2-САХАРИНИЛМЕТИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ КАРБОКСИЛАТЫ ИЛИ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ ОСНОВНОГО ХАРАКТЕРА ИЛИ ОСНОВНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ КИСЛОТНОГО ХАРАКТЕРА, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ Российский патент 1997 года по МПК C07D275/06 C07D417/12 A61K31/425 A61K31/44 

Изобретение относится к новым 2-сахаринилметил гетероциклическим карбоксилатам, ингибирующим ферментативную активность протеолитических ферментов, к содержащим их композициям, к способу их применения для лечения заболеваний, связанных с перерождением тканей, и к способу их получения.

Ингибирование протеолитических ферментов неядовитыми реагентами применимо для лечения различных нарушений, таких как: эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатид, существенным элементом которых является протеолиз. Ингибиторы протеаз широко применяются в биохимических исследованиях. Серин-протеазы относятся к наиболее широко распространенному классу протеолитических ферментов. Некоторые серин-протеазы характеризуются, как химотрипсинподобные или эластазоподобные в зависимости от специфичности их субстрата.

Химотрипсин и химотрипсинподобные ферменты обычно расщепляют пептидные связи в белках по сайту, в котором аминокислотный остаток со стороны карбоксила, как правило, представлен Trp, Tyr, Phe, Met, Leu или иным аминокислотным остатком, содержащим ароматику или большие алкильные боковые цепи. Эластаза или эластазоподобные ферменты обычно расщепляют пептидные связи по тому сайту, в котором аминокислотный остаток со стороны карбоксила, как правило, представлен Ala, Dal, Ser, Leu или иной аналогичной аминокислотой небольшого размера. Как химотрипсинподобные, так и эластазоподобные ферменты, обнаруживаются в лейкоцитах, лаброцитах и панкреатической жидкости высших организмов и секретируются бактериями, дрожжами и паразитами многих типов.

В патентной публикации Японии 72/00419 раскрыт ряд 2-RZ-метилсахаринов, которые, как указано, характеризуются сильной активностью по отношению к пирикуляринозу риса, разоктониозу риса, пятнистости листьев риса (гельминтоспориоз) и повреждением листьев в результате бактериальных заболеваний, где RZ представляет низшую алкоксигруппу, бутоксиэтоксигруппу, этилтиоэтоксигруппу, ди(низший алкил) аминоэтоксигруппу, этилтиогруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 1-(2-пропенил)оксигруппу, 1-(2-пропинил)оксигруппу, 2-сахаринилметоксигруппу, феноксигруппу (или феноксигруппу, замещенную хлором, метилом, феноксигруппу (или феноксигруппу, замещенную хлором, метилом, нитро- или метилтиогруппой), фенилтиогруппу, хлорфенилтиогруппу, бензилтиогруппу (или хлорбензилтиогруппу, ацетоксигруппу, дихлорацетоксигруппу, бензилоксигруппу (или бензилоксигруппу, замещенную хлором или нитрогруппой), ацетилтиогруппу, дихлорацетилоксигруппу, хлорбензоилтиогруппу, метил- или этилкарбамоилоксигруппу, диметилкарбамилоксигруппу, фенилкарбамилоксигруппу, этилкарбамилтиогруппу, фенилкарбамилтиогруппу, диметилтиоилкарбамотиоил, этилтиотиоилтиогруппу, этоксикарбонилтиогруппу, этокситиоилтиогруппу и этилтиокарбонилтиогруппу.

В работе Sunkel и др. J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988) описан ряд 2-сахаринил(низший)алкил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилатов, обладающих ингибирующей агрегацию тромбоцитов активностью и противотромбозной активностью.

В патенте США 4263393 (Chen) раскрыты различные 2-ароилметилсахарины, применимые в качестве фотографических элементов и пленочных элементов.

В патенте США 4195023 (Mulvey и др. ) раскрыты R₁-2-R₂CO-1,2-бензизотиазол-3-оны, где R₁ представляет галоген, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксикарбонил, аминогруппу, нитрогруппу или водород в бензеноидном цикле и R₂ представляет водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галоидфенил, гетероарил или замещенный гетероарил, а также R₁-2-A-CO-сахарины, где R₁ принимает те же значения, что и заместители в бензеноидном цикле 1,2-бензизотиазол-3-онов, и A представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фторфенил, гетероарил или замещенный гетероарил. Указано, что соединения обладают активностью по ингибированию эластазы и применимы для лечения эмфиземы.

В работе Zimmerman и др. J. Biol, Chem. 255 (20), 9848-9851 (1980) описаны N-ацилсахарины, где ацил представлен фуроилом, теноилом, бензоилом, циклопропанолом, этилбутирилом и акрилоилом, обладающие активностью по ингибированию серин-протеазы.

В работе Chiyomapu и др. Chemical Abstracis 81, 22249n, описаны 4-метилфенил-2-сахаринилкарбоксилаты, характеризующиеся, как указано, бактерицидной и фунгицидной активностью.

Известно, что соединения некоторых типов являются ингибиторами серин-протеазы. Например, в патенте США 4659855 (Powers) раскрыты производные арилсульфонилфторида, применимые в качестве ингибиторов эластазы. В патентах США 4546371 и 4623645 (Doherytu и др.) раскрыты соответственно сульфоны и сульфоксиды цефалоспорина, являющиеся, как указано, мощными ингибиторами эластазы, применимыми для лечения воспалительных состояний, особенно артрита и эмфиземы.

В работе Teshima и др. J. Biol. Chem. 257 (9), 5085-5091 (1982) приведены результаты исследований серин-протеаз (человеческой лейкоцит-эластазы, свиной панкреатической эластазы, катепсина G и бычьего химотрипсина A_a) в присутствии 4-нитрофениловых эфиров и тиоэфиров N-трифторацетилантранилатов, 2-замещенных 4Н-3,1-бензоксазин-4-онов, 2-замещенных 4-хиназолинонов и 2-замещенных 4-хлорхиназолинонов.

В работе Cha, Biochem. Pnarmacol, 24, 2177-2185 (1975) обсуждаются кинетический подход к изучению связывания ингибиторов с макромолекулами, такими как ферменты, и способы определения таких параметров, как константы ингибирования, скорости реакции и концентрации связанного и несвязанного фермента.

В патенте США 4276298 (Jones и др.) раскрыты 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где R представляет фенил, замещенный фтором, динитрогруппой, трифторметилом, цианом, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилом, карбоксилом, карбамоилом, алкилациламиногруппой, алкилсульфонилом, N,N-диалкилсульфонилом, трифторметоксигруппой, трифторметилтиогруппой, трифторметилсульфонилом и трифторметилсульфинилом, или пиридил, замещенный также, как R представленный фенилом, за исключением того, что пиридил может быть также замещен мононитрогруппой. Указано, что соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к ферментам протеазам, в особенности активностью по ингибированию эластазы, и могут быть использованы для лечения эмфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

В работе Powers и др. Biochem. 24, 2048-2058 (1985) описано исследование ингибирования четырех химотрипсинподобных ферментов, катепсина C, протеаз I и II лаброцитов крысы, химазы кожи человека и химотрипсина A_a N-фуроилсахарином и N-(2,4-дицианофенил) сахарином.

В работе Svohoda и др. Coll Checz Commun. 51, 1133-1139 (1986) описано получение 4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилатов внутримолекулярной конденсацией Бекмана сложных эфиров 2H-1,2-бензизотиазол-3-он-2-ацетат-1,1-диоксида.

В патентах США 4350752 и 4363865 (Reczek и др.) и патенте США 4410618 (Vanmeter и др.), относящимся к реактивам для фотографии (Reczek 4350762 и Vanmeter и др.) и пигментам для фотографии (Reczek 4363865), раскрыты различные 2-замещенные сахарины, применимые в указанных областях, например, реактивы для фотографии, связанные через гетероатом с имидометильной блокирующей группой (Reczek 4350752), диффундирующие через носитель пигменты для фотографии, связанные с атомом азота имида через 1,1-алкиленовую группу (Reczek 4363865) и N-ацилметиламидов, охарактеризованные, как блокированные реактивы для фотографии и обладающие остатком органического реактива для фотографии, содержащего гетероатом, при участии которого реактив связывается с блокирующей группой (Vanmeter).

В патенте США 3314960 (Г ссо и др.) раскрыты 2-(1,1,3-триоксо-1,3-бензизотиазол-2-ил)глутаримиды, которые, как указано, применимы в качестве седативных средств.

В патенте Франции 1451417 раскрыты 2-хлорметилсахарин в качестве промежуточного продукта для синтеза N-метилсахарин-d,1-транс-хризантемата, применяемого в качестве инсектицида, а в патенте США 3002884 (Lo) раскрыты 2-хлор, 2-бром- и 2-иодметилсахарины, применимые в качестве фунгицидных средств.

В РСТ заявке WO 90/13549 (Dunlap и др.) раскрыт ряд 2-замещенных производных сахарина, применяемых в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Предлагаемое изобретение относится к 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил (арил и арилокси)ацетатам и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил и арилокси)ацетатам, обладающим ингибирующей активностью по отношению к протеолитическим ферментам и применимым для лечения перерожденных заболеваний.

Кроме того, изобретение относится к композициям для лечения перерожденных заболеваний, содержащим фармацевтический носитель и эффективное ингибирующее протеолитический фермент количество 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил и арилокси) ацетата или 4,6,5,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил или арилокси)ацетата.

Изобретение также относится к способу применения указанных 2-сахаринилметил(арил и арилокси)ацетатов в лечении перерожденных заболеваний, заключающемуся во введении нуждающемуся в таком лечении больному лекарства, содержащего эффективное ингибирующее протеолитический фермент количество 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил или арилокси)ацетата или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил или арилокси) ацетата.

Изобретение относится также к способу получения указанных 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил или арилокси) ацетатов и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил (гетероцикл)карбоксилатам, заключающемуся в реакции: (1) 2-галоидметилсахарина с гетероциклической карбоновой кислотой в присутствии акцептора кислоты или (2) реакции щелочно-металлической соли соответствующей кислоты с соответствующим галоидметилпроизводным.

Более конкретно, изобретение относится к R⁴-R⁵-2-сахаринилметил (гетероцикл)карбоксилатам формулы:

где Het представляет 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл или 9- или 10-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранного из: кислорода, азота и серы, или указанные гетероциклы, замещенные одним-тремя одинаковыми или различными членами группы, включающей: низший алкил, перфтор(низший)алкил, низший алкил, оксогруппу, фенил, галоген и -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N= B, где N=B представляет ди(низший алкил) аминогруппу, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил или 4-(низший алкил)-1-пиперазинил;
R⁴ представляет водород, галоген, низший алкил, перфтор(низший)алкил, перхлор(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил, циан, карбоксамидогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди(низший алкил)аминогруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу, низший алкоксикарбонил, гидроксил или фенил и
R⁵ представляет водород или один-два заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положении, выбранные из: галогена, циана, нитрогруппы, N=B', (низший алкил)-2-пирролила, низшей алкилсульфониламиногруппы, полифтор (низший алкил)сульфониламиногруппы, полихлор(низший алкил) сульфониламиногруппы, аминосульфонила, низшего алкила, полифтор (низшего)алкила, полихлор(низшего алкила, циклоалкила, низшей алкоксигруппы, гидроксила, карбоксила, карбоксамидогруппы, гидрокси(низшего)алкила, метилендиоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, формила, аминометила, полифтор(низший алкил) сульфонила, полихлор(низший алкил)сульфонила, (низший алкил)сульфониламиносульфонила, (низшая алкоксигруппа)карбонил(низший алкил)аминогруппы, (низший алкил)карбониламиногруппы, ди(низший алкил)фосфоноксигруппы, (низшая алкоксигруппа)поли(низший алкилен)оксигруппы, гидрокси(низший)алкоксигруппы, полигидроксиалкоксигруппы или ее кателя или ацеталя, SR, -SOR, -SO₂R, -OCOR, -O-(C₁-C₁₀-алкилен)-COOR, -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N= B', где R представляет низший алкил, фенил, бензил или нафтил, или фенил или нафтил, замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из: низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена, и где N=B' в каждом случае представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, ди(низший алкил) аминогруппу, 1-пиперазинил, 4-(низший алкил)-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил или карбокси(низший алкил)аминогруппу; или R⁵ представляет 5- или 6-членный насыщенный цикл, сконденсированный в положениях 5,6- или 6,7- с циклом сахарина, причем такой цикл содержит два гетероатома, выбранные из группы, включающей: азот, кислород и серу, или метилированное производное такого цикла;
или к образованным добавлением кислот солям этих соединений основного характера, или к образованным добавлением оснований солям этих соединений кислотного характера, при условии, что когда R⁴ и R⁵ -оба водород, тогда Het не может быть дигидропиридином.

Рекомендуются те соединения вышеприведенной формулы 1, в которой:
R⁴ представляет водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу и R⁵ представляет водород, низшую алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, гидрокси(низшую)алкоксигруппу, полигидроксиалкоксигруппу или кеталь или ацеталь, -O-(C₁-C₁₀-алкилен)-COOR или -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N=B'.

Особенно рекомендуются те соединения вышеприведенной формулы 1, в которых:
Het замещенный или незамещенный пиридинил, предпочтительно 4-пиридинил, 3,5-дихлор-4-пиридинил, 2,4-диметил-3-пиридинил или 3,5-дихлор-2-/0-(C₂-C₁₀-алкилен)- N= B/-4-пиридинил, в частности: 3,5-дихлор-2-/2-(4-морфолинил)этокси/-4-пиридинил или 3,5-дихлор-2-/2-(диметиламино)этокси/-4-пиридинил;
R⁴ водород или низший алкил, предпочтительно водород или изопропил и
R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа, предпочтительно водород или метоксигруппа.

К другим рекомендуемым соединениям вышеприведенной формулы I относятся те соединения, в которых:
Het тиенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, перфтор(низшим)алкилом, низшей алкоксигруппой и галогеном, или изоксазолил, или изоксазолил, замещенный низшим алкилом, наиболее предпочтительно тиенил, метилтиенил, хлортиенил, 3-метил-5-изоксазолил или 3,5-диметил-4-изоксазолил;
R⁴ низший алкил и
R⁵ низшая алкоксигруппа или полиалкилоксигруппа.

Особенно рекомендуются те соединения, в которых Het представляет тиенил, метилтиенил, хлортиенил, 3-метил-5-изоксазолил или 3,5-диметил-4-изоксазолил, R⁴ изопропил и R⁵ -метоксигруппа.

К другим рекомендуемым соединениям вышеприведенной формулы 1 относятся те соединения, в которых:
Het пирролил или пирролидинил, незамещенные или замещенные низшим алкилом, перфтор(низшим)алкилом, низшей алкоксигруппой, оксогруппой или галогеном, их пиразолил и имидазолил, незамещенные или замещенные низшим алкилом, перфтор(низшим)алкилом, низшей алкоксигруппой, фенилом или галогеном.

К дополнительно рекомендуемым соединениям формулы 1 относятся те соединения, в которых Het представляет 9-или 10-членный бициклический гетероцикл, предпочтительно индолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, перфтор(низшим)алкилом или галогеном.

Изобретение относится также к 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(гетероцикл)карбоксилатам формулы VI:

где R^4a -водород, низший алкил или фенил;
R⁶ водород или первичный низший алкил, или R^4a и R⁶ совместно образуют спироциклопропил и
R⁷ водород или низшая алкоксигруппа, и Het принимает значения, указанные для формулы 1.

Тетрагидросахарин может содержат 4,7-алкиленовый мостик, вследствие чего изобретение относится также к соединениям формулы:

где А представляет метилен, этилен или диметилметилен,
Het принимает значения, указанные для формулы 1.

Необходимо указать, что соединения, отвечающие общей структурной формуле 1, в химической литературе обычно обозначают как 1,2-бензиотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиды. Однако, для краткости такие соединения часто называют производными сахарина, и именно эта номенклатура будет использована ниже при характеристике соединений изобретения и их биологических свойств.

В применяемом здесь значении терминами низший алкил, низшая алкоксигруппа и низший алкан обозначаются одновалентные алифатические радикалы, в том числе радикалы с разветвленной цепью с одним-десятью атомами углерода. Так низший алкильный (или низший алкановый)фрагмент таких групп включает, например: метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил,2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил, и-этилбутил, 2-этилбутил, 2-гексил, 3-гексил, 1,1,3,3-тетраметилпентил, 1,1-диметилоктил и т.п.

В применяемом здесь значении термин C₁-C₁₀ -алкилен относится к двухвалентным насыщенным радикалам, в том числе радикалы изо-строения с одним-десятью атомами углерода и со свободными валентностями на одном и том же или различных атомах углерода, включая, таким образом, метилен, 1,2-этилен, этилиден, 1,3-пропилен, пропилиден и т.п.

В применяемом здесь значении термин (низшая алкоксигруппа)поли(низшая) алкиленоксигруппа обозначает такие радикалы, в которых низшая алкоксигруппа принимает вышеприведенные значения, поли означает 2-4 и низший алкилен в низшей алкиленоксичасти означает двухвалентные насыщенные радикалы, в том числе радикалы изо-строения с двумя-пятью атомами углерода. Таким образом, термином охватываются радикалы формул: CH₃(OCH₂CH₂)_p-O-, CH₃CH₂/OCH₂CH(CH₃)/_p-O-
где p=2-4 и т.п.

В применяемом здесь значении термин гидрокси(низшая)алкоксигруппа означает низшую алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную гидроксилом, но не у атома углерода С-1, т.е. включает 2-гидроксиэтоксигруппу и т.п.

В применяемом здесь значении термин полигидроксиалкоксигруппа относится к такой группе, в которой алкоксичасть представлена одновалентным алифатическим радикалом с двумя-пятью атомами углерода, замещенным двумя-четырьмя гидроксилами, ни один из которых не присоединен к одному и тому же или С-1 атома углерода, включая, таким образом, 2,3- дигидроксипропоксигруппу, 2,3,4,5-тетрагидроксипентоксигруппу и т.п.

В применяемом здесь значении термин полиалкоксиалкоксигруппа относится к одновалентным алифатическим алкоксирадикалам с тремя-пятью атомами углерода, замещенным двумя-четырьмя метокси- или этоксигруппами, ни одна из которых не присоединена к одному и тому же или С-1 атому углерода.

В применяемом здесь значении термин галоген (или галоид) означает фтор, хлор, бром и иод.

В применяемом здесь значении термины низший алкенил и низший алкинил означает одновалентные ненасыщенные радикалы, в том числе радикалы изо-строения с двумя-десятью атомами углерода, и таким образом, включают: 1-этилен, 1-(2-пропилен), 1-(2-бутенил), 1-(1-метил-2-пропилен),1-(4-метил-2-пентенил), 4,4,6-триметил-2-гептенил, 1-этинил, 1-(2-пропинил), 1-(2-бутинил), 1-(1-метил-2-пропинил), 1-(4-метил-2-пентинил) и т.п.

В применяемом здесь значении термин C₂-C₁₀-алкилен означает двухвалентный насыщенный радикал, в том числе радикал изо-строения с двумя-десятью атомами углерода и со свободными валентностями на различных атомах углерода и включает, таким образом: 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1-метил, 1,2-этилен, 1,8-октилен и т.п.

В применяемом здесь значении термин циклоалкил означает насыщенный моноциклический углеводородный C₃-C₇-остаток и таким образом включает: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Соединения настоящего изобретения ингибируют активность серин-протез, в частности, человеческой лейкоцитэластазы и химотрипсинподобных ферментов, вследствие чего пригодны для лечения симптомов перерожденных заболеваний, таких как: эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатид, фиброзно-кистозной дегенерации, хронического бронхита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительного заболевания кишечника, булезного дискератоза и альфа-1-антитрипсиновой недостаточности.

Соединения формулы I и соединения формулы VI могут быть получены реакцией 2-галоидметилсахарина или 2-галоидметил-4,5,6,7-тетрагидросахарина с соответствующей гетероциклической кислотой (HetCO^OH) в присутствии акцептора кислоты, такого как: карбонат щелочного металла или три(низший алкил)амин. Или же щелочно-металлическая соль, в особенности соли цезия гетероциклической карбоновой кислоты (HetCOO^-M⁺) (получают реакцией кислоты с карбонатом щелочного металла) может быть введена в реакцию с 2-галоидметилпроизводным. Возможно также проведение этой реакции в присутствии тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ). Реакция может быть проведена в инертном органическом растворителе, таком как: ксилол, ацетонитрил, метилендихлорид (МДХ), N-метил-2-пирролидинон или диметилформамид (ДМФА) в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого растворителя. Реакция иллюстрируется нижеследующей схемой, где X-хлор, бром или иод.

Необходимые для получения соединений формулы I 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарины могут быть синтезированы способами, приведенными в работах: D'AIeIio и др. J. MacromoI. Sci-Chem, A3(5), 941 (1969) и Saari и др. J. Het. Chem. 23, 1253 (1986), согласно схеме 1, где AIk низший алкил.

Согласно способу, описанному Saari, обычными методами из замещенной антраниловой кислоты получают эфир, который затем диазотируют. Соль диазония вводят в реакцию с двуокисью серы и хлоридом меди (II) с образованием сульфонилхлорида, реакцией которого с концентрированной гидроокисью аммония получают замещенные производные сахарина формулы II. Последний в реакции с формальдегидом в низшем алканоле в качестве растворителя дает 4-R⁴-R⁵-2-гидроксиметилсахарины формулы III, которые в реакции с тионилгалидом или трехгалоидным фосфором образуют соответствующие производные 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарина формулы IV.

4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарины формулы IV, где R⁴, R⁵ и X принимают вышеуказанные значения, могут быть также получены реакцией соответствующего 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарина с сульфуригалидом в инертном органическом растворителе, например: метилендихлориде (МДХ), этилендихлориде (ЭДХ) или четыреххлористом углероде при температуре 0-30^oC. 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарины в свою очередь получают реакцией 4-R⁴-R⁵-сахарина формулы II с галоидметилфенилсульфидом в инертном органическом растворителе, таким как: толуол, ксилол, ДМФА и МДХ в температурном интервале от комнатной температуре до температуры кипения применяемого растворителя. Реакция может быть осуществлена взаимодействием галоидметилфенилсульфида либо с таллиевой солью производного сахарина формулы II (получают реакцией производного сахарина с низшим алкоксидом таллия в низшем алканоле), либо с ди(низший алкил)аммониевой солью производного сахарина (получение см. ниже) в присутствии тетра(низший алкил) аммонийгалида, такого как тетрабутиламмонийбромида (далее ТБАБ), либо с производным сахарина формулы II как такового в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида, либо с производным сахарина формулы II как таковым в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида и низшего алкоксида щелочного металла, такого как трет-бутоксид калия.

Сахарины формулы могут быть также в одну стадию превращены в хлорметилсахарины формулы IV (X-CI) реакцией избытка формальдегида или эквивалента формальдегида, такого как параформ и 1,3,5-триоксан и хлорсилана, предпочтительно хлортриметилсилана в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно каталитических количеств хлорида олова (IV) в инертном растворителе, предпочтительно 1,2-дихлорэтане (этилендихлориде-ЭДХ).

Очевидно, что все превращения сахаринов формулы II в 2-хлорметилсахарины формулы IV в равной степени применимы для превращения тетрагидросахаринов формулы VII в 2-хлорметилтетрагидросахарины формулы VII.

Соединения формулы II, кроме того, могут быть синтезированы реакцией 2-R⁴-R⁵-N, N-ди(низший алкил)бензамида формулы V с одним молярным эквивалентом (низший)алкил (щелочного)металла, такого как низший алкил лития, возможно в присутствии тетра(низший алкил)этилендиамина в инертном органическом растворителе, например, ТГФ, с последующей реакцией полученной щелочно-металлической соли либо с двуокисью серы при температуре в интервале от (-50) до (-80)^oC и затем реакцией полученного сульфината щелочного металла с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом и затем с аммиаком. В случае использования схемы с участием двуокиси серы-гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты особенно рекомендуется нейтрализовать гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту основанием, предпочтительно эквивалентом гидроокиси натрия перед добавлением сульфината щелочного металла. Полученный 2-R⁴-R⁵-6-аминосульфонил-N,N-ди(низший алкил)бензамид затем нагревают в кислотной среде с его циклизацией с образованием ди(низший алкил)аммониевой соли целевого 4-R⁴-R⁵-сахарина формулы II, которая может быть использована как таковая в последующей реакции или при желании может быть гидролизована в разбавленной кислоте с выделением свободного сахарина.

Способ иллюстрируется нижеследующей схемой, где R⁴, R⁵ и Alk принимают вышеуказанные значения. Циклизацию рекомендуют проводить в кипящей ледяной уксусной кислоте.

Соединения формулы II, где R⁴ первичный или вторичный низший алкил, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I вышеописанными методами, получают одним из следующих способов. Соединения формулы II, где R⁴ первичный низший алкил, синтезируют реакцией 4-метил-R⁵-сахарина (формула II, R⁴-CH₃) с двумя молярными эквивалентами низшего алкиллития в инертном органическом растворителе, например, ТГФ, с последующей реакцией полученной литиевой соли с одним молярным эквивалентом низшего алкилгалида, причем обе реакции проводят при температуре в интервале от (-50) до (-80)^oC.

Соединения формулы II, где R⁴ первичный низший алкил и R⁵ отличен от водорода или R⁴ вторичный низший алкил и R⁵ принимает значения, указанные для формулы I, синтезируют реакцией 2-(первичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамида (формула V, R⁴ - первичный низший алкил) с одним молярным эквивалентом низшего алкиллития или ди(низший алкил)амида лития, возможно в присутствии тетра(низший алкил)этилендиамина в инертном органическом растворителе, например, ТГФ, и реакцией полученной соли лития с одним молярным эквивалентом низшего алкилгалида при температуре в интервале от (-50) до (-80)^oC. Полученный 2-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-N, N-ди(низший алкил)бензамид затем превращают в соединения формулы II, где R⁴
первичный или вторичный алкил, в той же вышеописанной последовательности реакций, т. е. реакцией 2-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамида с одним молярным эквивалентом низшего алкиллития; реакцией полученной соли лития либо с двуокисью серы и затем с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом и затем с аммиаком, и циклизацией полученного продукта в целевой 4-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-сахарин формулы II. Если 2-(низший алкил)группа в исходном 2-(низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамиде представлена метилом, в этом случае алкилированием получают соединения, в которых 2-(низший алкил)группы имеет нормальное или изо-строение в зависимости от того, применялся для алкилирования алкилгалид нормального или изо-строения. С другой стороны, если 2-(низший алкил)группа исходного продукта имеет более одного атома углерода, в этом случае алкилирование происходит по атому углерода, соседствующему с бензольным циклом, с образованием продуктов, имеющих втор-(низший)алкил во 2-положении.

Особенно полезный способ получения соединений формулы II, где R⁴-н-(низший)алкил и R⁵ водород, заключается в защите бензильных протонов в исходном соединении формулы V триалкилсилильной группой, в результате чего возможно введение лития в 6-положение и образование сульфонамида вышеприведенным способом.

2-н-(низший)алкилбензамид, где R⁸ низший алкил, силилируют образованием бензильного аниона использованием алкиллития или, что предпочтительнее, диалкиламида лития (ДАЛ) в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ и обработкой приемлемым хлортриалкилсиланом, предпочтительно хлортриметилсиланом. Сахарин синтезируют, как и прежде, и силильную группу удаляют обработкой источником фторид/анионов, предпочтительно фторидом цезия в ДМФА или тетра-н-бутиламмоний фторидом и инертном растворителе.

Синтез определенных целевых промежуточных соединений в отдельных случаях требует построения двух циклов для получения ядра сахарина. Так, для получения сахаринов, где R⁴ низшая алкоксигруппа и R⁵-7-гидроксигруппа, или тетрагидросахаринов, где R⁷ низшая алкоксигруппа, может быть использована следующая схема синтеза:

Реакцией с тионилхлоридом 3,3-дитиобиспропионовую кислоту превращают в ее хлорангидрид и бисхлорангидрид затем вводят в реакцию с двумя молярными эквивалентами бензиламина с получением бис-N-бензиламида. Последний в реакции с сульфурилхлоридом в органическом растворителе, таком как: МДХ, ЭДХ или четыреххлористый углерод, образует 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-2-он, окислением которого одним молярным эквивалентом надкислоты, такой как: надбензойная кислота или 3-хлорнадбензойная кислота получают 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксид. Последний при нагревании под давлением с 2-(низшая алкоксигруппа)фураном в органическом растворителе, таком как: бензол, толуол или ксилол образует 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензиотиазол-2H-3-он-1-оксид. При желании 7-гидроксигруппа может быть затем использована в реакции с низшим алкилгалидом или (низший алкил)-(O-низший алкилен)_p-галидом, где галид представляет хлорид, бромид или иодид, с образованием соответствующего 4,7-ди(низшая алкоксигруппа)- или 4-(низшая алкоксигруппа)-7-/(низший алкил)-(O-низший алкилен)_p-/O/-2-бензил-1,2-бензизотиазол-2Н-3-он-1-оксида. Последующим окислением продукта вышеприведенным способом одним молярным эквивалентом надкислоты и затем каталитическим дебензилированием путем гидрирования с переносом получают соответствующий 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидроксисахарин.

Если хотят получить тетрагидросахарин, используют следующую модификацию способа:

5-Хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он-1-оксид может быть окислен приемлемым окислителем, предпочтительно перекисью водорода в уксусной кислоте в 1,1-диоксид, который затем в типичных условиях реакции Дильса-Альдера конденсируют с приемлемым диеном и после восстановления получают 2-бензилтетрагидросахарин, гидрогенолизом которого вышеуказанным способом получают тетрагидросахарин.

Соединения формулы II, где R⁴ низший алкил или фенил и R⁵ водород, могут быть синтезированы по альтернативной схеме из циклогексанона:

2-Циклогексанон вводят в реакцию с соответствующим купратом - (R⁴)₂CuZ, где Z литий или (Mg(X')₂ и X¹ - хлорид, бромид или иодид, затем с метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом (ГМФА) по методике Winkler и (Tet. Lett. 1987, 1051 и J. Org Chem. 54, 4491 (1989). Полученный β-кетоэфир вводят в реакцию с бензилмеркаптаном в присутствии кислой глины Монтмориллонита KSF и получают смесь региоизомеров бензилтиенольного простого эфира. Смесь ароматизируют обработкой дихлордицианобензохиноном (ДДХ) и окисляют газообразным хлором в водной кислоте с получением сложного эфира сульфонилхлорида, который может быть затем превращен ранее приведенным способом в промежуточное соединение формулы II.

4,5,6,7-Тетрагидросахарины, являющиеся исходными продуктами для получения соединений формулы VI, где R⁷ водород, синтезируют по схеме 2.

3-Алкил-2-циклогексенон вводят в реакцию с соответствующим алкиллитийкупратом в эфирном растворителе, предпочтительно диэтиловом эфире при температуре от (-50) до +20^oC, предпочтительно около 0^oC, и полученный аддукт обрабатывают in situ метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом. Полученный в результате 6,6-диалкил-2-оксоциклогексанкарбоксилат вводят в реакцию в вышеприведенных условиях с бензилмеркаптаном и смесь 2-(бензилтио)циклогексанкарбоксилатов окислительно хлорируют в вышеописанных условиях с получением смеси хлорсульфониловых сложных эфиров, обработкой которых вышеприведенным способом получают целевые 4,4-диалкил-4,5,6,7-тетрагидросахаринов.

Гетероциклические карбоновые кислоты (HetCOOH), применяемые для получения конечных продуктов формулы I, являются либо продажными продуктами, либо являются членами известных классов соединений, которые могут быть получены обычными методами синтеза.

Простые химические превращения, являющиеся обычными и хорошо известными для специалистов-химиков, могут быть использованы для осуществления изменений в функциональных группах соединений изобретения. Например, каталитическим восстановлением нитрогрупп получают соответствующие аминозамещенные производные, ацилированием аминозамещенных соединений получают соответствующие амиды, окислением сульфидов или сульфоксидов получают соответственно сульфоксиды или сульфоны, омылением сложных эфиров получают соответствующие карбоновые кислоты, каталитическим дебензилированием фенольных простых эфиров или бензиламинов получают соответствующие фенолы или дебензилированные амины или реакцией фенолов с алкилирующими средствами в присутствии основания получают простые эфиры.

В стандартных методиках биологических испытаний для представительных примеров соединений изобретения обнаружена ингибирующая активность по отношению к человеческой лейкоцит-эластазе (ЧЛЭ), вследствие чего соединения применимы для лечения перерожденных заболеваний, таких как: эмфизема, ревматоидный артрит, кистозно-фиброзная дегенерация, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, булезного дискератоза и дефицита альфа-1-антитрипсина.

Соединения изобретения с основными функциями могут быть превращены в соль с кислотой взаимодействием основания с кислотой. Аналогичным образом свободное основание может быть выделено обычным путем из соли с кислотой, т. е. обработкой соли холодными слабыми водными основаниями, например: карбонатами и бикарбонатами щелочных металлов. Выделенные в результате основания могут быть введены в реакцию вновь с той же самой кислотой или другой кислотой с образованием той же самой или иной соли с кислотой. Таким образом, основания и все их соли с кислотами легко взаимопревращаемы.

Точно также соединения изобретения с кислотной функцией, например, карбоновые кислоты могут быть превращены в соль реакцией кислоты с основанием, таким как: гидроксиды щелочных металлов и аммония или с органическим основанием, таким как: алкил- диалкил- или триалкиламины, и кислоты могут быть выделены из солей их обработкой водными кислотами.

Фармакологическая активность соединений изобретения может быть выявлена в полезном виде для фармацевтических целей применением самих свободных оснований или свободных кислот или применением солей, образованных с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, т.е. кислотами или основаниями, анионы или катионы которых безвредны для организма животного при эффективных дозировках солей, в силу чего полезные свойства, присущие свободным основаниям или свободным кислотам, не сводятся на нет побочными эффектами, приписываемыми анионам или катионам.

Для использования такой фармакологической активности соли рекомендуется, разумеется, применять фармацевтически приемлемые соли. Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или отсутствие кристалличности и могут сделать какой-то определенный тип соли непригодным или менее желательным для использования как таковой в данной фармацевтической области, тем не менее нерастворимые в воде или токсичные соли могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые основания разложением солей водным основанием или водной кислотой в вышеуказанных условиях или же такие соли могут быть превращены в любую целевую фармацевтически приемлемую соль в реакции двойного разложения с участием аниона или катиона, например, ионообменными методами.

Более того, помимо применения таких солей в области фармации эти соли могут быть использованы для характеристики или идентификации производных свободных кислот или свободных оснований или в методиках выделения или очистки. Как и все соли, такие охарактеризованные или очищенные производные солей могут быть при желании использованы для регенерации фармацевтически приемлемых свободных оснований или свободных кислот реакцией солей с водным основанием или с водной кислотой или же они могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, например, ионообменным методами.

Новый признак соединений, таким образом, обусловлен общей структурой 2-сахариннилметил(арил- или арилокси)ацетатов, а не каким-то конкретным кислотным или основным фрагментом, либо анионом кислоты или катионом основания, связанными с солевыми формами соединений.

Соединения изобретения могут быть подготовлены для фармацевтического применения их введением в единичные дозировочные формы, такие как: таблетки или капсулы для перорального введения либо в чистом виде, либо в сочетании с приемлемыми адъювантами, такими как: карбонат кальция, крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, камедь акации и т.п. Более того, соединения могут быть введены в составы для парентерального, перорального введения или введения аэрозольной ингаляцией либо в водных растворах водорастворимых солей соединений, либо в водном спирте, гликоле или масляных растворах, или эмульсиях типа масло в воде так, как это делается при изготовлении обычных медицинских препаратов.

Процентное содержание активного компонента в таких композициях может меняться в целях получения приемлемой дозировки. Дозировка, вводимая конкретному пациенту, меняется в зависимости от решения лечащего врача, основанного на таких критериях, как: путь введения, продолжительность лечения, вес и физическое состояние пациента, эффективность активного компонента и реакция пациента на него. Эффективное дозировочное количество активного компонента, таким образом, может быть легко определено лечащим врачом после рассмотрения всех факторов с принятием наиболее благоприятного для больного решения.

Молекулярное строение соединений изобретения установлено на основании изучения их инфракрасных и ЯМР спектров. Строение подтверждено сопоставлением вычисленных и найденных величин в элементарном анализе для элементов или анализом масс-спектров высокого разрешения.

Далее изобретение раскрывается со ссылкой на нижеследующие примеры, которые, однако, не ограничивают его. Все температуры плавления приведены в ^oC и не скорректированы.

Получение исходных соединений
Препаративный пример 1
Порошкообразную гидроокись калия (7,4 г, 0,132 моль) смешивают с диметилсульфоксидом (ДМСО) (100 мл) и смесь перемешивают 5 мин. Затем к смеси добавляют 6-метилантраниловую кислоту (10 г, 0,066 моль), после чего по каплям прибавляют иодметан (4,52 мл, 0,073 моль). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют 250 мл эфира, промывают водой (3х100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт фильтруют через слой силикагеля для хроматографии (32-63) и элюированием смесью эфир-гексан (1 9) получают 4,23 г (39%) метилового эфира 6-метилантраниловой кислоты в виде масла.

Полученный метиловый эфир 6-метилантраниловой кислоты (4,23 г, 0,026 моль) растворяют в 25 мл уксусной кислоты и раствор охлаждают до 0^oC. После добавления концентрированной соляной кислоты (45 мл) образуется взвесь цвета загара. При перемешивании по каплям прибавляют раствор 1,89 г (0,027 моль) нитрита натрия в 8 мл воды, образовавшийся оранжевый раствор перемешивают 1 ч при 0^oC и затем 6 порциями при 0^oC прибавляют к смеси 2,18 г (0,013 моль) дигидрата хлорида меди (II) и двуокиси серы (6,3 г) в 33 мл уксусной кислоты и 6 мл воды. Темно-зеленый раствор перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, переносят в 300 мл ледяной воды, образовавшийся осадок отделяют и после высушивания с отсасыванием получают 1,11 г метилового эфира 2-хлорсульфонил-6-метилбензойной кислоты, в который сразу же добавляют 100 мл охлаждаемого льдом гидроксида аммония и перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 1, образовавшийся осадок отделяют и после высушивания на воздухе получают 729 мг (12%) 4-метилсахарина, т. пл. 224-226^oC.

Смесь 1 г (0,005 моль) 4-метилсахарина, 0,33 г (0,001 моль) ТБАБ и 1,2 г (0,0075 моль) хлорметилфенилсульфида в 25 мл толуола кипятят примерно 16 ч, затем охлаждают, разбавляют этилацетатом и раствор промывают водным бикарбонатом и водой. Органический слой сушат и после испарения досуха получают 0,74 г 2-фенилтиометил-4-метилсахарина.

Полученное соединение (0,74 г, 0,002 моль) растворяют в 25 мл МДХ и раствор обрабатывают прибавлением по каплям в течение примерно 2 ч при перемешивании раствора 0,47 г (0,003 моль) сульфурилхлорида в МДХ, и реакционную смесь испаряют досуха. Желтый твердый остаток ополаскивают гексаном, фильтруют и после высушивания получают в виде бледно-желтого твердого вещества, 0,46 г 2-хлорметил-4-метилсахарина.

Препаративный пример 2
По методике, приведенной выше в препаративном примере 1, 1,5 г (0,029 моль) 6-хлорантраниловой кислоты и 2,75 мл (0,044 моль) иодметана взаимодействуют в присутствии 4,08 г (0,073 моль) порошкообразной гидроокиси калия с образованием в виде масла 4,22 г (78%) метилового эфира 6-хлорантраниловой кислоты.

4-Хлорсахарин получают по методике получения 4-метилсахарина использованием 4,22 г (0,023 моль) метилового эфира 6-хлорантраниловой кислоты в 22 мл уксусной кислоты и 40 мл концентрированной соляной кислоты, а также 1,68 г (0,024 моль) нитрита натрия в 7 мл воды с получением соли диазонил, которую добавляют к 1,93 г (0,011 моль) дигидрата хлорида меди (II) и 6,5 г двуокиси серы в 30 мл уксусной кислоты и 5 мл воды. Полученный метиловый эфир 2-хлорсульфонил-6-хлорбензойной кислоты обрабатывают в вышеприведенных условиях 150 мл гидроокиси аммония и получают 3,07 г (62%) 4-хлорсахарина в виде бледно-желтого вещества с т. пл. 245-246^oC.

2-Гидроксиметил-4-хлорсахарин получают нагреванием раствора 1 г (0,0046 моль) 4-хлорсахарина и 3,22 мл водного 37%-ного формалина в этаноле. Все попытки кристаллизации вязкого маслянистого продукта приводят к его разложению до исходного соединения, поэтому продукт использован на следующей стадии без его характеристики.

Полученный сырой 2-гидроксиметил-4-хлорсахарин (609 мг, 0,0025 моль) смешивают с 5 мл диэтилового эфира и затем добавляют 3 мл тионилхлорида. Полученную смесь нагревают до полного растворения, перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, разбавляют 20 мл эфира и фильтруют через слой целита, покрытого сверху песком, с элюированием эфиром. Удалением растворителя получают 430 мг сырого хлорметилпроизводного, часть которого (225 мг) оставляют для последующих реакций. Остальное (205 мг) подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с элюированием 40% эфира в пентане и получением 137 мг 2-хлорметил-4-хлорсахарина, т. пл. 135-136^oC.

Препаративный пример 3А
К суспензии 6 г (0,03 моль) иодида меди (I) в 100 мл ТГФ добавляют 25 мл диметилсульфида, образовавшийся желтый раствор охлаждают до -78^oC и обрабатывают прибавлением по каплям раствора 23 мл (0,06 моль) 3 М раствора фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Полученный бледно-желто-оранжевый раствор перемешивают в атмосфере азота 1 ч при -78^oC и затем обрабатывают 3,02 г (0,03 моль) 2-циклогексенона в 10 мл ТГФ. Полученную смесь оставляют на 2 ч нагреваться до 0^oC, вновь охлаждают до -78^oC, обрабатывают 15 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают 30 мин, обрабатывают 8 г (0,09 моль) метилцианоформата и оставляют примерно на сутки нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь переносят в 100 мл 2 н. соляной кислоты, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют МДХ. Объединенные органические экстракты испаряют в вакууме досуха, остаток ополаскивают насыщенным хлоридом аммония, затем водой и наконец рассолом и после повторного испарения в вакууме досуха получают в виде масла 3,2 г метилового эфира 2-фенилциклогексан-6-онкарбоновой кислоты.

Полученный кетоэфир (3 г, 0,013 моль), 4,8 г (0,039 моль) бензилмеркаптана и 1 г смолы Амберлит^R-15 (Pooм и Xaac) кипятят 20 ч в хлороформе, смесь обрабатывают дополнительным количеством смолы (1,5 г) и нагревают еще 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат испаряют в вакууме досуха, остаток ополаскивают гексаном и после фильтрования получают 0,85 г (19%) смеси метилового эфира 2-бензилтио-6-фенилциклогекс-2-енкарбоновой кислоты и метилового эфира 2-бензилтио-6-фенилциклогекс-1-енкарбоновой кислоты, 0,6 г (0,0018 моль) которой нагревают 24 ч в атмосфере азота и при перемешивании с 2 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном в 25 мл толуола. Смесь фильтруют через слой силикагеля с элюированием смесью МДХ-гексан (2 1) и испарением элюата досуха получают 0,3 г (67%) метилового эфира 2-бензилтио-6-фенилбензойной кислоты.

Полученный эфир (0,52 г, 0,0016 моль) растворяют в 10 мл МДХ, разбавляют 20 мл уксусной кислоты и 5 мл воды, смесь охлаждают до -10^oC и через нее пробулькивают газообразный хлор до прекращения экзотермической реакции. Затем смесь перемешивают 10 мин и после испарения в вакууме досуха получают 0,41 г (85%) метилового эфира 2-хлорбензойной кислоты, который растворяют в 10 мл ТГФ и к раствору при охлаждении в бане со льдом в ацетоне добавляют 25 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагируют МДХ, органическую фазу отбрасывают, а водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 1 и экстрагируют МДХ. Из органических экстрактов после промывания рассолом, высушивания и испарению досуха получают 0,33 г (97%) 4-фенилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 1, 4-фенилсахарин (0,33 г, 0,0012 моль) вводят в реакцию с 0,3 г (0,0019 моль) хлорметилфенилсульфида в 15 мл толуола в присутствии 0,08 г (0,0025 моль) ТБАБ и обработкой полученного 2-фенилтиометил-4-фенилсахарина (0,48 г, 100%) сульфурилхлоридом в МДХ получают 0,36 г (95%) 2-хлорметил-4-фенилсахарина.

Препаративный пример 3В
К суспензии безводного CuCN (2,16 г, 0,025 моль) в абсолютном эфире (100 мл) при -78^oC добавляют трет-бутиллитий 29 мл 1,7 M раствора в пентане (0,05 ммоль). После перемешивания 1 ч при -78^oC и 30 мин при -45^oC реакционную смесь вновь охлаждают до -78^oC. Добавляют раствор циклогексенона (2,4 г, 0,025 моль) в эфире (25 мл) и перемешивание продолжают 15 мин при -78^oC и 30 мин при -45^oC. Полученную смесь вновь охлаждают до -78^oC и затем добавляют ГМФА (10 мл) в эфире (25 мл). Спустя 5 мин добавляют метилцианоформат (2,55 г, 0,03 моль в эфире (25 мл) и реакционную смесь нагревают 2 ч до 0^oC. Образовавшуюся смесь нейтрализуют 2 н. HCl (100 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3x50 мл), водой (2x50 мл), рассолом (1x50 мл) и высушивают (Na₂SO₄). Удалением растворителя в вакууме и очисткой перегонкой в аппарате Кугельрор (температура бани 100-150^oC при 0,3 мм) получают 4,7 г (88%) метилового эфира 2-(1,1-диметилэтил)-циклогексан-6-онкарбоновой кислоты.

Циклогексанон (4,6 г, 0,22 моль) смешивают с бензилмеркаптаном (2,95 г, 0,024 моль) и кислой глиной монтмориллонитом КГ (7,5 г) в безводном толуоле (7,5 мл). Смесь кипятят 6 ч в атмосфере азота с азеотропным удалением воды, охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Объединенный фильтрат промывают 10% Na₂CO₃, водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (10% эфира и гексана) получают 4,4 г (66%) смеси метилового эфира 2-бензилтио-6-(1,1-диметилэтил)циклогекс-2-анкарбоновой кислоты и метилового эфира 2-бензилтио-6-(1,1-диметилэтил)циклогекс-1-анкарбоновой кислоты, которую перемешивают с ДДХ (17,5 г, 0,77 моль) в толуоле (50 мл) 16 ч. Реакционную смесь красного цвета фильтруют через слой силикагеля в 15 см с элюированием смесью гексан-МДХ-эфир (6: 3:1) (1000 мл). Элюаты промывают 10%-ным раствором NaOH, водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой хроматографией на силикагеле (5% эфира в гексане) получают 1,6 г (40%) метилового эфира 2-бензилтио-6-(1,1-диметиэтил)бензойной кислоты.

Бензилтиобензоат (1,3 г, 0,0004 моль) растворяют в МДХ (5 мл), разбавляют уксусной кислотой (25 мл) и водой (2 мл), смесь охлаждают до -10^oC и затем пробулькивают газообразный хлор до момента прекращения экзотермической реакции. Смесь перемешивают 10 мин и испаряют в вакууме досуха. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан-МДХ, 1:1) получают 0,8 г (67% ) метилового эфира 2-хлорсульфонил-6-(1,1-диметилэтил)бензойной кислоты, который растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют к концентрированному раствору аммиака (25 мл) при охлаждении в бане ацетона со льдом. После перемешивания 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме и подкисляют 2 н. HCl до pH 1. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизацией из эфира получают 0,64 г (95%) 4-(1,1-диметилэтил)сахарина, т. пл. 185-187^oC.

В 25 мл толуола смешивают 4-(1,1-диметилэтил)сахарина (0,025 г, 1 ммоль) с хлорметилфенилсульфидом (0,25 г, 1,5 ммоль) и тетрабутиламмонийбромидом (0,2 г, 0,6 ммоль) и кипятят в атмосфере азота 16 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, испаряют досуха и после очистки хроматографией на силикагеле (80% МДХ в гексане) получают 0,35 г (98%) 2-фенилтиометил-4-(1,1-диметилэтил)сахарина, обработкой которого сульфурилхлоридом (0,25 г, 1,8 ммоль) в МДХ получают 0,21 г (75%) 2-хлорметил-4-(1,1-диметилэтил)-сахарина.

Препаративный пример 4
Смесь 3,22 г (0,012 моль) 4-бромсахарина (Японская патентная публикация 58/79034; С. А. 100, 773w(1984)), 1,63 г (0,015 моль) трет-бутоксида калия, 0,39 г (0,0012 моль) ТБАБ и 3 мл хлорметилфенилсульфида кипятят в атмосфере азота, после чего перемешивают при комнатной температуре примерно 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, органический слой промывают разбавленным раствором карбоната калия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и испаряют досуха в вакууме. Перекристаллизацией твердого остатка из смеси толуол-гексан получают 3,86 г (84%) 4-бром-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 174,5-178^oC.

К раствору последнего (3,27 г, 0,0085 моль) в 85 мл МДХ прибавляют по каплям и перемешивании 1,02 мл (0,0127 моль) сульфурилхлорида. Смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, остаток ополаскивают и после фильтрования получают 2,61 г сырого продукта, перекристаллизацией которого из смеси толуола с гексаном получают 2,24 г (85%) 2-хлорметил-4-бромсахарина, т. пл. 157-159^oC.

Препаративный пример 5
К раствору 8 мл (0,053 моль) тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) в 350 мл ТГФ прибавляют при -70^oC 42 мл (0,055 моль) 1,3 M раствора втор-бутиллития в циклогексане и смесь перемешивают 15 мин. К раствору по каплям и перемешивании прибавляют раствор 10,36 г (0,05 моль) 2-метокси-N,N-диэтилбензамида в 150 мл ТГФ, поддерживая температуру при -60^oC или ниже. После перемешивания 20 мин при температуре ниже -50^oC через реакционную смесь пробулькивают двуокись серы до момента, пока реакционная схема не покажет кислой реакции на лакмусовую бумагу. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют 450 мл гексана, образовавшийся осадок отделяют, растворяют в 200 мл воды и полученную смесь обрабатывают добавлением порциями и при перемешивании 65 г ацетата натрия и 2,15 г (0,19 моль) гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты. Выпавший белый осадок отделяют и после его высушивания получают 7,04 г (49% ) 2-аминосульфонил-6-метокси-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 190-194,5^oC.

Смесь полученного продукта (4,3 г, 0,015 моль) в 75 мл диоксана и 25 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 70 ч на водяной бане, затем охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют водой со льдом и добавлением концентрированного раствора гидроокиси натрия создают сильную щелочную реакцию. Смесь промывают МДХ, водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют МДХ. Экстракты сушат над сульфатом магния и после их испарения досуха получают 1,29 г (40%) 4-метоксисахарина. Согласно альтернативной и рекомендуемой методике циклизацию 2-аминосульфонил-6-метокси-N,N-диэтилбензамида в 4-метоксисахарин с выходом 65% проводят кипячением 6,5 ч в ледяной уксусной кислоте.

По методике, аналогичной приведенной в препаративном примере 4, 1,14 г (0,053 моль) полученного продукта вводят в реакцию с 1,31 мл (0,0097 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии 0,72 г (0,0064 моль) трет-бутоксида калия и 174 мг (0,00054 моль) тетрабутиламмонийбромида и получают 1,23 г (69% ) 4-метокси-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 152,5-154,5^oC (из смеси этилацетат-гексан), обработкой которого (1,02 г, 0,003 моль) 0,36 мл (0,0045 моль) сульфурилхлорида в МДХ получают 282 мг (36%) 2-хлорметил-4-метоксисахарина, т. пл. 169-174^oC.

Препаративный пример 6А
К раствору 4,74 мл (0,031 моль) тетраметилэтилендиамина в 300 мл ТГФ (перед использованием пропущен через окись алюминия) добавляют 5,8 г (0,03 моль) 2-этил-N,N-диэтилбензамида. Раствор охлаждают до -78^oC и обрабатывают 34,9 мл (0,031 моль) 0,9 M раствора втор-бутиллития в циклогексане. По окончании прибавления смесь перемешивают 20 мин и затем обрабатывают раствором 3,2 мл (0,04 моль) этилиодида, поддерживая температуру при -78^oC. Температуру оставляют повышаться до комнатной температуры, смесь перемешивают примерно 16 ч и затем переносят в воду. Образовавшееся масло отделяют и хроматографируют на силикагеле с элюированием 10% этилацетата в гексане, получают в виде желтого масла 2,86 г (43%) 2-втор-бутил-N,N-диэтилбензамида.

По методике, аналогичной приведенной в препаративном примере 5, полученный продукт (10,45 г, 0,045 моль) растворяют в 70 мл ТГФ и при -78^oC добавляют к раствору 39,2 мл (0,047 моль) втор-бутиллития (1,2 M раствор в циклогексане) и 7,1 мл (0,047 моль) тетраметилэтилендиамина в 250 мл ТГФ. По окончании прибавления смесь перемешивают еще 0,5 ч при -78^oC, затем при -70^oC обрабатывают двуокисью серы, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь испаряют досуха в вакууме, остаток растворяют в воде и добавляют при перемешивании к холодному раствору 15,2 г (0,134 моль) гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и 15,4 мл (0,134 моль) 35%-ного гидроксида натрия с получением 10,1 г (72%) 2-аминосульфонил-6-втор-бутил-N,N-диэтилбензамида.

Полученное соединение (6,83 г, 0,22 моль) растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты, раствор кипятят 13 ч и затем испаряют досуха. Остаток ополаскивают диэтиловым эфиром и после фильтрования получают 5,7 г (83%) диэтиламмониевой соли 4-втор-бутилсахарина.

Реакцией полученной соли (3 г, 0,0096 моль) с 1,13 мл (0,012 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле получают 3,47 г (100%) 2-фенилтиометил-4-втор-бутилсахарина.

Реакцией последнего (3,2 г, 0,0097 моль) с 2,3 мл (0,029 моль) сульфурилхлорида в 20 мл МДХ получают 2,4 г (87%) 2-хлорметил-4-втор-бутилсахарина.

Препаративный пример 6В
По методике, аналогичной методике препаративного примера 6А, проводят реакцию 9,2 г (32,9 ммоль) 3,4-диметокси-2-пропил-N,N-диэтилбензамида с двуокисью серы и 5,6 г (49,4 ммоль) гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и получают 7,4 г (63%) 2-амининосульфонил-4,5-диметокси-6-пропил-N,N-диэтилбензамида, который циклизуют с количественным выходом в уксусной кислоте и фенилтиометилируют с 1,42 мл (15 ммоль) хлорметилфенилсульфида с получением 4,07 г 5,6-диметокси-2-фенилтио-4-пропилсахарина. Реакцией 3,59 г (8,8 ммоль) фенилтиоэфира с 2,12 мл (26,4 ммоль) сульфурилхлорида получают 2,84 г (97%) 2-хлорметил-5,6-диметокси-4-пропилсахарина.

3,4-Диметокси-2-пропил-N, N-диэтилбензамид получают по следующей методике.

К раствору 0,216 моль н-бутиллития в 250 мл эфира при комнатной температуре по каплям прибавляют 138,2 г (0,216 моль) вератрола в 100 мл эфира и 32,6 мл (0,216 моль) ТМЭДА. Реакционную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре, в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 21,9 мл (0,225 моль) н-пропил. и после обработки 1н. водной HCl получают 14 г (36% ) 2,3-диметоксибензолпропана, бромированием которого 14,52 г (81,6 ммоль) N-бромсукцинамида на 36 г Кизельгеля в 400 мл CCl₄ по методике Hisatoshi и др. (Bull, Chem. Soc. Jap. 32, 591-593 (1989)) получают 19,6 г (98%) 6-бром-2,3-диметоксибензолпропана.

Бромбензол (14,2 г, 54,8 ммоль) растворяют в 200 мл эфира, охлаждают до -78^oC и добавляют 25,2 мл (63 ммоль), 2,5 н. н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь нагревают до 0^oC, выдерживают 1 ч, охлаждают до -70^oC и добавляют 9 мл (71,2 ммоль) диэтилкарбамилхлорида. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и нейтрализуют насыщенным раствором хлорида аммония. После экстракции и высушивания кристаллизацией продукта из гексана получают 9,5 г (62%) 3,4-диметокси-2-пропил-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 65-67^oC.

Препаративный пример 6С
Способом, аналогичным способу препаративного примера 6В, циклизуют 10,75 г (30 ммоль) 2-аминосульфонил-4,5-диметокси-6-изопропил-N,N-диэтилбензамид и получают 6,43 г 5,6-диметокси-4-изопропилсахарина (т. пл. 186-188^oC из смеси эфира с гексаном), 5 г (17,5 ммоль) которого фенилтиометилируют 2,48 мл (26,3 ммоль) фенилтиометилхлорида по методике препаративного примера 5 и хлорируют 3 эквивалентами сульфурилхлорида с получением с выходом в 85% 2-хлорметил-5-диметокси-4-изопропилсахарина, т. пл. 117-119^oC из смеси этилацетат-гексан.

Целевой бензамид получен из 2,3-диметокси-a-метилбензолэтана его бромированием с последующим карбамилированием также, как в препаративном примере 6В, с получением промежуточного 3,4-диметокси-2-изопропил-N,N-диэтилбензамида. К 16,1 г (57,6 ммоль) бензамида в 400 мл ТГФ при -78^oC в атмосфере азота добавляют раствор 66 мл 0,96 М втор-бутиллития. После перемешивания 2 ч оранжевый раствор аниона через канюлю при -60^oC добавляют к избытку двуокиси серы. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 18 ч с удалением SO₂. При 0^oC добавляют 10 мл сульфурилхлорида и реакционную смесь отпаривают. Сульфурилхлорид экстрагируют в смесь E10Ac-эфир, промывают водой, сушат и отпаривают. Остаток растворяют в 80 мл ТГФ и при 0^oC добавляют 17 мл концентрированной NH₄OH. Реакционную смесь недолго перемешивают при комнатной температуре, отпаривают и споласкиванием смесью эфир-гексан (2:1) получают 12,89 г (62%) 2-аминосульфонил-4,5-диметокси-6-изопропил-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 138-140^oC.

Препаративный пример 7
К раствору 9,3 мл (0,058 моль) тетраметилэтилендиамина в 340 мл ТГФ при -78^oC добавляют 52 мл 1,1М раствора (0,057 моль) втор-бутиллития в циклогексане. Затем раствор обрабатывают 11,37 г (0,052 моль) 2-пропил-N,N-диэтилбензамида в 75 мл ТГФ при -78^oC, перемешивают 15 мин и затем обрабатывают раствором 8,3 мл (0,104 моль) этилиодида в ТГФ. Раствор перемешивают 1,5 ч при -78^oC, после чего нейтрализуют прибавлением по каплям при -78^oC насыщенного раствора хлорида аммония. Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром, промывают сначала разбавлением соляной кислотой, затем водой, после этого насыщенным раствором и наконец рассолом, сушат и испарением досуха получают 12,91 г сырого продукта, хроматографией которого на силикагеле с элюированием 10% этилацетата в гексане получают 3,23 г (25%) 2-(3-пентил)-N,N-диэтилбензамида в виде желтого масла.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, полученное соединение (3,05 г, 0,0115 моль) в ТГФ вводят в реакцию с 10,5 мл (0,126 моль) 1,2 М раствора втор-бутиллития в циклогексане в присутствии 2,1 мл (0,014 моль) тетраметилендиамина. Полученную соль лития вводят в реакцию сначала с двуокисью серы, а затем с натриевой соль гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты и получают 1,97 г (52%) 2-аминосульфонил-6-(3-пентил)-N,N-диэтилбензамида в виде бледно-желтых кристаллов с т. пл. 118-120^oC (размягчение при 102^oC), циклизацией которого (1,84 г, 0,0056 моль) в 22 мл кипящей ледяной уксусной кислоте получают 1,28 г (70%) диэтиламмониевой соли 4-(3-пентил)сахарина. Т. пл. 107,5-109,5^oC.

Реакцией полученной соли с 0,74 мл (0,0055 моль) хлорметилфенилсульфида в присутствии 116 мг (0,0004 моль) ТБАБ в 45 мл толуола получают в виде бледно-желтого масла 1,93 г 2-фенилтиометил-4-(3-пентил)сахарина, реакцией которого (1,93 г, 0,0037 моль) с 0,59 мл (0,0073 моль) сульфурилхлорида в 37 мл МДХ получают в виде бледно-желтого масла 1,2 г 2-хлорметил-4-(3-пентил)сахарина.

Препаративный пример 8
Раствор 50 г (0,27 моль) 2,4-диметоксибензойной кислоты в 60 мл (98 г, 0,82 моль) тионилхлорида кипятят 3 ч, затем охлаждают и избыток тионилхлорида отгоняют. Полученный 2,4-диметоксибензоилхлорид растворяют в 150 мл МДХ и при 0^oC обрабатывают раствором 68 мл (48 г, 0,66 моль) диэтиламина в 500 мл МДХ. По окончании прибавления смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, испаряют досуха и после перегонки остатка в вакууме получают 44,78 г (69%) 2,4-диметокси-N,N-диэтилбензамида, т. кип. 155-163^oC/0,4 мм.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, проводят реакцию полученного продукта (10 г, 0,042 моль) в 250 мл ТГФ с 40,57 мл 1,1 М раствора (0,044 моль) втор-бутиллития в циклогексане и 6,35 мл (0,042 моль) тетраметилэтилендиамина в ТГФ. Полученную соль лития вводят в реакцию сначала с примерно 40 мл двуокиси серы, а затем с водным раствором (0,13 моль) натриевой соли гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты и получают 8,26 г 2-аминосульфонил-4,6-диметокси-N,N-диэтилбензамида, 7 г которого (0,022 моль) циклируют в 80 мл кипящей ледяной уксусной кислоты и получают 6,6 г (94%) диэтиламмониевой соли 4,6-диметоксисахарина, который используют как таковой на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Полученный продукт (6 г, 0,019 моль) в реакции с 3,82 мл (0,028 моль) хлорметилфенилсульфида в присутствии 0,611 г (0,0019 моль) ТБАБ в 200 мл толуола образует 6,2 г (89%) 2-фенилтиометил-4,6-диметоксисахарин, 5,82 г (0,016 моль) которого при обработке 3,23 г (0,0019 моль) сульфурилхлорида в 100 мл МДХ образуют 4,63 г (100%) 2-хлорметил-4,6-диметоксисахарин, т. пл. 185-187^oC.

Препаративные примеры 9А-9С
По методике, аналогичной методике препартивного примера 5, но использованием вместо 2-метокси-N,N-диэтилбензамида соответствующего 2-R⁴-R⁵-замещенного N, N-диэтилбензамида синтезируют перечисленные в табл. А 2-галоидметил-4R⁴-R⁵-сахарины через промежуточное образование соответствующих 2-фенилтиометилсахаринов. Там, где такие сведения имеются, для каждого 2-незамещенного сахарина, 2-фенилтиометилсахарина и 2-хлорметилсахарина в колонках, озаглавленных "Т. пл/растворитель" и "Выход" приведены температуры плавления (0^oC) и выхода. Во всех случаях промежуточные 2-фенилтиометилсахарины использованы непосредственно на следующей стадии без дополнительной характеризации или очистки.

(b) 2-незамещенный сахарин получен циклизацией диметил-3-аминосульфонилфталата в присутствии молярного эквивалента метоксида натрия в метаноле. Эфир фталевой кислоты получен диазотированием диметил-3-аминофталата, разложением соли диазония двуокисью серы в присутствии хлорида меди (II)и реакцией полученного диметил-2-хлорсульфонилфталата с аммиаком (общий выход 84% ).

препаративный пример 10
По методике, аналогичной методике препаративного примера 2, реакцией 18,3 г (0,1 моль) сахарина с 70 мл 37%-ного формалина в этаноле получают 3,58 г (70%) 2-гидроксиметилсахарина, обработкой которого (25 г, 0,117 моль) 63,8 г (0,234 моль) трехбромистого фосфора в диэтиловом эфире получают 29,8 г (92%) 2-бромметилсахарина, т. пл. 155-157^oC.

Препаративный пример 11
К раствору 4 г (0,0175 моль) 6-нитросахарина в 240 мл этанола добавляют 4,4 г (0,0175 моль) этоксида таллия, смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре, охлаждают примерно 16 ч, образовавшийся осадок отфильтровывают и после высушивания получают 7,6 г (100%) таллиевой соли 6-нитросахарина. Соль суспендируют в 50 мл ДМФА и смесь обрабатывают 3,07 г (0,0194 моль) хлорметилфенилсульфида, смесь нагревают 5 ч примерно при 63^oC, оставляют примерно на 16 ч при комнатной температуре и затем переносят в воду. Полученный фильтрованием сырой продукт перемешивают в МДХ и фильтрованием удаляют соли талия. Из фильтрата удаляют растворитель, полученное бледно-желтое твердое вещество обрабатывают ультразвуком в теплом этаноле и после повторного фильтрования и высушивания получают 4,6 г (75%) 6-нитро-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 161-163^oC. Последний в реакции с сульфурилхлоридом в МДХ по методике препаративного примера 4 образует 3,7 г 2-хлорметил-6-нитросахарина.

Препаративный пример 12
Раствор 49,8 г (0,199 моль) 2-гидрокси-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты в 200 мл метанола нагревают до 50^oC и затем обрабатывают прибавлением по каплям примерно 80 г серной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение реакционной смеси. Реакционную смесь кипятят еще 11 ч, затем охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и после испарения досуха получают 48,6 г (92%) метилового эфира 2-гидрокси-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты.

Полученный эфир растворяют в 250 мл ДМФА и обрабатывают сначала 40,4 г (0,36 моль) 1,4-диазабицикло /2.2.2/-октана, затем 33,4 г (0,27 моль) N,N-диметилхлортиокарбамата и 100 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают примерно 8 ч при 45^oC, охлаждают, переносят в воду со льдом и концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, затем раствором бикарбоната натрия и наконец рассолом, сушат и испарением досуха получают 48,2 г (76% ) метилового эфира 2-(N,N-диметилтиокарбамилокси)-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты, который нагревают 15 ч при 220^oC, затем охлаждают, растворяют в толуоле и хроматографией на окиси кремния с элюированием смесью этилацетат-толуол (1:9) получают 3,6 г (14%) метилового эфира-2-(N, N-диметилкарбамилтио)-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты.

Раствор последнего (0,025 моль) в 40 мл МДХ обрабатывают при перемешивании 80 мл ледяной уксусной кислоты и затем 16 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и через нее в течение 5 мин при температуре 5-24^oC пробулькивают газообразный хлор. Смесь перемешивают еще 30 мин, концентрируют в вакууме и остаточную жидкость переносят в ледяную воду. Экстрагированием смеси этилацетатом и выделением продукта из объединенных органических экстрактов получают 6,8 г (78% ) метиловго эфира 2-хлорсульфонил-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты.

Полученный продукт (9 г, 0,026 моль) растворяют в ТГФ и при охлаждении в бане со льдом добавляют к 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Полученный раствор перемешивают примерно 16 ч, затем концентрируют в вакууме и сконцентрированный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 3. Смесь перемешивают несколько часов, выпавший осадок отделяют, промывают водой и после высушивания получают 9 г 5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)сахарина, т. пл. 213-215^oC.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 11, проводят реакцию полученного продукта (9 г, 0,3 моль) с этоксидом таллия в этаноле и полученную соль таллия вводят в реакцию с 3,33 г (0,021 моль) хлорметилфенилсульфида в ДМФА и получают 5,76 г (66%) 2-фенилтиометил-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)сахарина, 3,3 г (0,007 моль) которого обрабатывают 0,944 г сульфурилхлорида в МДХ и получают 1 г (41%) 2-хлорметил-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)сахарина.

Препаративный пример 13
По методике, аналогичный методике препаративного примера 12, проводят реакцию 15,5 г (0,086 моль) этилового эфира 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты с 15,9 г (0,129 моль) N,N-диметилхлортиокарбамата в присутствии 19,3 г (0,172 моль) 1,4-диазабицикло/2,2.2/октана в ДМФА и получают 22,1 г (96%) этилового эфира 2-(N, N-диметилтиокарбамилокси)-6-метилбензойной кислоты, который нагревают примерно 10 ч при 220^oC. Очисткой продукта хроматографией на силикагеле в МДХ получают в виде красно-коричневого масла этиловый эфир 2-(N,N-диметилкарбамилтио)-6-метилбензойной кислоты.

Раствор последнего (22,6 г, 0,0844 моль) в 170 мл МДХ обрабатывают при охлаждении в бане ацетона со льдом 340 мл ледяной уксусной кислоты и 68 мл воды и через реакционную смесь 10-15 мин пробулькивают хлор. Реакционный сосуд эвакуируют с удалением избытка хлора и МДХ, смесь переносят в воду и распределяют между МДХ и водой. Из органического слоя после высушивания и испарения досуха получают 19 г этилового эфира 2-хлорсульфонил-6-метилбензойной кислоты, 5 г (0,019 моль) которого вводят в реакцию с концентрированной гидроокисью аммония в ТГФ и получают 6,1 г (67%) 4-метилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 11, полученный продукт (10,1 г, 0,0512 моль) в реакции с 12,8 г (0,0512 моль) этоксида таллия в этаноле превращают в соль таллия и полученную соль вводят в реакцию с 6,7 г (0,0427 моль) хлорметилфенилсульфида в ДМФА и получают 6,85 г (50%) 2-фенилбиометил-4-метилсахарина.

Реакцией последнего (6,7 г, 0,021 моль) с сульфурил хлоридом в МДХ получают 4,9 г (95%) 2-хлорметил-4-метилсахарина.

Препаративный пример 14А
Смесь 75 г (0,36 моль) 3,3-дитиобиспропионовой кислоты, 102 моль тионилхлорида и каталитического количества пиридина перемешивают примерно 24 ч и затем испаряют досуха в вакууме. Остаток обрабатывают МДХ и повторным испарением досуха с удалением остатков тионилхлорида и пиридина получают 87 г (98%) соответствующего бисхлорангидрида, 44,8 г (0,18 моль) которого растворяют в ТГФ и прибавляют по каплям к раствору 77,16 г (0,72 моль) бензиламина в ТГФ. Смесь перешивают 2 ч при 40-45^oC, охлаждают, образовавшийся осадок отделяют, промывают водой и после высушивания получают 59 г (84%) N,N'-дибензилкарбоксамида, 3,3-дитиобиспропионовой кислоты, т. пл. 162-165^oC.

Реакцией 7 г (0,018 моль) амида с 10,25 г (0,076 моль) сульфурилхлорида в МДХ получают смесь 2-бензил-2H-изотиазол-3-она и 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-она, которую почти полностью разделяют на компоненты обработкой ультразвуковом в МДХ (с переводом в раствор большей части первого компонента). Нерастворимый продукт отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле с МДХ. В результате получают 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он, т. пл. 58-68^oC.

Раствор 10 г (0,044 моль) полученного продукта в МДХ охлаждают до 0^oC, обрабатывают 7,6 г (0,044 моль) 3-хлорнадбензойной кислоты, перемешивают 10 мин и затем обрабатывают второй порцией в 7,6 г надбензойной кислоты. Реакционную смесь фильтруют, фильтр промывают МДХ, а фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия, испаряют досуха и хроматографией остатка в МДХ на силикагеле с элюированием продукта смесью гексан-МДХ (50:50) получают 7,15 г (46%) 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксид.

Раствор 1,1 г (0,0045 моль) последнего в 8 мл бензола обрабатывают 0,55 г (0,0051 моль) 2-метоксифурана, нагревают 1-1/2 ч при 70^oC в сосуде для работы под давлением, охлаждают, осадок отделяют, промывают бензолом и после высушивания получают 2-бензил-7-гидрокси-4-метоксибензизотиазол-3-он-1-оксид, т. пл. 235-237^oC.

Смесь полученного продукта (1,85 г, 0,006 моль), 2,48 г (0,018 моль) карбоната калия и 1,7 г (0,012 моль) метилиодида в ацетоне кипятят 1-1/2 ч, затем охлаждают и переносят в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и после высушивания получают 1,7 г (89%) 2-бензил-4,7-диметоксибензизотиазол-3-он-1-оксида, 1,13 г (0,0035 моль) которого окисляют 1,2 г (0,007 моль) 3-хлорнадбензойной кислоты по вышеприведенной методике, и получают 1,03 г (88%) 2-бензил-4,7- диметоксисахарина.

Смесь 2,07 г (0,0062 моль) прдукта 1,37 г (0,02 моль) аммонийформата и 1,5 г катализатора 10% палладия на угле в 80 мл метанола кипятят 1 ч, затем охлаждают и фильтруют, фильтрат испаряют досуха и получают 0,92 г (57%) аммониевой соли 4,7-диметоксисахарина.

К раствору 1,11 г (0,0042 моль) аммониевой соли в ДМФА добавляют 0,67 г (0,0042 моль) хлорметилфенилсульфида, раствор кипятят 8 ч, затем охлаждают и переносят в ледяную воду. Выпавший осадок отделяют, промывают водой и после высушивания получают 0,5 г (33%) 2-фенилтиометил-4,7-диметоксисахарина.

Реакцией последнего (0,5 г, 0,0013 моль) с сульфурилхлоридом в МДХ по методике препаративного примера 4 получают 0,22 г (58%) 2-хлорметил-4,7 -диметоксисахарина.

Препаративные примеры 14В и 14С
По методике, аналогичной методике препаративного примера 14А, получены другие производные 2-хлорметилсахарина следующим образом.

Препаративный пример 14В
Реакцией 5,8 г (0,024 моль) 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он-1-оксида с 3,76 г (0,0335 моль) 2-этоксифурана получают 3,05 г (40%) 2-бензил-4-этокси-7-гидроксибензизотиазол-3-он-1-оксида, 5,7 которого вводят в реакцию с 3,6 г (0,0197 моль) 2-(2-метоксиэтокси) этилбромида в присутствии 4,95 г (0,0358 моль) карбоната калия в 125 мл метилэтилкетона и 25 мл ДМФА и получают 7 г (93% ) 2-бензил-4-этокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/бензизотиазол-3-он-1-оксида, окислением которого в вышеприведенных условиях 3-хлорнад-бензойной кислоты в МДХ получают 2-бензил-4-этокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/сахарин. Дебензилированием последнего (6,6 г, 0,015 моль) 3,34 г (0,053 моль) аммонийформата в присутствии в качестве катализатора 10% палладия на угле в метаноле получают аммониевую соль 4-этокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/сахарина, реакцией которой с 2,38 г (0,015 моль) хлорметилфенилсульфида в 100 мл ДМФА получают 1,46 г (21%) 2-фентилтиометил-4-этокси-7-/2-(2-метоксиэтокси) этокси/сахарина, т. пл.73-75^oC (из изопропанола). Обработкой 1,4 г (0,0029 моль) продукта 0,4 г (0,0029 моль) сульфурилхлорида в МДХ получают 1,16 г (100% ) 2-хлорметил-4-этокси-7-/2-(2-метокси-этокси)этокси/сахарина.

Препаративный пример 14С
Реакцией 3,03 г (0,01 моль) 2-бензил-7-гидрокси-4 метоксибензизотиазол-3-он-1-оксида (препаративный пример 14А) с 2,01 г (0,011 моль) 2-(метоксиэтокси)этилбромида в метил-этелкетоне в присутствии 2 г (0,015 моль) карбоната получают 2,58 г (64% ) 2-бензил-4-метокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/бензизотиазол-3-он-1-оксида, окислением которого 1,1 г (0,0063 моль) 3-хлорнадбензойной кислоты в МДХ получают 2-бензил-4-метокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/сахарин. Дебензилированием продукта (0,25 г, 0,0006 моль) 0,13 г (0,0021 моль) аммонийформата в метаноле в присутствии 0,25 г 10% палладия на угле получают 0,21 г (100%) аммониевой соли 4-метокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/сахарина. Реакцией 1,4 г (0,004 моль) аммониевой соли 0,63 г (0,004 моль) хлорметилфенилсульфида в ДМФА получают 2-фенилтиометил-4-метокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/сахарина, реакцией которого с сульфурилхлоридом в МДХ получают 0,53 г (35%) 2-хлорметил-4-метокси-7-/2-(2-метоксиэтокси)этокси/сахарин.

Препаративный пример 15
К суспензии 2,13 г (0,01 моль) 2-гидроксиметилсахсарина в 25 мл МДХ при -78^oC добавляют раствор 1,89 г (0,011 моль) диэтиламиносератрифторида (ДАСТ) в 20 мл МДХ.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -78^oC, температуру оставляют медленно повышаться до комнатной температуры, смесь перемешивают 16 ч и затем переносят в ледяную воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и после испарения досуха получают 2,2 г продукта, перекристаллизацией которого из этилацетата получают 1,6 г (74%) 2-фторметилсахарина, т. пл. 96-98^oC
Препаративный пример 16А
К раствору 0,5 г (0,0025 моль) 4-метилсахарина, охлажденному до -78^oC в бане с сухим льдом в ацетоне, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 5,2 мл 1,3 М раствор втор-бутиллития в цеклогексане. Смесь перемешивают еще час при -78^oC и затем обрабатывают добавлением в течение 1-1/2 ч 0,16 мл (0,025 моль) метилиодида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч и 45 мин, нейтрализуют 25 мл 1 н. соляной кислоты, создают щелочную реакцию, водную фазу экстрагируют хлорофтором, затем подкисляют и экстрагируют этиацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и после испарения досуха получают продукт. ПМР-спектр которого показал наличие смеси, состоящей на 74% из 4-этилсахарина и на 21% из 4,7-демитилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 4, сырую смесь (0,47 г, 0,0022 моль) вводят в реакцию с 0,24 мл (0,0028 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии тетраметиламмонийбромида и продукт хроматографируют на силикагале с элюированием МДХ и отбором фракций по 5 мл. Первые 420 мл элюата отбрасывают. Испарением следующих 20 фракций получают 0,07 г продукта, преимущественно состоящего из 2-фенилтиометил-4,7-диметилсахарина, который откладывают. Из последующих 25 фракций получают 0,37 г 2-фенилтиометил-4-этилсахарина, который вводят в реакцию с сульфурилхлоридом в МДХ, и получают 0,19 г (66%) 2-хлорметил-4-этилсахарина.

Препаративный пример 16В
По методике, аналогичной методике препаративного примера 16А, проводят реакцию 10 г (0,051 моль) 4-метилсахарина в ТГФ с 86 мл (0,1 моль) 1,8 М раствора втор-бутиллия в циклогексане и полученный раствор обрабатывают 4,5 мл (0,05 моль) этилиодида с получением 10,15 г (89%) 4-пропилсахарина, который в реакции с 5,32 мл (0,056 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии тетраметиламмонийбромида образуют сырую смесь, из которой вытеснительной хроматографией на силикагеле выделяют в виде масла 2-фенилтиометил-4-пропилсахарина, 1,8 г (0,0052 моль) которого в реакции с 1,25 мл (0,016 моль) сульфурилхлорида в МДХ дают 0,94 г (66%) 2-хлорметил-4-пропилсахарина.

Препаративный пример 16С
Рекомендуемая альтернатива препаративному примеру 16А заключается в следующем.

К раствору 5,13 г (25 моль) N,N,2-триэтилбензамида в ТГФ (50 мл) при -78^oC добавляют раствор ЛДА (Олдрич, 2 М, 15,63 мл, 31,25 ммоль). Раствор нагревают до -10^oC, выдерживают 1 ч при -10^oC в ледяной воде, затем охлаждают до -78^oC сухим льдом в ацетоне. При -78^oC в чистом виде добавляют TMSCl (6,34 мл, 50 ммоль) и через час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагируют эфиром (2x100 мл), сушат над MgSO₄, испаряют и перегонкой остатка в аппарате Кугельрор (130-140^oC, 0,65 мм) получают 6,51 г (94%) N,N-диэтил-2/1-(триметилсилил)этил/бензамида.

К раствору втор-BuLi (0,97 М, 5,1 мл, 4,96 ммоль), ТМЭДА (0,75 мл, 4,96 ммоль) в ТГФ добавляют при -78^oC полученный амид (1,25 г, 4,5 ммоль). Быстро добавляют при -78^oC избыток O₂ в ТГФ и затем нагревают до комнатной температуры. ТГФ удаляют в вакууме и остаток при 0^oC вводят в реакцию с двумя эквивалентами раствора смеси (1:1) гидроокси натрия (0,36 г, 9 ммоль) и гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (1 г, 9 ммоль) в H₂О. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, зкстрагируют EtOAс и вытеснительной хроматографией на силикагеле с элюированием 20% этилацетата в гексане получают 0,62 г (47%) 2-аминосульфонил-N,N-диэтил-6-/1-(триметилсилил)этило/бензамида. Полученный бензамид (0,95 г, 2,66 ммоль) кипятят 18 ч в ледяной уксусной кислоте (20 мл), испаряют досуха, ополаскивают горячим циклогексаном (30 мл) и следами EtOAc (3 мл) охлаждают при поскребывании и фильтруют. В результате получено 0,81 г (85%) 4-/1-(триметилсилил)этил/сахарина, т. пл. 123-125^oC.

К триметилсилилэтилсахарину (0,25 г, 0,7 ммоль) в ДМФА (9 мл) при комнатной температуре добавляют H₂O (1 мл) и фторид цезия (0,75 г, 4,94 ммоль, 7 эквивалентов). Спустя 7 ч реакционную смесь переносят в 5%-ный раствор NaOH и экстрагируют EtOAc. Водный слой подкисляют 12 н. HCl и экстрагируют Et₂O-EtOAc (1: 1), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и после испарения получают с количественным выходом бесцветное твердое вещество, перекристаллизацией которого из 5% Et₂O в гексане получают 0,091 г (64%) 4-этилсахарина, т. пл. 183-185^oC.

Препаративный пример 17
Образец продукта (0,07 г), полученного из первых фракций хроматографического разделения, описанного в препаративном примере 16А и состоящего преимущественно из 2-фенилтиометил-4,7-диметилсахарина, вводят в реакцию с 0,05 мл сульфурилхлорида в МДХ и перекристаллизацией продукта из смеси циклогексан-этилацетат получают 20 мг (51%) 2-хлорметил-4,7-диметилсахарина, т. пл. 107-108^oC.

Препаративный пример 18А
К раствору 40 г (0,174 моль) 2-изопропил-4-метоксибромбензола в 600 мл диэтилового эфира при 0^oC добавляют 103,68 мл (0,175 моль) 1,69 М раствора бутиллития в диэтиловом эфире. По окончании прибавления раствор охлаждают до 0^oC 1 ч, еще 5 ч перемешивают при комнатной температуре, затем охлаждают до -78^oC и обрабатывают раствором 23,68 г (0,175 моль) N,N-диэтилкарбамилхлорида в 80 мл диэтилового эфира. Полученный раствор перемешивают примерно 12 ч с одновременным повышением температуры и затем нейтрализуют насыщенным раствором хлористого аммония. Водный и органический слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают один раз рассолом, затем сушат и испарением растворителя досуха получают сырой продукт, вытеснительной хроматографией которого с элюированием 30% этилацетата в гексане получают 34,4 г (79%) 2-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамида в виде масла, которое используют как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки. При желании масло может быть перегнано, т. кип. 128-129^oC/0,2-0,3 мм.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, полученное масло (15 г, 0,06 моль) вводят в реакцию с 77,8 мл (0,784 моль) 1,2М раствора втор-бутиллития в циклогексане в присутствии 6,98 г (0,06 моль) тетраметилметилендиамина. Образовавшуюся соль лития вводят в реакцию сначала с 50 мл двуокиси серы и затем с 0,181 моль натриевой соли гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и получают 11,6 г (59%) 2-аминосульфонил-6-изопропил-4-метокси-N, N-диэтилбензамида, т. пл. 103-105^oC (из смеси этилацетат-гексан), 11 г (0,034 моль) которого циклизуют в 200 мл кипящей ледяной уксусной кислоты и получают 10,3 г диэтиламмониевой соли 4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 132-135^oC.

Реакцией полученной соли (0,03 моль) с 6,14 мл (7,25 г, 0,046 моль) хлорметилфенилсульфида в присутствии 0,98 г (0,003 моль) ТБАБ в 250 мл толуола получают 10,1 г (88%) 2-фенилтиометил-4-изопропил-6-метоксисахарина в виде масла, 9,7 г (0,026 моль) которого в реакции с 3,1 мл (5,21 г, 0,039 моль) сульфурилхлорида в МДХ образуют 6,9 г (88%) 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 151-152^oC.

Препаративный пример 18В
Альтернативная методика заключается в следующем.

К раствору 300 мл N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) (1,99 моль) в 4 л безводного эфира добавляют 1550 мл втор-BuLi (1,3 M) и систему в атмосфере азота охлаждают до -70^oC. В течение 30 мин по каплям прибавляют N,N-диэтилбензамид (1,82 моль) в 300 мл безводного эфира (в ходе прикапывания температуру поддерживают при -60^oC или ниже). По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают 1 ч при -70^oC и затем оставляют нагреваться до -50^oC. После выдерживания 30 мин при -50^oC смесь вновь охлаждают до -70^oC. К перемешиваемому раствору в течение 20 мин через трубочку в виде канюли прибавляют раствор 200 г SO₂ в 200 мл сухого эфира, предварительно охлажденный до -40^oC, при положительном давлении азота. Температуру реакционной смеси в ходе прибавления поддерживают ниже -40^oC. (Почти сразу же образуется белый порошкообразный осадок сульфината ариллития). После прибавления охлажденную баню убирают и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор охлаждают до -5^oC и к нему при перемешивании в течение 15 мин по каплям прибавляют 190 мл (2,36 моль) сульфурилхлорида, поддерживая температуру в ходе прибавления ниже 10^oC. После перемешивания еще 30 мин при 0-5^oC белый нерастворимый осадок отфильтровывают и промывают 2 л безводного эфира. Удалением растворителя при атмосферном давлении получают сырой сульфонилхлорид в виде темного масла. Полученный сырой сульфонилхлорид растворяют в 1,4 л ТГФ, охлаждают до -10^oC и в течение 15 мин порциями прибавляют 540 мл концентрированного (28%) раствора NH₄OH (в ходе прибавления температуру поддерживают при 15^oC или ниже). После перемешивания 15 мин при комнатной температуре ТГФ и избыток аммиака удаляют под вакуумом и получают темное масло, которое разбавляют 6 л воды и подкисляют 3 н. HCl до pH 1. Светло-желтый осадок отфильтровывают и промывают 800 мл воды. Сушкой полученного вещества в вакууме при 60^oC и перекристаллизацией из смеси 800 мл этилацетата и 3 л гексана получают 429 г (72%) 2-аминосульфонил-6-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 122-125^oC.

Раствор 429,6 диэтилбензамида (1,31 моль) в 1,5 л уксусной кислоты кипятят 20 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 6 л воды и подкисляют 6 н. соляной кислотой до pH 1. Сырой продукт отфильтровывают и промывают 2 л воды. Твердое вещество сушат при 60^oC под вакуумом 18 ч и перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получают 303 г (91%) 4-изопропил-6-метоксисахарин, т. пл. 188^oC.

К суспензии 24 г (0,8 моль) параформальдегида и 86,4 г (1,6 моль) хлортриметилсилана в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,8 мл безводного хлорида олова (IV) и полученный раствор перемешивают 1 ч на водяной бане. К концу этого периода к прозрачному раствору добавляют 51 г (0,2 моль) 4-изопропил-6-метоксисахарина и реакционную смесь кипятят еще 18 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, переносят в воду, органический слой отделяют и промывают 50 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрированием в вакууме получают сырой продукт, кристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают 57 г (87% ) 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 151^oC.

Препаративный пример 18C
По методике препаративного примера 18A 5 г 2-бром-N,N-диметиланилина превращают в 3,5 г N,N-диэтил-2-диметиламинобензамид. Амид вводят в реакцию по методике препаративного примера 18B и получают 65 мг 4-диметиламиносахарина, который может быть превращен в 2-хлорметил-4-диметиламиносахарин (см, препаративный пример 23V).

Препаративный пример 19
К раствору 1 г (0,0039 моль) 4-изопропил-6-метоксисахарина в 15 мл МДХ при комнатной температуре добавляют 1,28 г (5,12 мл) 1 М раствора трехбромистого бора в МДХ. По окончании прибавления реакционную смесь кипятят примерно 5 ч, охлаждают, испаряют в вакууме досуха и остаток обрабатывают льдом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор один раз экстрагируют этилацетатом и затем концентрированной соляной кислотой подкисляют до pH 1. Экстрагированием смеси этилацетат-диэтиловым эфиром (8:2) высушиванием органических экстрактов и удалением растворителя и вакууме получают в виде белого кристаллического вещества 0,9 г (96%) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина, который используют как таковой на следующей стадии.

Использована также альтернативная методика. К перемешиваемой суспензии 62,74 г (0,47 моль) AlCl₃ в 500 мл хлороформа при 0^oC добавляют 43,9 г (0,7 моль) этантиола. В течение нескольких минут образуется прозрачный раствор. К полученному раствору в течение 30 мин добавляют 20 г (0,078 моль) 4-изопропил-6-метоксисахарина. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 3-4 ч при 60^o. После охлаждения смесь переносят в воду со льдом и подкисляют разбавленный HCl. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и после высушивания получают 18,4 г (97%) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 4, проводят реакцию полученного продукта (0,004 моль) с 0,61 мл (0,0046 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии 0,133 г (0,004 моль) ТБАБ и получают 0,32 г (21% ) 4-изопропил-6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 127-129,5^oC, 1,76 г которого обрабатывают 0,43 мл (0,73 г) сульфурилхлорида в МДХ и получают 1,2 г (84%) 2-хлорметил-4-изопропил-6-гидроксисахарина.

Препаративный пример 18A
Полагаем, что применением методики, аналогичной методике препаративного примера 19, но с заменой 4-изопропил-6-метоксисахарина 4-метоксисахарином может быть синтезирован 2-хлорметил-4-гидроксисахарин.

Препаративный пример 20
В 150 мл метанола растворяют 5 г (0,0207 моль) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина и к раствору добавляют 3,4 г (0,0104 моль) Cl₂CO₃. Смесь перемешивают 3-4 ч при комнатной температуре. Избыток метанола удаляют при пониженном давлении, а остаток сушат 2 ч в высоком вакууме. Затем остаток растворяют в 110 мл ДМФА и к раствору добавляют 0,32 г (0,0209 молm) хлорметилфенилсульфида. Перемешиваемую смесь нагревают 12 ч при 70-75^oC, охлаждают, обрабатывают ледяной водой и экстрагируют 600 мл смеси этилацетат-эфир (4:1). Органический слой промывают и насыщенным раствором NaCl сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают вытеснительной хроматографией с элюированием 20% этилацетата в МДХ. Получение 4,5 г (60%) 6-гидрокси-4-изопропил-2-фенилтиометилсахарина (т. пл. 150-151,5^oC), который в реакции с сульфурилхлоридом по методике препаративного примера 19 образует 2-хлорметил-6-гидрокси-4-изопропилсахарин.

Препаративный пример 21
К раствору 5-хлор-2-бензил-4-изотиазолин-3-она (J. Het. Chem. 8,571, 1971) (9,4 г, 0,04 молm) в МДХ (100 мл) одной порцией добавляют 80-85%-ную 3-хлорнадбензойную кислоту (10,8 г, 0,06 моль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота и при комнатной температуре примерно сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают МДХ (50 мл). Объединенный фильтрат испаряют почти досуха, а остаток распределяют между этилацетатом (300 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют, и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (2x100 мл), рассолом (1x100 мл) и высушивают. Удалением растворителя в вакууме получают 10 г (99%) 5-хлор-2-бензил-4-изотиазолин-3(2H)-он-1-оксид в виде бледно-желтого масла.

1-Оксид (10 г, 0,04 моль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) обрабатывают 30% H₂O₂ (100 мл, 0,88 моль) и нагревают 2 ч на водяной бане с добавлением в течение этого времени еще 30 мл (0,26 моль) 30% H₂O₂. После нагревания на водяной бане еще час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в ледяную воду (1 л) и перемешивают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой (2х100 мл), гексаном и после высушивания на воздухе получают в виде бесцветного твердого вещества 4,6 г (45%) 5-хлор-2-бензил-4-изотиазолин-3(2Н)-он-1,1-ди-оксида.

Диоксид (1,2 г, 4,7 ммоль) смешивают с 2,02 г (11 ммоль) 2-триметилсилилокси-5-метилгексана-1,3-диена (получен из 5-метилгекс-3-ена методом E.J. Corey и др. Tet. Lett. 495, 1984) в толуоле и кипятят в атмосфере азота 20 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (25 мл) и обрабатывают 2 н. HCl (10 мл). После перемешивания 20 мин в атмосфере азота и при комнатной температуре добавляют эфир (100 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой, рассолом, сушат и испарением досуха получают бледно-желтую пену. Пену растворяют в толуоле (30 мл), добавляют DBN (1,5 мл) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре Добавляют МДХ (100 мл) и 2 н. HCl (50 мл) и перемешивание продолжают 5 мин. Слои разделяют и органическую фазу промывают водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан-МДХ-эфир, 5:4:1) получают 0,6 г (39%) 2-бензил-4-изопропил-6-оксотетрагидросахарина в виде бледно-желтой пены.

Тетрагидросахарин (0,59 г, 1,7 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и к раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (1,5 г, 18 ммоль) и сита 4А (2 г). Полученную смесь кипятят 96 ч с азеотропным удалением воды. Необходимо в ходе этих 96 ч каждые 12 ч добавлять гидрохлорид диметиламина (0,8 г, 10 ммоль) и сита А, а по окончании указанного периода реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтровальный пирог промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и концентрированием в вакууме объединенных фильтров получают в виде бледно-желтого твердого вещества 0,63 г (99%) 2-бензил-4-изопропил-6-диметиламино-(4,5)-дигидросахарина.

К раствору дигидросахарина (0,63 г, 1,7 ммоль) в кипящем хлороформе (50 мл) порциями в течение 4 ч добавляют активированную двуокись марганца (4,3 г, 49,5 ммоль). После добавления последней порции двуокиси марганца реакционную смесь кипятят еще час, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Супер-Целя с элюированием этилацетатом. Объединенные элюаты концентрируют в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (Гексан-МДХ-эфир, 5: 4: 1) получают в виде бесцветного твердого вещества 0,32 г (50%) 2-бензил-4-изопропил-6-диметиламиносахарина.

2-Бензилсахарин (0,32 г, 0,9 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают аммонийформатом (0,24 г, 3,8 ммоль) и 10% Pd на угле, кипятят 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Супер-Целя с элюмированием метанолом (100 мл). Объединенные элюаты концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МДХ (10 мл), добавляют 0,25 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают 5 мин и испарением в вакууме получают в виде бесцветной пены 0,25 г (100) 4-изопропил-6-диметиламиносахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 1, смесь 4-изопропил-6-диметиламиносахарина (0,27 г, 1 ммоль), хлорметилфенилсульфида (0,32 г, 2 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,1 г, 0,2 ммоль) в толуоле превращают в 0,22 г (56%) 2-фенилтиометил-4-изопропил-6-диметиламиносахарина, который обрабатывают сульфурилхлоридом (1,86 мл, 0,31 М раствор, 0,6 ммоль) и получают 0,15 г желтой смолы, содержащей 25% (по данным ЯМР) 2-хлорметил-4-изопропил-6-диметиламино-7-хлорсахарина.

Препаративный пример 22А
31 г 4-изопропил-1,2-диметоксибензола обрабатывают по методике препаративного примера 6B N-бромсукцинимидом, затем бутиллитием и диэтилкарбамилхлоридом и получают 15,2 г 2-изопропил-4,5-диметокси-N,N-диэтилбензамид в виде вязкого масла. Бензамид обрабатывают по методике препаративного примера 18B бутиллитием и двуокисью серы, затем сульфурилхлоридом и наконец аммиаком и получают 4,5 г сульфонамида, т. пл. 181-182^oC из эфира. Циклизацией сульфонамида в уксусной кислоте по методике препаративного примера 18B получают 2,86 г 6,7-диметокси-4-изопропилсахарина, т. пл. 210-212^oC (из этилацетата)гексана.

К раствору 0,5 г 4-изопропил-6,7-диметоксисахарина в 3 мл ДМФА при комнатной температуре добавляют 0,5 мл диизопропилэтиламина. Спустя 15 мин добавляют 0,35 г хлорметилфенилсульфида и смесь нагревают 16 ч при 80^oC. Реакционную смесь переносят в EtOAc и промывают водным раствором Na₂CO₃, водной 2 н. HCl и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и растворители удаляют. Хроматографией с МДХ получают 0,35 г целевого продукта. Обработкой 0,35 г образца фенилтиометилсахарина в 3 мл МДХ в течение 30 мин при 20^oC 0,1 мл сульфурилхлорида с последующим удалением растворителя и ополаскиванием гексаном получают 0,3 г 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-изопропилсахарин.

Препаративный пример 22B
К раствору 5,7 г метилпиперонилата в 20 мл сухого эфира при 0^oC в течение 20 мин прибавляют 30 мл 3 М раствора метилмагнийбромида в эфире. Смесь перемешивают 20 ч, затем разбавляют 200 мл эфира и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и после испарения растворителя получают 5,6 г сырого 3,4-диметокси-(1'-гидрокси-1'-метилэтилбензола. Полученный продукт сразу же обрабатывают в 50 мл уксусной кислоты 1 г 10% Pd/C в течение 20 ч под давлением водорода 50 psi (3,5 кг/см²). Фильтрованием с удалением катализатора и испарением растворителя получают 4,5 г 5-изопропил-1,3-бензодиоксида. Бромированием, амидированием, сульфонированием и циклизацией изопропилдиоксола по методике препаративного примера 22А получают 700 мг 4-изопропил-6,7-диметилендиоксисахарина, т. пл. 226-228^oC (из этилацетата-гексана). Хлорметилированием 500 мг сахарина по методике препаративного примера 22А получают 300 мг 2-хлорметил-4-изопропил-6,7-метилендиоксисахарина, т. пл. 174-176^oC.

Другие 4-R₁-R₂-R₃-сахарины формулы II, применимые в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I, могут быть получены следующим образом.

Реакцией 2-трифторметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-трифторметилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином дает 2-трифторметил-N, N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-трифторметил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-трифторметилсахарин.

Аналогично, реакцией 2-трихлорметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-трихлометилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-трихлорметил-N,N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-трихлорметил-6-аминосульфонил-N,N- диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-трихлорметилсахарин.

Реакцией 4-циклогексилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 4-циклогексилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 4-циклогексил-N,N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, последний в реакции с втор-бутиллитием с последующей реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты образует 4-циклогексил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте дает 6-циклогексилсахарин.

Бензилированием 6-нитросахарина получают 2-бензил-6-нитросахарин, который при восстановлении хлоридом олова (II) и водной соляной кислотой образует 2-бензил-6-аминосахарин. Реакцией последнего с метансульфонилхлоридом, трифторметилсульфонилхлоридом или трихлорметилсульфонилхлоридом в МДХ в присутствии пиридина с последующим гидрогенолизом в присутствии переходного металла 2-бензильной защитной группы получают соответственно 6-метилсульфониламиносахарин, 6-трифторметилсульфониламиносахарин или 6-трихлорметилсульфониламиносахарин.

Диазотированием 6-аминосахарина азотной кислотой в кислой среде и разложением образовавшейся соли диазония в присутствии цианида меди (II) или хлорида меди (II) и двуокиси серы или хлорида меди (II) и щелочно-металлической соли метилмеркаптана или трифторметилмеркаптана получают соответственно 6-цианосахарин, 6-хлорсульфонилсахарин, 6-метилтиосахарин или 6-трифторметилтиосахарин. Реакцией 6-хлорсульфонилсахарина in situ с аммиаком или метансульфониламидом получают соответственно 6-аминосульфонилсахарин и 6-метансульфониламиносульфонилсахарин. Окислением 6-метилтиосахарина и 6-трифторметилтиосахарина двумя молярными эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты получают соответственно 6-метилсульфонилсахарин и 6-трифторметилсульфонилсахарин.

Гидролизом 6-цианосахарина путем нагревания с водной гидроокисью натрия получают сахарин-6-карбоновую кислоту. 11-Бензилированием 6-цианосахарина получают 2-бензил-6-цианосахарин. Щелочным гидролизом последнего получают 2-бензилсахарин-6-карбоновую кислоту, которая при превращении в хлорангидрид 2-бензилсахарин-6-карбоновой кислоты в реакции с тионилхлоридом с последующим исчерпывающим гидрированием в присутствии палладия на угле образует 6-гидроксиметилсахарин. Окислением последнего комплексом пиридин-трехокись хрома (2:1) (реактив Коллинза) в МДХ получают 6-фтормилсахарин, восстановительным аминированием которого аммиаком получают 6-аминометилсахарин.

Реакцией 4-трифторметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают хлорангидрид 4-трифторметилбензойной кислоты, который в реакции с диэтиламином образует 4-трифторметил-N,N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией амида с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 4-трифторметил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 6-трифторметилсахарин.

Реакцией трихлорметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 4-трихлорметилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 4-трихлорметил-N,N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 4-трихлорметил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 6-трихлорметилсахарин.

Реакцией 2-этилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-этенилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-этинил-N,N-диэтилбензамид. Реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-этинил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-этенилсахарин.

Реакцией 2-этинил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамида с бромом получают 2-(1,2-дибромэтил)-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который в реакции с амидом натрия в аммиаке образует 2-этинил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, нагреванием которого в ледяной уксусной кислоте получают 4-этинилсахарин.

Реакцией этилового эфира 2-аминобензойной кислоты с двумя молярными эквивалентами бензилхлорида в ацетоне в присутствии карбоната калия получают 2-(N, N-дибензиламино) бензойной кислоты этиловый эфир, который при омылении в водно-этанольном растворе гидроокиси калия с выделением продукта из нейтральной среды получают 2-(N,N-дибензиламино)бензойную кислоту.

Реакцией последнего с тионилхлоридом получают 2-(N, N-дибензиламино)бензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-(N,N-дибензиламино)-N, N-диэтилбензамид. Реакцией полученного амида с втор-бутиллитием и реакцией образовавшейся соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-(N,N-дибензиламино)-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-(N,N-дибензиламино)сахарин, каталитическим дибензилированием которого водородом в присутствии палладия на угле получают 4-аминосахарин. Восстановительным алкилированием последнего одним молярным эквивалентом формальдегида в муравьиной кислоте получают 4-метиламиносахарин. Диазотированием 4-аминосахарина азотистой кислотой в кислой среде и разложением полученной соли диазония в присутствии цианида меди (II) получают 4-цианосахарин.

Селективным N-бензилированием цезиевой соли 6-гидрокси-4-изопропилсахарина (препаративный пример 19) бензилбромидом и реакцией 2-бензил-6-гидрокси-4-изопропилсахарина с N,N-диэтилтиокарбамилхлоридом в ДМФА по методике препаративного примера 12 получают 2-бензил-4-изопропил-6-(N,N-диэтилтиокарбамилокси)сахарин, который при нагревании перегруппировывается в 2-бензил-4-изопропил-6-(N, N-диэтилкарбамилтио)сахарин. Последний щелочным гидролизом превращают в 2-бензил-4-изопропил-6-меркаптосахарин, который в реакции с метилиодидом с последующим гидрогенолизом образует 4-изопропил-6-метилтиосахарин. Окислением последнего одним или двумя молярными эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты получают 4-изопропил-6-метилсульфонилсахарин и 4-изопропил-6-метилсульфонилсахарин.

Реакцией 2-изопропил-4-фторбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-изопропил-4-фторбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-изопропил-4-фтор-N,N-диэтилбензамид. Реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-изопропил-4-фтор-2-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-изопропил-6-фторсахарин.

Реакцией последнего с тиофенолом, 4-метилфенилтиофенолом, 4-метоксифенилтиофенолом, 4-хлорфенилтиофенолом, 1-меркапто-4-метилнафталином или 1-меркаптонафталином при нагревании реагентов в ДМФА получают соответственно 4-изопропил-6-фенилтиосахарин, 4-изопропил-6-(4-метилфенилтио)-сахарин, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилтио)сахарин, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилтио)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилтио)сахарин и 4-изопропил-6-(1-нафтилтио)сахарин, окисление которых в каждом случае одним или двумя молярными эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты приводит к 4-изопропил-6-фенилсульфинилсахарину, 4-изопропил-6-фенилсульфонилсахарину, 4-изопропил-6-(4-метилфенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метилфенилсульфонил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилсульфонил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилсульфонил)сахарину, 4-изопропил-6-(1-нафтилсульфинил)сахарину и 4-изопропил-6-(1-нафтилсульфонил)сахарину.

Реакцией 2-бензил-6-гидрокси-4-изопропилсахарина с одним молярным эквивалентом уксусного ангидрида, бензоилхлорида или хлорангидрида 1-нафтилкарбоновой кислоты с последующим гидрогенолизом в каждом случае получают соответственно 4-изопропил-6-ацетоксисахарин, 4-изопропил-6-бензоилоксисахарин и 4-изопропил-6-(1-нафтилкарбонилокси)сахарин.

Нагреванием 4-изопропил-6-фторсахарина в ДМФА с азетидином, пирролидином, пиперидином, морфолином, 1-бензилпиперазином, 1-метилпиперазином, имидазолом, трет-бутил-альфа-аминоацетатом или аммиаком получают соответственно 4-изопропил-6-(1-азетидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-пирролидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-пиперидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-морфолинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-бензил-1-пиперазинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-пиперазинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-1H-имидазолил)сахарин, 4-изопропил-6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)сахарин и 4-изопропил-6-аминосахарин.

Каталитическим дебензилированием 4-изопропил-6-(4-бензил-1-пиперазинил)сахарина водородом в присутствии палладия на угле получают 4-изопропил-6-(1-пиперизинил)сахарин.

Гидролизом 4-изопропил-6-(трет-бутоксикарбонил-метиламино)сахарина разбавленной соляной кислотой и выделением продукта из нейтральной среды получают 4-изопропил-6-карбоксиметиламиносахарин.

Реакцией 4-изопропил-6-аминосахарина с одним молярным эквивалентом ацетилхлорида получают 4-изопропил-6-ацетиламиносахарин.

Омылением 4-метоксикарбонилсахарина (препаративный пример 9D) в соответствующую сахарин-4-карбоновую кислоту щелочным гидролизом, превращением кислоты в соответствующий хлорангидрид реакцией кислоты с тионилхлоридом и реакцией хлоангидрида с аммиаком получают сахарин-4-карбокс-амид.

Реакцией каждого из полученного таким путем 4-R⁴-R⁵-сахарина с параформальдегидом и хлортриметилсиланом в присутствии хлорида олова (IV) в этилендихлориде получают 4-R⁴-R⁵-2-хлорметилсахарины формулы IV, перечисленные в таблице B, где в каждом случае XCI.

Препаративный пример 23K
Реакцией изотиазол-5-карбоксальдегида с литий-3-(трифенилфосфоранилиден)пропаноатом в стандартных условиях реакции Виттига получают 4-(5-изотиазолил)-3-бутеновую кислоту, которая восстанавливают и циклизуют в присутствии хлористого алюминия с получением 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензиозотиазола. 4-Оксопроизводное вводят в реакцию с метилентрифенилфосфораном в стандартных условиях реакции Виттига и проведением реакции Симменса-Смита в полученное 4-метиленпроизводное вводят метилен и получают 6,7-дигидроспиро/бензизотиазол-4(5H), 1'- циклопропан/, окисление которого перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к 6,7-дигидроспиро/3-оксобензизотиазол-4(5H), 1'-циклопропан/-1,1-диоксиду (4-спироциклопропилтетрагидросахарину). Хлорметилированием продукта по методике препаративного примера 1A получают 2-хлорметил-4-спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидросахарин.

Препаративный пример 23B1
2-Бензил-4-изопропил-6-оксотетрагидросахарин (препаративный пример 21) восстанавливают боргидридом натрия и метилируют иодистым метилом в присутствии гидрида натрия с получением 2-бензил-4-изопропил-6-метокситетрагидросахарина. Дебензилированием и хлорметилированием продукта по методике препаративного примера 21 получают 2-хлорметил-4-изопропил-6-метокси-4,5,6,7-тетрагидросахарин.

Препаративный пример 24
По методике, по существу аналогичной методике CaIe и др. J. Med. Chem. 1989, 32, 2178) синтезируют 3,5-дихлор -4-пиридинкарбоновую кислоту, белые кристаллы, т. пл. 231-235^oC (разложение).

Препаративный пример 25
В 100 мл ТГФ в атмосфере азота суспендируют 97%-ный гидрид натрия (2,72 г, 0,11 моль) и к суспензии порциями добавляют раствор N-(2-гидроксиэтил) морфолина в ТГФ (15 мл). После прекращения выделения водорода со скоростью, обеспечивающей небольшое вскипание, добавляют раствор 2,3,5-трихлорпиридина (18,2 г, 0,1 моль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь кипятят 2 ч с последующим удалением растворителя в вакууме. Остаток переносят со смесью вода-CH₂Cl₂, органический слой отделяют и удалением растворителя в вакууме получают в виде кристаллического вещества 26,3 г (94,9%) 3,5-дихлор-2/-2-(4-морфолинил)этокси/пиридин.

Раствор диизопропиламида лития (6,4 г, 0,06 моль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере азота охлаждают до -70^oC и шприцем добавляют раствор 3,5-дихлор-2-/2-(4-морфолинил)этокси/пиридина (13 г, 0,047 моль) в ТГФ (10 мл). Желто-красный раствор перемешивают 30 мин при -70^oC и затем медленно нагревают до комнатной температуры. Смесь переносят в смесь размельченного сухого льда с ТГФ и после испарения сухого льда растворитель удаляют в вакууме. Остаток переносят в разбавленный раствор гидроокиси аммония и экстрагируют хлороформом (2X). Органический слой отделяют и концентрированием в вакууме получают 6 г непрореагировавшего исходного продукта. Водный слой концентрируют в вакууме и к остатку добавляют 3 н. HCl. Раствор охлаждают, и образовавшийся осадок отфильтровывают. Перекристаллизацией твердого продукта из воды получают в виде белого вещества с выходом 71% (с учетом извлеченного исходного продукта) гидрохлорид-3,5-дихлор-2-/-(4-морфолинил)этокси/пиридин-4-карбоновой кислоты, т. пл. 230-231^oC (разложение).

Полагаем, использованием по-существу аналогичного способа из 2,3,5-трихлорпиридина и соответствующего производного N-(2-гидроксиэтил)амина могут быть получены 3,5-дихлор-2-/2-(пирролидинил)этокси/пиридин, 3,5-дихлор-2-/2-(пирролидинил)этокси/пиридин-4-карбоновая кислота, гидрохлорид, 3,5-дихлор-2-/2-(пиперидинил)этокси/пиридин, 3,5-дихлор-2-/2-(пиперидинил)этокси/пиридин-4-карбоновая кислота, гидрохлорид, 3,5-дихлор-2-/2-(пиперазинил)этокси/пиридин, 3,5-дихлор-2/2-(пиперазинил)этокси/пиридин-4-карбоновая кислота, гидрохлорид, 3,5-дихлор-2-/2-(4-метилпиперизинил)этокси/пиридин и 3,5-дихлор-2-/-(4-метилпиперазинил)этокси/пиридин-4-карбоновая кислота, гидрохлорид.

Препаративный пример 26
По методике, по-существу аналогичной методике препаративного примера 25, с выходом 36% синтезирован 3,5-дихлор-2-/2-(диметиламино)этокси/пиридин и с выходом 1,3% гидрохлорид 3,5-дихлор-2-/2-(диметиамино)этокси/пиридин-4-карбоновй кислоты, т. пл. 184-186^oC (разложение) при перекристаллизации из воды.

Препаративны пример 27
К этил-2,4-диоксовалерату (177,8 г, 1,1 моль) добавляют концентрированную HCl (450 мл) и затем гидрохлорид гидроксиламина (103,7 г, 1,68 моль). Реакционную смесь перемешивают 7 ч и затем оставляют на 60 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток охлаждают на льду. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают холодной водой. Твердый продукт растворяют в ТГФ (1 л), раствор фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Образуют взвесь остатка в этилацетате (200 мл), которую фильтруют. Концентрированием фильтрата примерно до 30 мл получают вторую партию продукта. Обе партии объединяют и перекристиллизацией из метанола получают 82,1 г (58%) 3-метилизоксазол-5-карбоновой кислоты, т. пл. 209-211^oC.

Получение конечных продуктов
Пример 1
Смесь изоникотиновой кислоты (0,98 г, 0,008 моль), 2-бромметилсахарина (2,11 г, 0,008 моль), триэтиламина (0,81 г, 0,008 моль) и ксилола (25 мл) кипятят 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между водой и метиленхлоридом. Органический слой отделяют и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией твердого остатка из CH₃CN получают 0,9 г (37%) 2-сахаринилметилового эфира пиридин-4-карбоновой кислоты, т. пл. 145-146^oC (желтое вещество).

Пример 2
По методике, по-существу аналогичной методике примера 1, но с использованием 3,5-дихлор-4-пиридинкарбоновой кислоты вместо изоникотиновой кислоты с выходом 29% получают 2-сахаринилметиловый эфир 3,5-дихлорпиридин-4-карбоновой кислоты, т. пл. 159-160^oC.

Пример 3
Раствор 3,5-дихлор-2-/2-(4-морфолинил)этокси/пиридин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида в виде свободного основания (3,6 г, 0,01 моль) и карбоната цезия (4,85 г, 0,015 моль) в метаноле (50 мл) перемешивают 30 мин. Метанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в ДМФА (50 мл). Затем добавляют 2-хлорметил-4-(изопропил)сахарин (3 г, 0,01 моль) и реакционную смесь нагревают 3 ч при 80^oC. ДМФА удаляют в вакууме, остаток переносят в метилендихлорид и фильтруют через активированный уголь. Растворитель удаляют в вакууме, остаток переносят в трет-бутилметиловый эфир и раствор фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают эфирным раствором HCl. Ополаскиванием полученной смолы CH₃CN получают в виде белого вещества 0,5 г (9%) 4-(изопропил-)-2-сахаринилметилового эфира 3,5-дихлор-2-/2-(4-морфолинил)этокси/пиридин-4-карбоновой кислоты, т. пл. 120-140^oC.

Пример 4
Смесь 3,5-дихлор-4-пиридинкарбоновой кислоты (0,42 г, 0,002 моль), карбоната цезия (0,36 г, 0,001 моль) и метанола (10 мл) перемешивают 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют 2-хлорметил-4-изопропилсахарин (0,55 г, 0,002 моль) в ДМФА (10 мл). Смесь нагревают до 75^oC и перемешивают несколько часов. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между водой и метилендихлоридом. Органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают эфирным раствором HCl и получают белое смолистое вещество, которое ополаскивают Et₂O и затем ацетоном. Полученное белое вещество отфильтровывают и после высушивания в высоком вакууме получают 0,14 г (15%) 4-изопропил-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата, т. пл. 93-95^oC.

Пример 5
Смесь гидрохлорида 3,5-дихлор-2-/2-(диметиламино) этокси/пиридин-4-карбоновй кислоты (2,65 г, 0,0084 моль), карбоната цезия (4,1 г, 0,013 моль), тетрабутиламмонийбромида (1 г, 0,003 моль) и ММФА (25 мл) перемешивают 10 мин, после чего добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (82,4 г, 0,0084 моль). Смесь нагревают до 80^oC и перемешивают 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между водой и метилендихлоридом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и фильтруют через небольшой слой окиси кремния. К фильтрату добавляют эфирный раствор HCl и растворитель удаляют в вакууме. Остаток промывают эфиром (50 мл), обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагируют метилендихлоридом. Растворитель удаляют в вакууме, остаток ополаскивают метанолом и снежно-белое твердое вещество отфильтровывают. Сушкой продукта в высоком вакууме получают 0,096 г (2,1%) 1-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлор-2-/2-(диметиламино)этокси/пиридин-4-карбоксилата, т. пл. 155-156^oC (разложение).

Полагаем, что по существу тем же способом из 2-хлор-метил-4-изопропил-6-метоксисахарина и соответствующего производного карбоновой кислоты могут быть получены 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлор-2-/2-(пирролидинил)этокси/пиридин-4- карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлор-2-/2-(пиперидинил) этокси/пиридин-4-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлор-2-/2-(пиперазинил)этокси/пиридин-4-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлор-2- /2-(4-метилпиперазинил)этокси/пиридин-4- карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2-трифторметилпиридин-4 -карбоксилат и 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2-метоксипиридин-4-карбоксилат.

Пример 6
Смесь 3-тиофенкарбоновой кислоты (0,6 г, 2 ммоль), K₂CO₃(0,28 г, 2 ммоль) и ДМФА(4 мл) перемешивают 1 ч. Затем добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (0,61 г, 2 ммоль) и смесь перемешивают 24 ч. К реакционной смеси добавляют воду (20 мл) и раствор экстрагируют эфиром (2х40 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, затем рассолом и сушат над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией твердого остатка из смеси толуол-гексан получают в виде белого порошка, 0,5 г(65% ) 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилтиофен-3-карбоксилта, т. пл. 125-127^oC.

Полагаем, что по существу тем же способом из 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина и 4-метокси-3-тиофенкарбоновой кислоты может быть получен 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-4-метокситиофен-3-карбоксилат.

Пример 7
По методике, по существу аналогичной методике примера 6, но использованием 3-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты вместо 3-тиофенкарбоновой кислоты с выходом 78% получают в виде белого порошка 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3-метилтиофен-2-карбоксилат, т. пл. 132-135^oC.

Пример 8
По методике, по существу аналогичной методике примера 6, но с заменой 3-тиофенкарбоновой кислоты на 2-тиофенкарбоновую кислоту получают с выходом 62% в виде белых кристаллов 4-изопопил-6-метокси-2-сахаринилметилтиофен-2-карбоксилат, т. пл. 139-141^oC.

Пример 9
По методике, по существу аналогичной методике примера 6, но использованием 3-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты вместо 3-тиофенкарбоновой кислоты получают в виде снежно-белого порошка с выходом 65% 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3-хлортиофен-3-карбоксилат, т. пл. 138-140^oC.

Пример 10
Смесь 3-метилизоксазол-5-карбоновой кислоты (0,63 г, 5 ммоль), карбоната цезия (0,8 г, 2,45 ммоль) и метанола перемешивают 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 1 ч в высоком вакууме. Затем остаток суспендируют в ДМФА (30 мл) и к суспензии добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (1 г, 3,3 ммоль). Смесь перемешивают 19 ч при комнатной температуре и переносят в воду. Полученную смесь экстрагируют смесью этилацетат-эфир (4:1, 300 мл), органический слой отделяют, промывают водой и рассолом. Растворитель удаляют в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией (30% этилацетата в гексане) получают в виде белого порошка 1,1 г (86% ) 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3-метилизоксазол-5-карбоксилата, т. пл. 157-158^oC.

Пример 11
Смесь 2-пирролидон-5-карбоновой кислоты (0,85 г, 6,6 ммоль), карбоната цезия (1,07 г, 3,3 ммоль) и метанола перемешивают 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат 1 ч в высоком вакууме. Затем остаток суспендируют в ДМФА (30 мл) и к суспензии добавляют 1 г (3,3 ммоль) 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре и переносят в воду. Полученную смесь экстрагируют этилацетат-эфиром (4: 1), органический слой отделяют, промывают водой и рассолом. Растворитель удаляют в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией (CH₂Cl₂, затем 2% метанола в CH₂Cl₂) получают 0,56 г (53%) 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2-оксопирролидин-5-карбоксилат, т. пл. 159-160^oC.

Пример 12
К 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (0,21 г, 1,5 ммоль) добавляют ацетонитрил (3 мл) и затем 0,26 мл (1,5 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 5 мин и затем добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (0,3 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом (75 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой остатка препаративной тонкослойной хроматографией с элюированием CH₂Cl₂ (100%) получают в виде белого вещества 0,041 г (10% ) 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-диметилоксазол-4-карбоксилата, т. пл. 136,8-139,1^oC.

Пример 13
К 3,5-диметил-1-фенилпиразол-4-карбоновой кислоте (0,44 г, 2 ммоль) добавляют ацэтонитрил (3 мл) и затем 0,26 мл (1,5 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 5 мин и добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (0,3 г, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 35 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при 80^oC. Смесь разбавляют этилацетатом (75 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и органический слой сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией остатка из этанола получают в виде желтого вещества 0,31 г (64%) 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-3,5-диметил- 1-фенилпиразол-4-карбоксилат, т. пл. 167,3-169,4^oC.

Пример 14
К 2,4-диметил-3-пиридинкарбоновой кислоте (5,1 г, 33 ммолm) добавляют ацетонитрил (20 мл) и затем 5,8 мл (33 ммолm) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 5 мин и добавляют 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин (4,3 г, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 47 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при 80^oC. Смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и органический слой сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией остатка из эфира получают 3,4 г (57% ) 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата, т. пл. 132,1-133,5^oC.

Пример 15
По методике, по существу аналогичной методике примера 11, но использованием 1,3-диметил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты (получена стандартным индольным синтезом по Фишеру из гидрохлорида 4-хлорфенилгидразина и альфа-кетомасляной кислоты с последующим N-метилированием полученного этилового эфира 3-метил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты и омылением эфира) вместо 2-пирролидон-2-карбоновой кислоты получают в виде белых кристаллов с выходом 38% 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-1,3- диметил-5-хлориндол-2-карбоксилат, т. пл. 183-184^oC при перекристаллизации из этилацетат-гексана.

Пример 16
Полагаем, что по методике, по-существу аналогичной методике примера 11, но использованием фуран-3-карбоновой кислоты, пирроло-2-карбоновой кислоты, 1-метилпиррол-2-карбоновой кислоты, пиразол-4-карбоновой кислоты, пирролидин-2-карбоновой кислоты, изоксазол-5-карбоновой кислоты или имидазол-2-карбоновой кислоты вместо 2-пирролидин-5-карбоновой кислоты могут быть получены 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилфуран-3-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилпиррол-2-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметил-1-метилпиррол-2-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилпиразол-4-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилпирролидин-2-карбоксилат, 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилизоксазол-5-карбоксилат и 4-изопропил-6-метокси-2-сахаринилметилимидазол-2-карбоксилат.

Пример 17
Реакцией соответствующего 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарина формулы IV с соответствующей гетероциклилкарбоновой кислоты с использованием методики, по существу аналогичной методике примеров 1, 3 и 5, могут быть получены, как полагаем, соединения, перечисленные в табл. 1.

Пример 17CQ
Полагаем, что по методике, по существу, аналогичной методике примера 17, 2-хлорметил-4-спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидросахарин (препаративный пример 23BI) может быть соединен с 2,4-диметил-3- пиридинкарбоновой кислотой с образованием 4-спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата.

Пример 17CR
Полагаем, что по методике, по существу аналогичной методике примера 17, 2-хлорметил-4-изопропил-6-метокси-4,5,6,7-тетрагидросахариды (препаративный пример 23В) может быть соединен с 2,4-диметил-3- пиридинкарбоновой кислотой с образованием 4-изопропил-6-метокси-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-2,4-диметилпиридин-3-карбоксилата.

Пример 18А.

Полагаем, что 6-этокси-4-изопропил-2-сахаринметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилат может быть получен обработкой 6-гидрокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом в присутствии этанола.

Полагаем, что по методике, по существу аналогичной методике примера 18А, из 6-гидрокси-4- изопропил-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-капбоксилата и соответствующего спирта могут быть синтезированы соединения из табл. 2.

Глицерин, который может быть использован в синтезе примера 18F, получают следующим образом.

К суспензии 15,38 г (0,137 моль) трет-бутоксида калия в 300 мл ТГФ добавляют раствор 10 г (0,055 моль) DL-альфа-бензилглицерина в небольшом количестве ТГФ, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют 18,72 г (0,132 моль) иодметана, при этом сразу же образуется белый осадок. Реакционную смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре, охлаждают, осторожно разбавляют раствором хлорида натрия и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой, 5% HCl, водой, насыщенным раствором NaCl и сушат. Растворитель удаляют и очисткой остатка вытеснительной хроматографией получают в виде масла 9,1 (79%) 1-бензилокси-2,3-диметоксипропана.

Раствор 8,8 г (0,042 моль) полученного продукта в 200 мл MeOH гидрируют в присутствии 1,1 г 10% Po-C под давлением 50 psi (3,5 кг/см²). Удалением катализатора фильтрованием и удалением растворителя при пониженном давлении получают 4,4 г (87%) 2,3-диметокси-1-пропанола.

Пример 180
По методике примера 18А из 6-гидроксианалога (препаративный пример 19) с выходом 85% получают 6-этокси-4-изопропил-2-фенилтиометилсахарин (т. пл. 111,5-112,5^oC), который по методике препаративного примера 18А превращают с выходом 91% в 2-хлорметил-6-этокси-4-изопропилсахарин, т. пл. 127-128^oC
Пример 18Р.

Полагаем, что по методике, по существу аналогичной методике примера 18А, из бензилового спирта 4-гидрокси-2- сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата может быть получен 4-бензилокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилат.

Пример 19. Полагаем, что 6-гидрокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилат может быть обработан ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и присутствии триэтиламина с образованием 4-изопропил-6-трифторметансульфонилоксисахаринилметил-3,5- дихлорпиридин-4-карбоксилата.

Трифторметансульфонат затем может быть обработан 1-метил-2-триметилстаннилпирролом, тетракис (трифенилфосфин) палладием (O), хлоридом лития и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолом и п-диоксаном с образованием 4-изопропил-6-/2/1-метил/пирролил/сахаринилметил/-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата.

Пример 20.

Полагаем, что обработка трифторметансульфоната примера 19 диметиламином приведет к 4-изопропил-6-диметилсахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилату.

Пример 21.

Полагаем, что нагревание в толуоле смеси 4-изопропил-6-гидрокси-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата и ди(фтор-бутоксиметил)метиламина приведет к образованию 2-(3,5-дихлор-4-пиридилкарбоксиметил)-4-изопропил-8-метил-2,3,7,8-тетрагидро-9Н-/1,3/оксазино/6,5-о/бензизотиазол-3-он-1,1-диоксида.

Пример 22.

Полагаем, что обработка изопропилидена примера 18С (табл. 2) моногидратом п-толуолсульфокислоты в смеси метанол-хлороформ приведет к 6-(2,3-дигидроксипропокси)-4- изопропилсахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилату.

Пример 23.

Полагаем, что обработка 6-гидрокси-4-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилата трет-бутилбромацетатом и K₂CO₃ в ацетоне приведет к 6-(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)-4-изопропил-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4- карбоксилату.

Аналогичным путем использованием бензилбромацетата может быть получен 6-(2-бензилокси-2-оксоэтокси)-4-изопропил- 2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксидат.

Пример 24А.

К свежеперегнанному циклопентадиену при 0^oC добавляют 4-бром-2-(трет-бутил)изотиазол-3(2Н)он-1,1-диоксид (Heiv. Chim. Acta, 72, 1416, 1989) (7,9 г, 0,03 моль) и после перемешивания 16 ч при 0^oC в атмосфере азота смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают фильтрованием через силикагель с элюированием гексаном (500 мл) и затем 20% этилацетата в гексане (500 мл). Концентрированием в вакууме последних элюатов получают 9,8 г (100%) норборненового аддукта - 3а-бром-2-трет-бутил-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксида в виде белого твердого вещества.

Аддукт (0,4 г, 1,2 ммоль) в 25 мл этилацетата, содержащего 5% Pd на CaCO₃ (0,2 г) перемешивают 4 ч при одной атмосфере водорода и реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля с элюированием этилацетатом (100 мл). Концентрированием элюатов в вакууме и кристаллизацией остатка из гексана получают в виде белого кристаллического вещества 0,4 г (100%) бромнорборнана.

К раствору бромнорборнана (3,7 г, 0,011 моль) в толуоле (25 мл) при 0^oC добавляют диазабициклононен (1,37 г, 0,011 моль) в толуоле (10 мл) и после перемешивания 20 мин при 0^oC к реакционной смеси добавляют силикагель (25 г). Полученную взвесь переносят в верхнюю часть слоя силикагеля в 15 см и элюируют 20% этилацетата в гексане (800 мл). Концентрированием элюатов в вакууме получают в виде белого твердого вещества 2,8 г (100%) дегидробромированного производного.

2-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксид (2,8 г, 0,011 моль) в трифторуксусной кислоте (30 мл) кипятят 48 ч и оставляют на 4 дня при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают метанолом (20 мл) и испаряют досуха. Остаток переносят в эфир (100 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (1x50 мл). Слои разделяют, водную фазу подкисляют 2 н. HCl до pH 1 и экстрагируют МДХ (2х100 мл). Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием в вакууме получают 0,9 г (42%) производного бицикло/2.2.1/сахарина в виде белого твердого вещества.

Смесь производного бицикло/2.2.1/сахарина (0,9 г, 5 ммоль), хлорметилфенилсульфида (0,07 г, 1 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,36 г, 0,16 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятят 16 ч в атмосфере азота и испаряют в вакууме досуха. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (100 г) с применением в качестве элюента 100% МДХ получают в виде вязкого масла 1,05 г (72%) сульфида.

Сульфид (1,05 г, 3 ммоль) в дихлорметане обрабатывают сульфурилхлоридом (0,66 г, 5 ммоль) и перемешивают 2 ч. Образовавшийся желтый раствор разбавляют МДХ (100 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат и концентрируют в вакууме. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (33% МДХ в гексане) получают 0,66 г (81%) 2-хлорметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксида.

Полагаем, что обработка по методике, аналогичной методике примера 17, 2-хлорметилпроизводного 3,5-дихлор-4-пиридинкарбоновой кислотой, 3-метил-2-тиофенкарбоновой кислотой, фуран-3-карбоновой кислотой, 2-трифторметил-4-пиридинкарбоновой кислотой, 2-метокси-4-пиридинкарбоновой кислотой или 3,5-дихлор-2-/2-(4-морфолинил)этокси/пиридин- 4-карбоновой кислотой приведет к образованию 2-(3,5-дихлор-4-пиридинилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиду, 2-(3-метил-2- тиенилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксиду, 2-(3-фуранилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро- 4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксиду, 2-(2-трифторметил-4- пиридинилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксиду, 2-(2-метокси-4-пиридинил-карбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксиду или 2-(3,5-дихлор-2-/2-(4-морфолинил)этокси/-4-пиридинилкарбонилоксиметил)- 4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксиду.

Примеры 24B и 24C
Полагаем, что способом, аналогичным способу примеру 24A, циклогексадиен и 1,1-диметилциклопентадиен могут быть превращены соответственно в 2-хлорметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид и 2-хлорметил-8,8-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид, которые в свою очередь могут быть обработаны по методике, аналогичной методике примера 17, соответствующей гетероциклической карбоновой кислотой с образованием 2-(3-метилизоксазолилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7- тетрагидро-4,7-этано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида, 2-(1,3-диметил-5-хлор-2-индолилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида, 2-(2-имидазолилкарбонилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1- диоксида, 2-(2-оксо-5-пирролидинилкарбонилоксиметил)-8,8-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида, 2-(3,5-диметил-1-фенил-4- пиразолилкарбонилоксиметил)-8,8-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида или 2-(1-метил-2-пирролилкарбонилоксиметил)-8,8-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.

Примеры 25A-25I
Общая методика получения метил-2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата. К суспензии безводного CuJ (10 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют Me₂ (100 ммоль) и полученный раствор охлаждают до -78^oC. В течение 15 мин прибавляют соответствующий алкиллитиевый реактив (20 ммоль). После перемешивания час при -78^oC добавляют раствор циклогексенона (10 ммоль) в ТГФ и перемешивание продолжают еще 15 мин. К образовавшейся смеси добавляют ГТФА (5 мл), спустя 15 мин добавляют метилцианоформат (30 ммоль) в ТГФ (20 мл), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают примерно сутки. Затем реакционную смесь нейтрализуют 2 н. HCl (50 мл), слои разделяют и водную фазу экстрагируют Et₂O (1x100 мл). Объдиненные органические экстракты промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3x50 мл), водой (2х50 мл), рассолом (1х50 мл) и сушат (Na₂SO₄). Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка либо перегонкой в аппарате Кугельрор, либо вытеснительной хроматографией получают целевой метил-2-алкилциклогексан-6-он-карбоксилат (табл. C).

Общая методика получения метил-2-бензилтио-6-алкил-циклогекс-2-енкарбоксилата и метил-2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата. Смесь метил-2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата (1 экв.), бензилмеркаптана (1,1 экв. ) и кислой глины монтмориллонита KSF (в 1,5 раза больше массы метил-2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата) в безводном толуоле (50-100 мл) кипятят 12-14 ч в атмосфере азота с азеотропным удалением воды и затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Объединенный фильтрат промывают 10% Na₂CO₃ водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (10% эфира в гексане) получают смесь метил-2-бензилтио-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата (табл. Д), которую применяют на следующей стадии без разделения компонентов.

Общая методика получения 4-алкилтетрагидросахаринов. Раствор метил-2-бензилтио-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил-2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата (1-10 ммоль смеси) в 10 мл МДХ разбавляют 20-50 мл ледяной уксусной кислоты и 1-5 мл воды, смесь охлаждают до -10^oC и через нее пробулькивают газообразный хлор до прекращения выделения тепла. Затем смесь перемешивают 10 мин и после испарения досуха получают смесь метил-2-хлор-сульфонил-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил-2-хлорсульфонил-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата, которую растворяют в 10 мл ТГФ и при охлаждении в бане с сухим льдом в ацетоне прибавляют к 25 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. После перемешивания 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в воду, подкисляют 2 н. HCl до pH 1 и экстрагируют МДХ. Органическую фазу сушат и концентрированием в вакууме получают смесь метил-2-аминосульфонил-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил-2-аминосульфонил-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата. Смесь растворяют в метаноле и добавляют к свежеприготовленному раствору метоксида натрия (10-50 ммоль) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу отбрасывают, а водную фазу подкисляют концентрированной HCl до pH 1 и экстрагируют МДХ. Из органических экстрактов после промывания рассолом, высушивания и испарения досуха получают 4-алкил-4,5,6,7-тетрагидробензизотиазол-3-он-1,1-диоксид или 4-алкилтетрагидросахарин (табл. E).

Смесь 4-алкил-4,5,6,7-тетрагидробензизотиазол-3-он-1,1-диоксида (4-алкилтетрагидросахарина) (1 экв.), хлорметилфенилсульфида (1,5 экв.) и тетрабутиламмонийбромида (0,2 экв.) в толуоле (25 мг/г сахарина) кипятят 16-24 ч в атмосфере азота и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь испаряют досуха и хроматографией остатка на силикагеле с элюированием смесью гексан-МДХ (1:1 1:3) получают соответствующий 2-фенилтиометил-4-алкил-4,5,6,7-тетрагидробензизотиазол-3-он-1,1-диоксид или 2-фенилтиометил-4-алкилтетрагидросахарин (табл. F).

Раствор 2-фенилтиометил-4-алкилтетрагидросахарина (1 экв.) обрабатывают сульфурилхлоридом (1,5 экв.) и перемешивают 2 ч. Испарением досуха образовавшегося желтого раствора получают 2-хлорметил-4-алкилтетрагидросахарин. Полагаем, что данное производное может быть нагрето с соответствующей гетероциклической карбоновой кислотой, безводным карбонатом калия и тетрабутиламмонийбромидом в ДМФА с образованием соответствующего 4-алкил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(гетероцикл)карбоксилата (табл. G).

Пример 26
Метил-2,2-диметилциклогексан-6-онкарбоксилат. К суспензии безводного C1 (70 г, 0,37 моль) в абсолютном эфире (500 мл) при 0^oC прибавляют не содержащий галлида метиллитий (520 мл, 1,4 М раствора в эфире, 0,73 моль). После перемешивания 15 мин при 0^oC добавляют раствор 3-метил-2-циклогексенона (20 г, 0,18 моль) в эфире (50 мл) и перемешивание продолжают еще 1 ч. К полученной смеси добавляют ТГФ (50 мл) и ГМФА (25 мл), спустя 15 мин метилцианоформат (45 г, 0,53 моль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. Реакционную смесь нейтрализуют 2 н. HCI (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют Et₂O (1 x 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3 х 50 мл), водой (2 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и сушат (Na₂SO₄). Удалением растворителя в вакууме и очисткой перегонкой в аппарате Кугельрор получают 34 г (99%) метил-2,2-диметилциклогексан-6-онкарбоксилата, т. пл. 80-84^oC/0,6 мм.

По методике, приведенной выше для примеров 25A-25L, полученный циклогексанон может быть превращен в 4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-3,5-дихлорпиридин-4-карбоксилат.

Необходимо указать, что вышеприведенные методы в равной степени применимы для получения различных 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-(гетероцикл)карбоксилатов. Например, обработка соответствующего производного 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарина или 4,5,6,7-тетрагидро-2-галоидметилсахарина соответствующим производным гетероциклической карбоновой кислоты приведет к целевому производному 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(гетероцикл)карбоксилата, которое в свою очередь может претерпеть превращения по функциональной группе типа описанных в примерах 18А-18Р, с образованием иных производных 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(гетероцикл)карбоксилата.

Определение константы ингибирования (К_и) комплекса ЧЛЗ-ингибитор описано для истинно обратимых констант ингибирования, обычно относящихся к конкурентным ингибиторам (Cha, Biochem. PharmacoI. 24, 2177-2185 (1975)). Однако, соединения настоящего изобретения не образуют истинно обратимых комплексов ингибиторов, но в какой-то степени потребляются ферментом. Поэтому вместо определения К_и подсчитывают значение K*и

, которая определяется как отношение k_ре/k_дез, т.е. степени реактивации фермента к степени дезактивации фермента. Определяют значения K_ре и K_дез, на основании которых подсчитывают K*и =.

Степень дезактивации (k_дез) ферментативной активности определяют для испытуемых соединений измерением ферментативной активности аликвоты соответствующего фермента, как функции времени после добавления испытуемого соединения. Построением графика I₀ ферментативной активности относительно времени получают наблюдаемую степень дезактивации (k_наб), которая может быть представлена, как k_наб 1,2/I_1/2, где I_1/2 время, необходимое для падения ферментативной активности на 50% Тогда степень дезактивации определяется следующим выражением:

где (I) концентрация ингибирующего соединения.

Аналогичным образом определяют константу реактивации (k_ре), после чего подсчитывают константу ингибирования (K*и

) на основании следующего отношения:
K*и= k_ре/k_дез
Полученные значения k_дез и K*и для характерных замещенных производных сахарина приведены в табл. 3, в которой соединения обозначаются номерами примеров, приведенных выше, в которых описано их получение.

Сухие капсулы, содержащие 100 мг соединения Примера 1.

Ингредиент Количество мг на капсулу
Соединение 100
Лактоза 149
Стеарат магния 1
Капсула (N 1) 250
Соединение измельчают в порошок до заданного размера частиц и стеарат магния и лактозу пропускают через фильтровальную ткань с тем же размером пор непосредственно на порошок. Ингредиенты перемешивают около 10 мин и помещают в сухие желатиновые капсулы N 1.

Таблетки
Ингредиент Количество мг на таблетку
Соединение 100
Прежелатинизированный кукурузный крахмал 60
Микрокристаллическая целлюлоза 36
Стеарат магния 4
Итого 200
Соединение тонко измельчают и смешивают с также измельченными инертными ингредиентами согласно рецептуре, а затем прессуют в таблетки на стандартном оборудовании.

Использование: в химии гетероциклических соединений, ингибирующих активность протеолитических ферментов. Сущность изобретения: продукт: 2-сахаринилметилгетероциклические карбоксилаты формулы I

где Het-5- или 6-членный моноциклический гетероцикл или 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из: кислорода, серы или азота, или такие же гетероциклы, замещенные 1-3 одинаковыми или разными членами группы, включающей: низший алкил, оксо-группу, фенил, галоген и -О-/C₂-C₁₀-алкилен/-N = B, где N = B представляет ди/низший алкил/амино или 4-морфолинил, R⁴ - H, низший алкил или алкокси, бензилоксигруппа, низший алкоксикарбонил, гидроксил или фенил; R⁵ - H или один-два заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положений, выбранные из низшего алкила или алкокси, или их соли, а также фармацевтическая композиция на их основе, ингибирующая активность протеолитических ферментов. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл.

1. 2-Сахаринилметилгетероциклические карбоксилаты формулы I

где Het 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл или 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1 2 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, или такие гетероциклы, замещенные одним тремя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил, оксогруппу, фенил, галоген и -О-(С₂ С_1 0-алкилен) -N=В, где N В ди(низший алкил) амино или 4-морфолинил;
R⁴ водород, низший алкил или низший алкокси, бензилоксигруппа, низший алкоксикарбонил, гидроксил или фенил;
R⁵ водород или один два заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положений, выбранные из низшего алкила или низшего алкокси,
или кислотно-аддитивные соли этих соединений основного характера или основно-аддитивные соли этих соединений кислотного характера, при условии, что когда R⁴ и R⁵ водород, Het не может быть дигидропиридином. 2. Соединение по п. 1, где R⁴ водород, низший алкили или низший алкокси и R⁵ водород или низший алкокси. 3. Соединение по п. 1, где Het 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл. 4. Соединение по п. 3, где Het пиридинил или замещенный пиридинил, R⁴ водород, низший алкил или низший алкокси и R⁵ водород или низший алкокси. 5. Соединение по п. 4, где Het 4-пиридинил, 3,5-дихлорпиридинил, 2,4-диметил-3- пиридинил или 3,5-дихлор-2- [О-(С₂ - С_1 0-алкилен)- N=В]-4- пиридинил, R⁴ водород или низший алкил и R⁵ водород или низший алкокси. 6. Соединение по п. 5, где Het 4-пиридинил, 3,5-дихлор-4- пиридинил, 2,4-диметил-3- пиридинил, 3,5-дихлор-2- [2-(4-морфолинил) этокси]-4-пиридинил или 3,5-дихлор-2-[2-(диметиламино)этокси]-4-пиридинил, R⁴ водород или изопропил и R⁵ водород или метоксигруппа. 7. Соединение по п. 3, где Het тиенил или тиенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил и галоген. 8. Соединение по п. 7, где Het тиенил, (низший алкил)тиенил или галоидтиенил, R⁴ водород, низший алкил или низший алкокси и R⁵ водород или низший алкокси. 9. Соединение по п. 8, где R⁴ низший алкил и R⁵ низший алкокси. 10. Соединение по п. 9, где Het тиенил, метилтиенил или хлортиенил, R⁴ изопропил и R⁵ метоксигруппа. 11. Соединение по п. 3, где Het изоксазолил или изоксазолил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил и галоген. 12. Соединение по п. 11, где Het изоксазолил или изоксазолил, замещенный низшим алкилом, R⁴ водород, низший алкил или низший алкокси и R⁵ водород или низший алкокси. 13. Соединение по п. 12, где R⁴ низший алкил и R⁵ - низший алкокси. 14. Соединение по п. 13, где Het 3-метил-5-изоксазолил или 3,5-диметил-4- изоксазолил, R⁴ изопропил и R⁵ метоксигруппа. 15. Соединение по п. 3, где Het пирролил или пирролидинил, или пирролил или пирролидинил, замещенные одним или двумя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил, оксогруппу и галоген. 16. Соединение по п. 3, где Het пиразолил, имидазолил или тот же гетероцикл, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил, фенил и галоген. 17. Соединение по п. 1, где Het 9-членный бициклический гетероцикл. 18. Соединение по п. 17, где Het индолил или индолил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил и галоген. 19. Соединение по п. 1, ингибирующее активность протеолитических ферментов. 20. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность протеолитических ферментов, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I по п. 1 в эффективном количестве.