08 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,23 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,58 (mt, 1H); 3,81 (d, J = 7, 1H/; 4,10 (d, J = 8, 1H), 4,26 (d, J = 8, 1H); 4,60 (d, J = 12, 1H), 4,61 (d, J = 4, 1H), 4,78 (ab, J = 11, 2H), 4,87 (d шир., J = 10, 1H), 4,90 (d, J = 12, 1H). 5,46 (mt, 1H), 5,50 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,63 (d, J = 7, 1H), 6,13 (mt, 1H), 6,13 (S, 1H), 6,43 (mf, 1H), 7,35-7,50 (mt, 10H), 7,48 (t, J = 7,5, 2H), 7,62 (t, J = 7,5, 1H), 8,03 (d, J = 7,5, 2H).

К раствору 41 мг сложного эфира, полученного выше, в 0,4 см³ метанола прибавляют 2,6 л метансульфокислоты. Перемешивают в течение 48 ч при температуре, близкой к 20^oC. Количественный анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что получен 3-трет. бутоксикарбониламино- 3-фенил-2-окси-пропионата-(2R,3S) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β ,20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2- трихлорэтокси)- 7β,10β -карбонилокси-11-таксен- 13α - ила при выходе 50%.

Пример 9.

Раствор 10,0 г метил-9-трет.бутоксикарбониламино- 2-окси-3-фенил-пропионата-(2R, 3S), 0,334 г пара-толуол-сульфоната пиридиния и 3,75 см³ триметилортоформиата в 70 см³ толуола нагревают при рефлюксе. Перегоняют 4 см³ растворителя. После охлаждения при температуре, близкой к 20^oC и фильтрования полученный фильтрат концентрируют насухо при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 см³ гексана. Полученную пульпу фильтруют, промывают и отжимают. Таким образом получают (при выходе 40%) 4,6 г 3-трет.бутоксикарбонил-2- метокси-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(4S, 5R) в форме смеси диастереоизомеров, имеющих следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CH₂Cl₂): характеристические полосы поглощения 2380, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 и 1065 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, DMSO d₆; температура: 393 К, химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц) на смеси 65/35 диастереоизомеров: 1,22 (S, 3H); 1,32 (S, 3H), 3,34 (S, 3H), 3,43 (S, 3H), 3,75 (S, 3H), 4,55 (d, J = 3, 1H), 4,68 (d, J = 8, 1H); 4,98 (d, J = 8,1H), 5,17 (d, J = 3, 1H); 6,10 (S, 1H), 6,13 (S, 1H), 7,20-7,50 (mt, 5H).

К раствору 11 27 г соединения, полученного выше, в 85 см³ метанола и 28 см³ воды прибавляют 16,1 г моногидратного гидроксида пития. В течение 30 мин осуществляют перемешивание при температуре, близкой к 20^oC. Метанол удаляют путем перегонки при пониженном давлении, после чего прибавляют 145 см³ воды и 245 см³ этилацетата. Двухфазную смесь охлаждают при температуре 0^oC при перемешивании, затем подкисляют 1 N-ной соляной кислотой до pH 5. Водную фазу отделяют путем отстаивания смеси и двухкратного экстрагирования 75 см³ этилацетата. Органические фазы собирают и сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении при температуре 25^oC до объема в 50 см³ к полученному таким образом раствору прибавляют при температуре 0^oC 9,80 г 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси- 1,13α - диокси- 9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β,10β -карбонилокси-11-таксена, 4,29 г дициклогексилкарбодиимида и 0,25 г 4- диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают в точение 15 мин при 0^oC, а затем в течение 3 ч при температуре, близкой к 20^oC. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют путем фильтрования и последующего промывания в этилацетате. Собранные органические фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. После высушивания и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 14,75 г 3-трет. бутокси- карбонил-2-метокси-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(4S, 5R) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β ,20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэтокси)- 7β,10β -карбонилокси-11-таксен- 13α -ила в виде диастереоизомерной смеси, характеристики которой следующие:
- инфракрасный спектр (CH₂Cl₂): характеристические полосы поглощения 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 и 815 см^-1;
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl₃; температура: 323 К, химический сдвиг δ в ppm, константы сочетания J в Гц):
1,23 (S, 3H), 1,32 (S, 3H), 1,35 (mf, 9H), 1,88 (S, 3H), 1,91 (S, 3H), 2,08 (S, 3H), 2,08 (mt, 1H), 2,26 (ab двойн., J = 15 и 9, 1H), 2,65 (mt, H), 3,65 (S, 3H), 3,92 (d, J = 7, 1H), 4,18 (d, J = 8, 1H), 4,31 (d, J = 8, 1H), 4,64 (d, J = 12, 1H), 4,80 (d, J = 7,1H), 4,83 (ab огран., 2H), 4,95 (d шир. , J = 10, 1H), 4,95 (d, J = 12, 1H), 5,04 (d шир., J = 7, 1H), 5,58 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,72 (d, J = 7, 1H), 6,25 (S, 1H), 6,31 (S, 1H), 6,34 (t, J = 9, 1H), 7,30 и 7,55 (mt, 5H), 7,54 (t, J = 7,5, 2H), 7,68 (t, J = 7,5, 1H), 8,08 (d, J = 7,5, 2H).

К перемешиваемому раствору 0,617 г сложного эфира, полученного выше, в 7,6 см³ этилацетата прибавляют 47 μл 37%-ной соляной кислоты (в/в). Перемешивают в течение 20 ч при температуре близкой к 20^oC. Анализ, осуществленный методом жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что получен 3- трет. бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат- (2R,3S) 4-ацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси-1-окси-9- оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)- 7β,10β/ -карбонилокси-11-таксен- 13α -ил с выходом 53%.

Пример 10.

Раствор 4,01 г метил-9-бензоиламино-2-окси-3-фенил-пропионата- (2R,3S) и 0,01 г паратолуолсульфоната пиридиния в 70 см³ толуола дегидратируют путем перегонки 30 см³ раствора. Прибавляют 30 см³ толуола и перегоняют 20 см³ растворителя. После охлаждения прибавляют раствор 2,57 г пара-метоксибензальдегиддиметилацеталя в 6 см³ толуола. Затем прибавляют 20 см³ толуола, после чего смесь нагревают при температуре, близкой к 100^oC, в течение 40 мин перегоняя 60 см³ растворителя. После охлаждения мутный раствор фильтруют через хлопок, после чего концентрируют насухо. Таким образом получают 6,13 г желтоватого масла, которое перемешивают в течение 12 ч с 30 см³ циклогексана. После фильтрования на фриттированном стекло и промывания осанка дважды 10 см³ циклогексана получают (при выходе 91%) 5,09 г 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3- оксазолидина-(2R,4S,5R).

К раствору 4,80 г соединения, полученного выше, в 120 см³ метанола прибавляют 25 см³ водного раствора, содержащего 834 мг 66%- ного гидроксида калия. Перемешивают в течение 1 ч при температуре, близкой к 20^oC. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении, после чего прибавляют 25 см³ воды и 50 см³ изопропилового эфира. Водную фазу отделяют путем отстаивания, после чего дважды промывают 25 см³ изопропилового эфира. Водную фазу подкисляют, добавив концентрированную соляную кислоту, до pH 1, после чего прибавляют 50 см³ дихлорметана. После отстаивания водную фазу промывают 25 см³ дихлорметана. Собранные органические фазы промывают 25 см³ воды, затем сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо получают (при выходе 97%) 4,49 г 3-бензоил-2- (4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R кислоты.

Пример 11.

К раствору 0,137 г 85%-ного 4,10β -диацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси- 1,13α -диокси-9-оксо- 7β -триэтил- силилокси-11-таксена и 0,0521 г дициклогексилкарбодиимида в 1 см³ толуола прибавляют раствор 0,1023 г 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R, 4S, 5R) кислоты и 5,2 мг 4-диметиламинопиридина в 3 см³ толуола. Перемешивают в течение 2 ч 15 мин при температуре, близкой к 20^oC. Дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием. К фильтрату прибавляют 20 см³ насыщенного раствора бикарбоната натрия. После отстаивания водную фазу трижды экстрагируют 30 см³ дихлорметана. Собранные органические фазы сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования получают 0,2108 г соединения, которое очищают путем хроматографии на 7 г двуокиси кремния, помещенной в колонку высотой 30 см и имеющей диаметр 1,5 см, используя в качество элюента смесь циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом получают (при выходе 70,54%) 127,4 мг 3-бензоил-2-(4- метоксифенил)- 4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R, 4S,5R) 4,10β диацетокси- 2α -бензоилокси- 5β ,20-эпокси-1-окси-9-оксо- 7β - триэтилсилилокси-11-таксен- 13α -ила, структура которого подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса протона, имеющего чистоту, близкую 95%.

К раствору 40 мг соединения, полученного выше, в 2 см³ этанола прибавляют 40 μл этанолового 0,9 N-ного раствора соляной кислоты. Перемешивают в течение 6 ч при температуре, близкой к 20^oC. Количественный анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-бензоил-3-фенил-пропионата-(2R,3S) 4, 10β - диацетокси- 2α -бензоилокси- 5β , 20-эпокси- 1,7β -диокси-9-оксо-11 таксен- 13α -ила (или таксол) составляет 51,4%.

Способ получения производных таксана общей формулы (I), приведенной в описании, путем этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III с помощью кислоты общей формулы (II) или производного этой кислоты, снятии защиты на боковой цепи и удаления защитных групп функциональных оксигрупп. В общих формулах (I) и (VII) Ar представляет собой фенил, R представляет собой атом водорода или ацетил, R₁ представляет собой бензоил или R₂-O-CO-, где R₂ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₈-алкил, R₃ представляет собой атом водорода, C₁-C₄-алкоксигруппу или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила или C₁-C₆-алкоксигруппы. Изобретение относится также к соединению формулы II, приведенной в описании, а также к промежуточному соединению формулы IV в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы I. 3 с. и 26 з. п. ф-лы.

1. Способ получения производных таксана общей формулы I

где R - атом водорода или ацетил;
R₁ - бензоил или остаток R₂-O-CO, где R₂ - линейный или разветвленный C₁ - C₈-алкил;
Ar - фенил,
отличающийся тем, что производное защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы III

где G₁ - защитная группа функциональной оксигруппы;
G₂ - ацетил или защитная группа функциональной оксигруппы,
подвергают этерификации действием кислоты общей формулы II

где Ar и R₁ имеют указанные значения;
R₃ - атом водорода, C₁ - C₄-алкоксигруппа или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁ - C₆-алкила или C₁ - C₆-алкоксигруппы,
или производного этой кислоты с получением соединения общей формулы IV

где Ar, R₁, R₃, G₁ и G₂ имеют указанные значения,
деблокируют боковое звено и, возможно, функциональные оксигруппы, защищенные заместителями G₁ и G₂ с получением соединения формулы V

где Ar и R₁ имеют указанные значения; атом водорода или защитная группа функциональной оксигруппы; атом водорода или ацетил,
или защитную группу функциональной оксигруппы, у которого защитные группы и, возможно заменены, возможно, на атомы водорода для получения соединения формулы I. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты или одного из ее производных, в формулах которых заместители Ar и R₁ имеют значения, аналогичные указанным в п.1, а R₃ - атом водорода, C₁ - C₄-алкоксигруппа или фенил, возможно, замещенный одним или несколькими C₁ - C₄-алкоксигруппами. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитные группы баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III, представленные заместителями G₁ и G₂, выбирают среди радикалов (2,2,2-трихлорэтокси)-карбонил и 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил или радикалов триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которых алкильные части содержат от 1 до 4 атомов углерода, а арильные части представляют собой предпочтительно фенилы. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием кислоты общей формулы II

где Ar и R₁ имеют значения, указанные в п.1;
R₃ имеет значения, указанные в п.1 или 2,
осуществляют в присутствии агента конденсации и агента активации в органическом растворителе при температуре от -10 до 90^oC. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди карбодиимидов, реакционноспособных карбонатов, а агент активации выбирают среди аминопиридинов. 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди дициклогексилкарбодиниида и 2-дипиридилкарбоната, а агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина и 4-пирролидинопиридина. 7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 8.. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов. 9. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью ангидрида общей формулы IIa

где Ar и R₁ имеют значения, указанные в п.1;
R₃ имеет значения, указанные в п.1 или 2,
в присутствии агента активации в органическом растворителе при температуре 0 - 90^oC. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди аминопиридинов. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина и 4-пирролидинопиридина. 12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 13. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием активированной кислоты формулы IIb

где Ar и R₁ имеют значения, указанные в п.1;
R₃ имеет значения, указанные в п.1 или 2;
X - атом галогена или радикал ацилокси- или ароилокси-,
возможно приготовленной in situ в присутствии основания, в органическом растворителе при температуре 10 - 80^oC. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что основание выбирают среди азотсодержащих органических оснований. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что азотсодержащее основание выбирают среди третичных алифатических атомов, пиридина и аминопиридинов. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов. 18. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что снимают защиту с боковой цепи и, возможно, с функциональных групп, защищенных защитными группами G₁ и G₂, содержащими силил, в присутствии минеральной или органической кислоты или их смесей, в среде органического растворителя при температуре от -10 до 60^oC. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что минеральную кислоту выбирают среди соляной и серной кислот, а органическую кислоту выбирают среди уксусной кислоты, трифторметансульфокислоты, метансульфокислоты и паратолуолсульфокислоты. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди спиртов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 21. Способ по п.1, отличающийся тем, что снимают защиту с боковой цепи в присутствии окислителя, взятого в воде или в водно-органической среде. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют нитрат аммония и церия IV, взятый в водно-органической среде. 23. Способ по п.21 или 22, отличающийся тем, что в качестве водно-органической среды используют среду: вода - ацетонитрил. 24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон в воде. 25. Способ по п.1, отличающийся тем, что снимают защиту с боковой цепи путем гидрогенолиза. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что гидрогенолиз осуществляют с помощью водорода в присутствии катализатора. 27. Способ по п.1, отличающийся тем, что замену защитных групп G₁ и, возможно, групп G₂, представляющих собой радикал 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, на атомы водорода осуществляют с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре 20 - 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, или в сложном алифатическом эфире в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью. 28. Кислоты общей формулы II

где Ar и R₁ имеют значения, указанные в п.1;
R₃ имеет значения, указанные в п.1 или 2,
возможно имеющие форму соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида. 29. Соединение общей формулы IV

где Ar и R₁ имеют значения, указанные в п.1;
R₃ имеет значения, указанные в п.1 или 2;
G₁ и G₂ имеют значения, указанные в п.1 или 3.