ДИМЕРНЫЙ ДИПЕПТИДНЫЙ МИМЕТИК BDNF КАК СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ Российский патент 2024 года по МПК A61K38/05 A61P25/36 

Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии, и касается применения известного гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина (соединение ГСБ-214) в качестве средства для лечения и профилактики опиоидной зависимости.

Опиоиды широко используются для лечения сильной острой боли вследствие травмы, при хирургических вмешательствах или обширных ожогах, а также для купирования хронических боевых синдромов. Одной из основных проблем, связанных с длительным применением опиоидов, является высокий риск развития лекарственной зависимости [Benyamin R, et al. Pain Physician. 2008; 11(2 Suppl): S105-20; Vowles KE et al. Pain. 2015; 156(4): 569-76; Volkow ND, McLellan AT. N Engl J Med. 2016; 374(13): 1253-63; Henningfield JE, et al. Prev Med. 2019; 128: 105852]. Быстрое развитие толерантности к обезболивающему эффекту опиоидов, требующее увеличения дозы для поддержания адекватной анальгезии, способствует этому риску. Фармакологические подходы к преодолению толерантности к обезболивающему действию наркотических анальгетиков, особенно у лиц со сформированной опиоидной зависимостью, включают продолжение приема обычных препаратов, кратковременное применение, иногда значительно превышающих средние дозы, дополнительных опиоидов и назначение неопиоидных препаратов, направленных на улучшение обезболивания и ослабление толерантности и/или гиперальгезии, индуцированной препаратами опиоидного ряда [Huxtable СА, et al. Anaesth Intensive Care. 2011; 39(5): 804-23; Yu EH et al. Anaesthesia. 2016; 71(11): 1347-62; Volkow ND, 2016]. Определение инновационных стратегий для ослабления развития толерантности к опиоидам может помочь снизить риски злоупотребления опиатами, связанные с их хроническим употреблением, что дает важные преимущества в лечении хронической боли.

Продолжительное употребление наркотических анальгетиков приводит к формированию синдрома отмены при отказе от опиоидов, который включает соматические, вегетативные, неврологические и психологические проявления, является классическим признаком расстройства, связанного с употреблением опиоидов. Предотвращение синдрома отмены является одной из наиболее частых причин продолжения использования препаратов опиоидного ряда [Hutcheson D, et al. Nat Neurosci. 2001; 4: 943], поэтому фармакотерапия обычно направлена на минимизацию тяжести проявления синдрома отмены.

Современные лекарственные средства, используемые для купирования синдрома отмены, включают агонисты опиоидных рецепторов, например, метадон и бупренорфин [Amato L et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013(2): CD003409; Reed LJ et al. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(2): 188-92], которые непосредственно подавляют аверсивные признаки абстиненции, а также препараты неопиоидного ряда, например, клонидин [Gold М, et al. The Lancet. 1978; 312: 599-602], которые уменьшают тяжесть отдельных симптомов.

В ряде стран синтетический агонист μ-опиоидных рецепторов метадон используется для лечения боли, а также для лечения, поддержания отмены опиоидов и предотвращения симптомов отмены, вторичных по отношению к предполагаемому терапевтическому воздействию опиатов, уже более 60 лет [Layson-Wolf С et al. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1): 29-59]. Фармакокинетические свойства метадона, определяющие большие индивидуальные различия среди пациентов, создают трудности при разработке рекомендаций по его применению. Отсутствие стратегии «отлучения» от стандартизированной дозы метадона нередко приводит к усилению воздействия и/или абстинентным симптомам [Walters RA, et al. J Pharm Pract. 2021; 34(3): 417-22; Glasper A et al. Pharmacology. 2008; 81(2): 92-6), которые могут сопровождаться психозами [Levinson I, et al. J Clin Psychiatry. 1995; 56(2): 73-6]. Частичный агонист μ-опиоидных рецепторов и антагонист κ-опиоидных рецепторов бупренорфин считается эффективным средством лечения опиоидной зависимости, однако, у него также отмечается значительная вариабельность ответа на фармакотерапию среди пациентов. Так, например, исследования вариантов гена CYP3A4 показали, что фенотип ультрабыстрого «метаболизатора» требует назначения более высоких доз бупренорфина, следовательно, необходимо дополнительное генотипирование, которое позволит адаптировать терапию бупренорфином к отдельным пациентам [Meaden CW et al. Pharmacogenomics J. 2021; 21(2): 128-39]. Особенности фармакологического профиля бупренорфина указывают на увеличение риска ускоренной отмены опиоидов при начале лечения пациентов бупренорфином, а именно, при переходе с опиоидов длительного действия [Oakley В et al. Drug Alcohol Rev. 2021; 40(4): 567-71]. Применение антагониста опиоидных рецепторов пролонгированного действия налтрексона (XR-NTX) является еще одним подходом к лечению, направленным на предотвращение рецидивов, при этом XR-NTX не уступает бупренорфину в поддерживающем лечении расстройств, связанных с употреблением опиоидов [Tanum L et al. JAMA psychiatry. 2017; 74: 1197-205], хотя для его использования предварительно требуется успешно пройти контролируемый протокол отмены.

Известно, что пациенты наркологического профиля значительно отличаются по проявлениям синдрома отмены, что позволяет выделить клинически значимые фенотипы реакции на отмену опиоидов [Chopra MP et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2008; 90: 787-96; Sun J et al. Addict Behav. 2012; 37: 1138-44; Dunn KE, et al. Addict Biol. 2020; 25(1): e12680], которые нередко становятся причиной неадекватного ответа на фармакотерапию. Существующие методы когнитивно-поведенческой терапии опиоидной зависимости не решают в полном объеме проблему лечения аддиктивных расстройств, поэтому продолжает оставаться важным разработка новых лекарственных средств, устраняющих клинические проявления абстинентного синдрома и не являющихся агонистами опиоидных рецепторов.

Нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) принадлежит семейству нейротрофинов и осуществляет взаимодействие с тропомиозиновым тирозинкиназным рецептором В (TrkB-рецептор), который предотвращает повреждение различных популяций нейронов [Hyman С et al. Nature. 1991; 350 (6315): 230-2; Mamounas LA et al. J Neurosci. 1995; 15(12): 7929-39]. BDNF также может играть определенную роль в молекулярных и клеточных адаптационных процессах, лежащих в основе злоупотребления опиоидами [Heberlein A et al. J Psychopharmacol. 2011; 25 (11): 1480-84). У животных морфин увеличивает экспрессию BDNF в отдельных областях мозга [Hatami Н et al. Neuropeptides. 2007; 41(5): 321-8; Mashayekhi FJ et al. Neurochem Res. 2012; 37(7): 1517-23]. Физические симптомы отмены опиоидов могут сопровождаться нейродегенерацией, что было экспериментально доказано в опытах in vivo, когда отмена морфина отрицательно влияла на синаптическую пластичность и выживаемость нейронов [Bandaru VV et al. J Neuroimmune Pharmacol. 2011; 6 (4): 640-9; Campbell LA et al. Neuropharmacology. 2015; 92: 98-107]. По мнению исследователей, этот феномен может быть связан с нейротоксическими эффектами proBDNF [Teng HK et al. J Neurosci. 2005; 25(22): 5455-63] и еще раз указывает на необходимость купирования состояний острой отмены опиоидов у лиц со сформированной зависимостью. Поскольку данные экспериментальных исследований указывают на то, что BDNF опосредует поведенческие адаптации, лежащие в основе зависимости от опиоидов [Bolanos СА, Nestler EJ. Neuromolecular Med. 2004; 5(1): 69-83], его можно рассматривать как перспективную фармакологическую мишень для терапевтического вмешательства при опиоидной зависимости. В отличие от полноразмерного BDNF, низкомолекулярные аналоги BDNF легко преодолевают гематоэнцефалический барьер после системного введения, что имеет существенное значение для их возможного клинического применения. Это подтверждают результаты исследования антиаддиктивных свойств низкомолекулярного миметика 4-й петли BDNF (соединение ГСБ-106), активирующего MAPK-ERK и PI3K/AKT пострецепторные каскады после взаимодействия с TrkB-рецепторами, который при «профилактическом» субхроническом введении препятствовал формированию подкрепляющих эффектов опиоидов, а также ослаблял развитие соматических признаков отмены морфина, препятствуя повышению содержания транскрипционного фактора ΔFosB в стриатуме и прилежащем ядре у крыс [Колик ЛГ и соавт. Бюлл Экспер. Биол. и Мед. 2020; 170(7): 40-4].

Опираясь на оригинальную гипотезу о взаимодействии нейротрофинов с тирозинкиназными Trk-рецепторами с помощью наиболее экспонированных участков их петлеобразных структур, связанных с реализацией определенных биологических эффектов, сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик 1-й петли BDNF гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина (соединение ГСБ-214) (фиг.1), который в опытах in vitro взаимодействует с TrkB-рецепторами с последующей активацией преимущественно пострецепторного PI3K/AKT сигнального пути [Gudasheva ТА et al. Bioorg Khim. 2012; 38(3): 280-90]. В опытах in vitro и in vivo соединение ГСБ-214 демонстрировало нейропротективные [Gudasheva ТА, 2012] и антидиабетические свойства [Ягубова СС и соавт. Бюлл. Экспер. Биол. и Мед. 2020; 169(6): 712-5] при отсутствии анксиолитического [Колик ЛГ и соавт. Экспер и клин фармакол. 2020; 83(11): 3-7), антидепрессивно-подобного (Межлумян АГ и соавт. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020; 1: 11-7) и антиноцицептивного действия (неопубликованные данные) per se при остром введении.

Однако, данные о характере влияния гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина (ГСБ-214) на проявление признаков отмены морфина и формирование толерантности к анальгетическому действию морфина на фоне сформированной опиоидной зависимости в настоящее время отсутствуют.

Сущность изобретения состоит в применении гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина в качестве средства для лечения и профилактики опиоидной зависимости.

Цель изобретения - разработка новых средств с антиаддиктивным потенциалом, не являющихся агонистами опиоидных рецепторов, для фармакотерапии и профилактики лекарственной опиоидной зависимости. Данная цель была достигнута при использовании гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для использования в наркологической практике с целью лечения и профилактики формирования опиоидной зависимости.

Осуществление настоящего изобретения демонстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Настоящее исследование выполнено на 90 беспородных белых крысах-самцах (ФГБНУ «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», филиал «Столбовая»). Животных содержали по 6 особей в клетке в условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (температура 21-23°С, относительная влажность воздуха 40-60%) при естественной освещенности и свободном доступе к воде и брикетированному корму в течение 10 суток до начала тестирования в соответствии с СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» от 29 августа 2014 г. №51. Проведение экспериментов было одобрено Комиссией по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».

Морфина гидрохлорид (Минмедбиопром объединение «Чимкентбиофарм», субстанция) растворяли в воде для инъекций и вводили внутрибрюшинно (в/б) из расчета 0,1 мл/100 г массы крысы. Животные контрольной группы получали воду для инъекций. Соединение ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина) в виде субстанции, синтезированный в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», в дозах 0,1, 1,0 и 5,0 мг/кг растворяли в воде для инъекций и вводили в/б из расчета 0,1 мл/100 г массы крысы.

Формирование зависимости от опиатов и оценка соматических проявлений синдрома отмены морфина.

У крыс вырабатывали зависимость от морфина и оценивали поведение на наличие специфических признаков синдрома отмены (СО) в соответствии со стандартной схемой, описанной ранее [Колик Л.Г. и соавт. Бюлл. Экспер. Биол. и Мед. 2020; 170(7): 40-4]. С целью снижения уровня стресса и адаптации к условиям эксперимента с животными проводили процедуру «хэндлинга» в течение 3-4 дней до начала исследований. Крыс помещали в экспериментальную комнату с естественной освещенностью за 1 сутки до начала эксперимента. Взвешивание животных проводили через день, начиная с 1-го дня введения морфина. Рассчитывали средние значения изменений массы тела крыс в группах по дням эксперимента. Для получения животных, зависимых от морфина, препарат вводили животным в возрастающих дозах 10-20 мг/кг, 2 раза в день через 8 ч в течение 5 суток: 1-е сутки всего - 10 и 10 мг/кг, 2-е сутки - 10 и 20 мг/кг, 3-е сутки - 20 и 20 мг/кг, 4-е сутки - 20 и 20 мг/кг, 5-е сутки - 20 мг/кг. Гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина, в/б, вводили однократно за 30 минут до морфина на 5-й день эксперимента. Тестирование животных на наличие специфических признаков СО морфина проводили на 5-й день опыта в течение 5 мин в «открытом поле» (освещенная круглая арена диаметром 80 см) через 15 мин после введения антагониста опиатных рецепторов налоксона ("Du Pont De Nemours Int. S.A., Swiss") в дозе 1,0 мг/кг для провокации СО. Контрольным животным ежедневно в течение 5 дней однократно утром вводили воду для инъекций, а на 5-й день опыта перед тестированием - налоксон в дозе 1,0 мг/кг. Для всех групп регистрировали поведенческие реакции животных (двигательную активность (ДА), стойки, груминг, дефекации) и специфические признаки СО морфина (16 показателей). Дискретные признаки абстиненции (диарею - в баллах, отряхивания и скрежет зубами -по числу актов) оценивали количественно и альтернативно, остальные - в альтернативной форме по принципу «да» - «нет». Суммарный индекс (СИ) выраженности СО для каждого животного и средние значения для опытных и контрольных групп рассчитывали на основании альтернативных признаков при максимально возможной величине СИ, равной 16 баллам. Среднее значение выраженности СО в группе «морфин» (активный контроль) принимали за 100%.

Формирование толерантности к анальгетическому действию морфина и оценка порогов болевой реакции при термическом раздражении ноцицепторов.

Оценку ноцицептивной реакции у крыс проводили в тесте «отдергивание хвоста». Прежде всего, определяли фоновый порог болевой реакции. Животных помещали на рабочую поверхность анальгезиметра «Ugo Basile» (Италия), фиксируя одной рукой, при этом нижняя треть хвоста животных находилась над нагреваемым инфракрасным излучателем диаметром 6 мм. Мощность излучателя установлена в приборе на величину, соответствующую латентному периоду реакции 3-5 сек, что соответствует значениям излучателя 35-37 усл. ед. Максимальное значение времени реакции ограничено 20 сек. Исходные средние показатели болевых порогов определяли на основании 4 измерений с интервалом в 10 мин, среднее значение болевого порога для каждой крысы (сек) принимали за 100%.

Для формирования толерантности к анальгетическому действию морфин в дозе 2,0 мг/кг вводили в/б 2 раза в сутки с интервалом не менее 8 часов в течение 6-ти суток в соответствии с ранее описанной методикой [Константинопольский MA и соавт. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. 2: 40-5]. Соединение ГСБ-214 в дозе 1,0 мг/кг вводили в/б один раз в сутки за 45 мин до инъекции морфина. Анальгетический эффект регистрировали в 1-й, 3-й и 6-й дни эксперимента однократно через 45 мин после введения соединения ГСБ-214. Разность между значениями болевых порогов в 1-й и 6-й дни эксперимента, выраженная в процентах (%) для каждой группы животных, означает изменение толерантности во времени. Сравнение соответствующих показателей для группы «морфин» (активный контроль) и каждой из опытных групп показывала наличие или отсутствие толерантности по данному эффекту в сравнении с группой «морфин».

Статистическую обработку полученных результатов производили при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), теста Дункана для независимых групп, теста Крускалла-Уоллиса и теста Вилкоксона для зависимых групп. Проверку нормальности распределения данных осуществляли с помощью критерия Шапиро-Уилкса. Критический уровень значимости α=0,05.

Пример 1. Влияние гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) при однократном введении на индуцированное отменой морфина изменение массы тела у крыс

Эксперименты выполнены на беспородных крысах-самцах массой тела 240-250 г (n=40). Было сформировано 5 экспериментальных групп: группа 1 «вода д/инъекций + вода д/инъекций + налоксон» (контроль); группа 2 «морфин + вода д/инъекций + налоксон» (активный контроль); группа 3 «морфин + ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг + налоксон»; группа 4 «морфин + ГСБ-214 в дозе 1 мг/кг + налоксон»; группа 5 «морфин + ГСБ-214 в дозе 5 мг/кг + налоксон».

Изменение массы тела экспериментальных животных регистрировали в течение всего времени эксперимента. В соответствии с фиг.2, уже к 3-му дню наблюдалось резкое снижение массы тела на 7%, 13%, 9% и 15% соответственно для животных групп 2, 3, 4 и 5, получавших морфин (р<0,001, р<0,001, р<0,01 и р<0,001) по сравнению с 1-м днем. После однократного введения соединения ГСБ-214 на 6-й день эксперимента через 24 ч после последней инъекции морфина регистрировали значительное снижение падения массы тела в группах, получавших ГСБ-214 в дозах 0,1 и 1 мг/кг, по сравнению с группой «морфин» (р<0,01, р<0,01), тогда как в группе, получавшей ГСБ-214 в дозе 5 мг/кг падение массы тела не отличалось от группы «морфин» и составляло 13%. Таким образом, ГСБ-214 в дозах 0,1 и 1 мг/кг при однократном введении на фоне сформированной опиоидной зависимости предотвращал падение массы тела животных.

Пример 2. Влияние гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) при однократном введении на проявление соматических признаков «синдрома отмены» морфина у крыс

Эксперименты выполнены на беспородных крысах-самцах с массой тела 240-250 г (n=40). Было сформировано 5 экспериментальных групп: группа 1 «вода д/инъекций + вода д/инъекций + налоксон» (контроль); группа 2 «морфин + вода д/инъекций + налоксон» (активный контроль); группа 3 «морфин + ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг + налоксон»; группа 4 «морфин + ГСБ-214 в дозе 1 мг/кг + налоксон»; группа 5 «морфин + ГСБ-214 в дозе 5 мг/кг + налоксон».

Тестирование животных на наличие специфических признаков СО морфина проводили на 5-й день опыта в течение 5 мин в «открытом поле» Контрольные животные ежедневно в течение 5 дней получали инъекции воды по указанной выше схеме, что и животные из экспериментальных групп, а на 5-й день опыта перед тестированием - налоксон в дозе 1 мг/кг. Изменения выраженности отдельных признаков СО морфина под влиянием дипептида ГСБ-214 представлены в таблице.

Согласно полученным данным, ГСБ-214 проявлял дозозависимую активность в отношении купирования соматических признаков отмены морфина с максимально эффективной дозой 1 мг/кг, о чем свидетельствует снижение суммарного индекса СО отмены морфина на 41,5% по сравнению с группой активного контроля (морфин). При однократном введении ГСБ-214 в дозе 1 мг/кг у животных со сформированной зависимостью от морфина отмечен наиболее выраженный эффект, а именно, уменьшение диареи на 96,7% (р<0,001), снижение нарушений позы тела на 70% (р<0,001), птоза на 60% (р<0,01), судорожных реакций на 75% (р<0,01), отсутствие скрежета зубами (р<0,05). Практически отсутствовало влияние ГСБ-214 на такие показатели, как ринорея, диспноэ, число корчей, попытки к бегству и вокализация. С увеличением дозы до 5 мг/кг эффективность соединения ГСБ-214 заметно снижалась, что согласуется с известными данными о куполообразной зависимости «доза-эффект», характерной для пептидных соединений (таблица).

Пример 3. Влияние гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) при субхроническом введении на формирование толерантности к анальгетическому действию морфина у крыс

Соединение ГСБ-214 при самостоятельном введении не обладало анальгетическим действием, о чем свидетельствует отсутствие статистически значимых изменений порогов болевой реакции в 1-й, 3-й и 6-й дни эксперимента в группе «ГСБ-214» по сравнению с контрольной группой (фиг.3 А, Б). Анальгетический эффект морфина в тесте «отдергивание хвоста» при термической стимуляции ноцицепторов был наиболее выражен в 1-й день (р<0,0001, 182%) по сравнению с контрольной группой, постепенно исчезая к 6-му дню наблюдений по сравнению с контрольной группой (р>0,05) и с 1-м днем наблюдений (р<0,0001) (фиг.3 А, Б)

При предварительном введении соединения ГСБ-214 (группа «ГСБ-214+морфин») через 45 мин после инъекции морфина в 1-й день эксперимента отмечалось статистически значимое увеличение латентного периода реакции отдергивания хвоста (р<0,0001, 179%) по сравнению с контрольной группой, сопоставимое с действием морфина per se (фиг.3 А, Б). На 3-й день в группе «ГСБ-214 + морфин» анальгетический эффект был сильнее выражен, чем в группе «морфин», 148 и 127% (р<0,01 и р<0,05) соответственно, по сравнению с контрольной группой. На 6-й день в группе «ГСБ-214 + морфин» анальгетический эффект сохранялся на уровне 143% и статистически значимо отличался от группы «морфин» (р<0,05, 106%) и группы «контроль (р<0,05, 108%) (фиг.3 А, Б).

Описание чертежей

Фиг. 1. Структура гомодимера BDNF с указанием петель 1-4 и схемой дизайна димерного миметика 1-й петли BDNF.

Фиг. 2. Влияние соединения ГСБ-214 при однократном введении на

изменение массы тела у крыс со сформированной опиоидной зависимостью.

По оси абсцисс - дни эксперимента.

По оси ординат - масса тела животных в граммах.

Экспериментальные группы:

1 - «контроль» - серая пунктирная линия,

2 - «морфин» - сплошная черная линия,

3 - «М + ГСБ-214 в дозе 0,1 мг/кг» - сплошная серая линия,

4 - «М + ГСБ-214 в дозе 1 мг/кг» - сплошная светло-серая линия,

5 - «М + ГСБ-214 в дозе 5 мг/кг» - сплошная темно-серая линия.

^^ - р<0,01, ^^^ - р<0,001 - статистически значимые отличия по сравнению с группой «контроль»; ** - р<0,01 - статистически значимые различия с показателями группы «морфин» (активный контроль), согласно ANOVA и тесту Дункана; ## - р<0,01 при сравнении в 1-й день с последующими днями эксперимента согласно тесту Крускалла-Уоллиса. Количество животных в каждой группе по 10. Данные представлены в виде средних значений (mean).

Фиг. 3. Влияние соединения ГСБ-214 при субхроническом введении на формирование толерантности к анальгетическому действию морфина

3А

По оси абсцисс - дни эксперимента, по оси ординат - время, сек

Экспериментальные группы:

1 - «контроль» обозначена темно-серым столбцом;

2 - «ГСБ-214» обозначена светло-серым столбцом;

3 - «морфин» обозначена серым столбцом;

4 - «ГСБ-214 в дозе 1 мг/кг+морфин» обозначена черным столбцом.

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,0001 статистически значимые отличия по сравнению с группой «контроль»; # - р<0,05 статистически значимые отличия по сравнению с группой «морфин»; ххх - р<0,0001 статистически значимые отличия при сравнении между 1-м и 6-м днями внутри каждой группы, согласно одно-факторному дисперсионному анализу ANOVA, тесту Дункана и тесту Вилкоксона для зависимых групп. В каждой группе по 8 животных. Данные представлены в виде средних значений (mean) и стандартной ошибки среднего (SEM).

3Б

По оси абсцисс - дни эксперимента, по оси ординат - % от исходного уровня

Экспериментальные группы:

1 - «контроль» обозначена темно-серым столбцом;

2 - «ГСБ-214» обозначена светло-серым столбцом;

3 - «морфин» обозначена серым столбцом;

4 - «ГСБ-214 в дозе 1 мг/кг+морфин» обозначена черным столбцом.

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,0001 статистически значимые отличия по сравнению с группой «контроль»; # - р<0,05 статистически значимые отличия по сравнению с группой «морфин»; ххх - р<0,0001 статистически значимые отличия при сравнении между 1-м и 6-м днями внутри каждой группы, согласно одно-факторному дисперсионному анализу ANOVA, тесту Дункана и тесту Вилкоксона для зависимых групп. В каждой группе по 8 животных. Данные представлены в виде средних значений (mean).

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения известного гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина в качестве средства для лечения и профилактики опиоидной зависимости. Гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина (ГСБ-214), в дозах 0,1-5,0 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении дозозависимо предотвращает индуцированное отменой морфина резкое падение массы тела и сокращает выраженность поведенческих признаков синдрома отмены морфина у беспородных крыс-самцов, в частности, снижая суммарный индекс СО отмены морфина на 41,5% и уменьшая диарею на 96,7% в наиболее эффективной дозе 1,0 мг/кг, а также устраняя птоз во всех изученных дозах. Соединение ГСБ-214 в дозе 1,0 мг/кг при субхроническом внутрибрюшинном введении в течение 6 дней препятствует формированию толерантности к анальгетическому действию морфина при термической стимуляции. 3 ил., 1 табл., 3 пр.

Применение гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина в качестве средства для лечения и профилактики опиоидной зависимости.