2-САХАРИНИЛМЕТИЛ(АРИЛ ИЛИ АРИЛОКСИ) АЦЕТАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБРАЗОВАННЫЕ ДОБАВЛЕНИЕМ КИСЛОТ К ЭТИМ СОЕДИНЕНИЯМ ОСНОВНОГО ХАРАКТЕРА, ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБРАЗОВАННЫЕ ДОБАВЛЕНИЕМ ОСНОВАНИЙ К ЭТИМ СОЕДИНЕНИЯМ КИСЛОТНОГО ХАРАКТЕРА, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ Российский патент 1997 года по МПК C07D275/06 C07D417/12 A61K31/425 A61K31/44 

Изобретение относится к новым 2-сахаринил-метил(арил или арилокси)ацетатам, ингибирующим ферментативную активность протеолитических ферментов, к содержащим их композициям, к способу их применения для лечения перерожденных заболеваний и к способу их получения.

Ингибирование протеолитических ферментов неядовитыми реагентами применимо для лечения перерожденных нарушений, таких как эмфизема, ревматоидный артрит и панкреатид, существенным элементом которых является протеолиз. Ингибиторы протеаз широко применяются в биохимических исследованиях. Серин-протеазы относятся к наиболее широко распространенному классу протеолитических ферментов. Некоторые серин-протеазы характеризуются как химотрипсинподобные или эластазоподобные в зависимости от специфичности их субстрата.

Химотрипсин и химотрипсинподобные ферменты обычно расщепляют пептидные связи в белках по сайту, в котором аминокислотный остаток со стороны карбоксила, как правило, представлен Trp, Tyr, Phe, Met, Leu или иным аминокислотным остатком, содержащим ароматику или большие алкильные боковые цепи. Эластаза или эластазоподобные ферменты обычно расцепляют пептидные связи по тому сайту, в котором аминокислотный остаток со стороны карбоксила, как правило, представлен Ala, Val, Ser, Leu или иной аналогичной аминокислотой небольшого размера. Как химотрипсинподобные, так и эластазоподобные ферменты обнаруживаются в лейкоцитах, лаброцитах и панкреатической жидкости высших организмов и секретируются бактериями, дрожжами и паразитами многих типов.

В патентной публикации Японии 72/00419 раскрыт ряд 2-RZ-метилсахаринов, которые, как указано, характеризуются сильной активностью по отношению к пирикуляринозу риса, разоктониозу риса, пятнистости листьев риса (гельминтоспориоз) и повреждения листьев в результате бактериальных заболеваний, где RZ представляет низшую алкоксигруппу, бутоксиэтоксигруппу, этилтиоэтоксигруппу, ди(низший алкил)аминоэтоксигруппу, этилтиогруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 1-(2-пропенил)оксигруппу, 1-(2-пропинил)оксигруппу, 2-сахаринилметоксигруппу, феноксигруппу (или феноксигруппу, замещенную хлором, метилом, нитро- или метилтиогруппой), фенилтиогруппу, хлорфенилтиогруппу, бензилтиогруппу (или хлорбензилтиогруппу), ацетоксигруппу, дихлорацетоксигруппу, бензоилоксигруппу (или бензоилоксигруппу, замещенную хлором или нитрогруппой), ацетилтиогруппу, дихлорацетилоксигруппу, хлорбензоилтиогруппу, метил- или этилкарбамилоксигруппу, диметилкарбамилоксигруппу, фенилкарбамилоксигруппу, этилкарбамилтиогруппу, фенилкарбамилтиогруппу, диметилтиолкарбамотиоил, этилтиотиоилтиогруппу, этоксикарбонилтиогруппу, этокситиоилтиогруппу и этилтиокарбонилтиогруппу.

В работе Sunkel и др. J. Med. Shem. 31, 1886 1890 (1988) описан ряд 2-сахаринил(низший)алкил-1-дигидропиридинил-3-карбоксилатов, обладающих ингибирующей агрегацию тромбоцитов активностью и противотромбозной активностью.

В патенте США 4263393 (Chen) раскрыты различные 2-ароилметилсахаринов, применимых в качестве фотографических элементов и пленочных элементов.

В патенте США 4195023 (Mulvey и др.) раскрыты R₁-2-R₂CO-1,2- бензизотиазоил-3-оны, где R₁ представляет галоген, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксикарбонил, аминогруппу, нитрогруппу или водород в бензеиноидном цикле и R₂ представляет водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, галоидфенил, гетероарил или замещенный гетероарил, а также R₁-2-A-CO-сахарицы, где R₁ принимает те же значения, что и заместители в бензеноидном цикле 1,2-бензизотиазол-3-онов и А представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, фторфенил, гетероарил или замещенный гетероарил. Указано, что соединения обладают активностью по ингибированию эластазы и применимы для лечения эмфиземы.

В работе Zimmerman и др. J. Biol. Chem. 255 (20), 9848-9851 (1980) описаны N-ацил-сахарины, где ацил представлен фуроилом, теноилом, бензоилом, циклопропаноилом, этилбуртирилом и акрилоилом, обладающие активностью по ингибированию серии-протеазы.

В работе Chiyomaru и др. Chemical Abstracts 81, 22249, описаны 4-метилфенил-2-сахаринилкарбоксилаты, характеризующиеся, как указано, бактерицидной и фунгицидной активностью.

Известно, что соединения некоторых типов являются ингибиторами серин-протеазы. Например, в патенте США 4659855 (Powers) раскрыты производные арилсульфонилфторида, применимые в качестве ингибиторов арилсульфонилфторида, применимые в качестве ингибиторов эластазы. В патентах США 4547371 и 4623645 (Doherty и др.) раскрыты соответственно сульфоны и сульфоксиды цефалоспорина, являющиеся, как указано, мощными ингибиторами эластазы, применимы для лечения воспалительных состояний, особенно артрита и эмфиземы.

В работе Teshima и др. J. Biol. Chem. 257(9), 5085-5091 (1982) приведены результаты исследований серин-протеаз (человеческой лейкоцитэластазы, свиной панкреатической эластазы, катепсина G и бычьего химотрипсина A_а) в присутствии 4-нитрофениловых эфиров и тиоэфиров N-трифторацетилантранилатов, 2-замещенных 4H-3,1-бензоксазан-4-онов, 2-замещенных 4-хинозалионов и 2-замещенных 4-хлорхиназолинов.

В работе Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975) обсуждаются кинетический подход к излучению связывания ингибиторов с макромолекулами, такими как ферменты, и способы определения таких параметров, как константы ингибирования, скорости реакции и концентрации связанного и несвязанного фермента.

В патенте США 4276298 (Jones и др.) раскрыты 2-R-1,2-бензизотиазолинон-1,1-диоксиды, где R представляет фенил, замещенный фтором, динитрогруппой, трифторметилом, цианом, алкоксикарбонилом, алкилкарбонилом, карбоксилом, карбамоилом, алкилациламиногруппой, алкилсульфонилом, N,N-диалкилсульфамоилом, трифторметоксигруппой, трифторметилтиогруппой, трифторметилсульфонилом и трифторметилсульфинилом, или пиридил, замещенный также, как R, представленный фенилом, за исключением того, что пиридил может быть также замещен мононитрогруппой. Указано, что соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к ферментам протеазам, в особенности активностью по ингибированию эластазы, и могут быть использованы для лечения эмфиземы, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний.

В работе Powers и др. Biochem. 24, 2048-2058 (1985) описано исследование ингибирования четырех химотрипсинподобных ферментов, катепсина G, протеаз I и II лаброцитов крысы, химазы кожи человека и химотрипсина А_a N-фуроилсахарином и N-(2,4-дицианофенил)сахарином.

В работе Svoboda и др. Coll. Czech. Chem. Commun, 51, 1133-1139 (1986) описано получение 4-гидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилатов внутримолекулярной конденсацией Бекмана сложных эфиров 2Н-1,2-бензизотиазол-3-он-2-ацетат-1,1-диоксида.

В патентах США 435072 и 4363865 (Reczek и др.) и патенте США 4410618 (Vanmeter и др.), относящимся к реактивам для фотографии (Reczek 4350752 и Vanmete и др. ) и пигментам для фотографии (Reczek 4363865), раскрыты различные 2-замещенные сахарины, применимые в указанных областях, например, реактивы для фотографии, связанные через гетероатом с имидометильной блокирующей группой (Reczek 4350752), диффундирующие через носитель пигменты для фотографии, связанные с атомом азота имида через 1,1-алкиленовую группу (Reczek 4363865) и N-ацилметилимидов, охарактеризованные как блокированные реактивы для фотографии и обладающие остатком органического реактива для фотографии, содержащего гетероатом, при участии которого реактив связывается с блокирующей группой (Vanmeter).

В патенте США 3314960 (Freed и др.) раскрыты 2-(1,1,3-триоксо-1,2-бензизотиазол-2-ил)глутаримиды, которые, как указано, применимы в качестве седативных средств.

В патенте Франции 1451417 раскрыты 2-хлорметилсахарин в качестве промежуточного продукта для синтеза N-метилсахарин-d,1-трансхризантемата, применяемого в качестве инсектицида, а в патенте США 3002884 (Lo) раскрыты 2-хлор-, 2-бром- и 2-йодметилсахарины, применимые в качестве фунгицидных средств.

В РСТ заявке WO 90/13549 (Dunlap и др.) раскрыт ряд 2-замещенных производных сахарина, применимых в качестве ингибиторов протеолитических ферментов.

Настоящее изобретение относится к 4-R⁴-R⁵-2-сахаринметил(арил и арилокси) ацетатам и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил (арил и арилокси) ацетатам, обладающих ингибирующей активностью по отношению к протеолитическим ферментам и применимым для лечения перерожденных заболеваний.

Кроме того, изобретение относится к композициям для лечения перерожденных заболеваний, содержащим фармацевтический носитель и эффективное ингибирующее протеолитический фермент количество 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил или арилокси)ацетата или 4, 5, 6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил-(арил или арилокси)ацетата.

Изобретение также относится к способу применения указанных 2-сахапинилметил(арил и арилокси)ацетатов в лечении перерожденных заболеваний, заключающемуся во введении нуждающемуся в таком лечении больному лекарства, содержащего эффективное ингибирующее протеолитический фермент количество 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил или арилокси)ацетата или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил или арилокси)-ацетата.

Изобретение относится также к способу получения указанных 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил(арил и арилокси)ацетатов и 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил и арилокси) ацетатов, заключающемуся в реакции 2-галоидметилсахарина с арил- или арилоксиуксусной кислотой в присутствии акцептора кислоты.

Более конкретно, изобретение относится к 4-R⁴-R⁵-2-сахаринилметил (арил и арилокси)ацетатам формулы:

где m- ноль или единица, n-ноль или единица и сумма m+n равна нулю или единице;
R¹ водород или низший алкил;
R² водород или низший алкил;
R³ представляет фенил или фенил, замещенный одним-тремя одинаковыми или различными членами группы, включающей низший алкил, перфтор(низший)алкил, низшую алкоксигруппу и галоген;
R⁴ представляет водород, галоген, низший алкил, перфтор(низший)алкил, перхлор(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил, циан, карбоксамидогруппу, аминогруппу, низшую алкил аминогруппу, ди(низший алкил)аминогруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу, низший алкоксикарбонил, гидроксил или фенил; и
R⁵ представляет водород или один-два заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положении, выбранного из галогена, циана, нитрогруппы, N=B, (низший алкил)-2-пирролила, низшей алкилсульфониламиногруппы, полифтор(низший алкил)сульфониламиногруппы, полихлор(низший алкил)сульфониламиногруппы, аминосульфонила, низшего алкила, полифтор(низшего)алкила, полихлор(низшего)алкила, циклоалкила, низшей алкоксигруппы, гидроксила, карбоксила, карбоксамидогруппы, гидрокси(низшего)алкила, метилендиоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, формила, аминометила, полифтор(низший алкил)сульфонила, полихлор(низший алкил)сульфонила, (низший алкил)сульфониламиносульфонила, (низшая алкоксигруппа)карбонил(низший алкил)аминогруппы, (низший алкил)карбониламиногруппы, ди(низший алкил)фосфоноксигруппы, (низшая алкоксигруппа)поли(низший алкилен)оксигруппы, гидрокси(низшей)алкоксигруппы, полигидроксиалкоксигруппы или ее кеталя или ацеталя, полиалкоксиалкоксигруппы, SR, SOR, SO₂R, -OCOR, -O-(C₁-C₁₀-алкилен)-COOR, -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N=В, где R представляет низший алкил, фенил, бензил или нафтил, или фенил или нафтил, замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена, и где N=B в каждом случае представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, ди(низший алкил)аминогруппу, 1-пиперазинил, 4-(низший алкил)-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил или карбокси(низший алкил)аминогруппу; или R⁵ представляет 5- или 6-тичленный насыщенный цикл, сконденсированный в положениях 5, 6- или 6, 7- с циклом сахарина, причем такой цикл содержит два гетероатома, выбранные из группы, включающей азот, кислород и серу, или метилированное производное такого цикла;
или к образованным добавлением кислот солям этих соединений основного характера, или к образованным добавлением оснований солям этих соединений кислотного характера.

Рекомендуются те соединения вышеприведенной формулы I, в которых:
R⁴ представляет водород, галоген, низший алкил или низшую алкоксигруппу и R⁵ представляет водород, низшую алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, гидрокси(низшую)алкоксигруппу, полигидроксиалкоксигруппу или ее кеталь или ацеталь, полиалкоксиалкоксигруппу, -O-(C₁-C₁₀-алкилен)-COOR или -O-(C₂-C₁₀-алкилен)-N=B.

Особенно рекомендуются те соединения вышеприведенной формулы I, в которых:
R¹ водород или метил;
R² водород или метил;
R³ фенил или фенил, замещенный хлором;
R⁴ водород или низший алкил; и
R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа.

Если n 0 и m 0, тогда R⁴ предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно водород или изопропил, R⁵ водород, низшая алкоксигруппа, полиалкоксиалкоксигруппа, наиболее предпочтительно водород, R¹ метил, R² метил и R³ фенил.

Если n 0, а m 1, тогда R⁴ предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно изопропил, R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа, наиболее предпочтительно водород или метоксигруппа, R¹ водород или метил, R² водород или метил и R³ фенил.

Если n 1, а m 0, тогда R⁴ предпочтительно водород или низший алкил, наиболее предпочтительно водород или изопропил, R⁵ водород, низшая алкоксигруппа или полиалкоксиалкоксигруппа, предпочтительно водород, R¹ метил, R² метил, R³ фенил или фенил, замещенный хлором.

Изобретение относится также к 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил(арил и арилокси)ацетатам формулы VI:

где R^4a водород, низший алкил или фенил; R⁶ водород или первичный низший алкил, или R^4a и R⁶ совместно образуют спироциклопропил; R⁷ водород или низшая алкоксигруппа, m, n, R¹, R² и R³ принимают значения, указанные для формулы I.

Тетрагидросахарин может содержать 4,7-алкиленовый мостик, вследствие чего изобретение относится к также и к соединениям формулы:

где A представляет метилен, этилен или диметилметилен, m, n, R¹, R² и R³ принимают значения, указанные для формулы I.

Необходимо указать, что соединения, отвечающие общей структурной формуле I, в химической литературе обычно обозначают как 1,2-бензизотиазол-3 (2Н)-он-1,1-диоксиды. Однако для краткости также соединения часто называют производными сахарина и именно эта номенклатура будет использована ниже при характеристике соединений изобретения и их биологических свойств.

В применяемом здесь значении терминами низший алкил, низшая алкоксигруппа и низший алкан обозначаются одновалентные алифатические радикалы, в том числе радикалы с разветвленной цепью с одним десятью атомами углерода. Так низший алкильный (или низший алкановый) фрагмент таких групп включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 2-гексил, 3-гексил, 1,1,3,3-тетраметилпентил, 1,1-диметилоктил и т.п.

В применяемом здесь значении термин C₁-C₁₀-алкилен относится к двухвалентным насыщенным радикалам, в том числе радикалам изостроения с одним-десятью атомами углерода и со свободными валентностями на одном и том же или различных атомах углерода, включая, таким образом, метилен, 1,2-этилен, этилиден, 1,3-пропилен, пропилиден и т.п.

В применяемом здесь значении термин (низшая алкоксигруппа)поли(низшая)алкиленоксигруппа обозначает такие радикалы, в которых низшая алкоксигруппа принимает вышеприведенные значения, поли означает 2 4 и низший алкилен в низшей алкиленоксичасти означает двухвалентные насыщенные радикалы, в том числе радикалы изостроения с двумя-пятью атомами углерода. Таким образом, термином охватываются радикалы формул: CH₃ (OCH₂CH₂)_p-O-, CH₃CH ₂ [OCH₂CH(CH₃)]_p-O-, где p 2 4 и т.п.

В применяемом здесь значении термин гидрокси(низшая)алкоксигруппа означает низшую алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную гидроксилом, но не у атома углерода C-1, т.е. включает 2-гидроксиэтоксигруппу и т.п.

В применяемом здесь значении термин полигидроксиалкоксигруппа относится к такой группе, в которой алкоксичасть представлена одновалентным алифатическим радикалом с двумя-пятью атомами углерода, замещенном двумя-четырьмя гидроксилами, ни один из которых не присоединен к одному и тому же или C-1 атома углерода, включая, таким образом, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2,3,4,5-тетрагидроксипентоксигруппу и т.п.

В применяемом здесь значении термин полиалкоксиалкоксигруппа относится к одновалентным алифатическим алкоксирадикалам с тремя-пятью атомами углерода, замещенным двумя-четырьмя метокси- или этоксигруппами, ни одна из которых не присоединена к одному и тому же или C-1 атому углерода.

В применяемом здесь значении термин галоген (или галоид) означает фтор, хлор, бром и йод.

В применяемом здесь значении термины низшей алкенил и низший алкинил означает одновалентные ненасыщенные радикалы, в том числе радикалы изостроения с двумя-десятью атомами углерода, и включают 1-этенил, 1-(2 пропенил), 1-(2-бутенил), 1-(1-метил-2-пропенил), 1-(4-метил-2-пентенил), 4,4,6 - триметил-2-гептенил, 1-этинил, 1-(2-пропинил), 1-(2-бутинил), 1-(1-метил -2- пропинил), 1-(4-метил-2-пентинил) и т.п.

В применяемом здесь значении термин C₂ -C₁₀-алкилен означает двухвалентный насыщенный радикал, в том числе радикал изостроения с двумя-десятью атомами углерода и со свободными валентностями на различных атомах углерода и включает 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1-метил-1,2-этилен, 1,8-октилен и т.п.

В применяемом здесь значении термин циклоалкил означает насыщенный моноциклический углеводородный C₃-C₇-остаток и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Соединения изобретения ингибируют активность серин-протеаз, в частности, человеческой лейкоцитазы и химотрипсиноподобных ферментов, вследствие чего пригодны для лечения симптомов перерожденных заболеваний, таких как эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатид, фиброзно-кистозной дегенерации, хронического бронхита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, воспалительного заболевания кишечника, булезного дискератоза и альфа -1-антитрипсиновой недостаточности.

Соединения формулы I и соединения формулы VI могут быть получены реакцией 2-галоидметилсахарина или 2-галоидметил-4,5,6,7-тетрагидросахарина с соответствующей арил- или арилоксиуксусной кислотой в присутствии акцепторов кислоты, такого как карбонат щелочного металла или три(низший алкил)амин. Или же щелочно-металлическая соль, в особенности соли цезия арил- или арилоксиуксусной кислоты (получают реакцией кислоты с карбонатом щелочного металла) может быть введена в реакцию с 2-галоидметилпроизводным. Возможно также проведение подобной реакции в присутствии тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ). Реакция может быть проведена в инертном органическом растворителе, таком как ксилол, ацетонитрил, хлористый метилен (метилендихлорид МДХ), N-метил-2-пирролидинон или диметилформамид (ДМФА) в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого растворителя. Реакция иллюстрируется схемой A, где X хлор, бром или йод.

Необходимые для получения соединений формулы I 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарины могут быть синтезированы способами, приведенными в работах: D'Alelio и др. J. Macromol, Sci-Chem. A3(5), 941 (1969) и Saari и др. J. Het. Chem. 23, 1253 (1986), согласно схеме Б, где Alk низший алкил.

Согласно способу, описанному Saari, обычными методами из замещенной антраниловой кислоты получают эфир, который затем диазотируют. Соль диазония вводят в реакцию с двуокисью серы и хлоридом меди (II) с образованием сульфонилхлорида, реакцией которого с концентрированной гидроокисью аммония получают замещенные производные сахарина формулы II. Последний в реакции с формальдегидом в низшем алканоле в качестве растворителя дает 4-R⁴-R⁵-2-гидроксиметилсахарины формулы III, которые в реакции с тионилгалидом или трехгалоидным фосфором образуют соответствующие производные 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарина формулы IV.

4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарины формулы IV, где R⁴, R⁵ и X принимают вышеуказанные значения, могут быть также получены реакцией соответствующего 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарина с сульфурилгалидом в инертном органическом растворителе, например метилендихлориде (МДХ), этилендихлориде (ЭДХ) или четыреххлористом углероде при температуре 0 30^oC. 4-R⁴-R⁵-2-фенилтиометилсахарины, в свою очередь, получают реакцией 4-R⁵-R⁵-сахарина формулы II с галоидметилфенилсульфидом в инертном органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, ДМФА и МДХ, в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения применяемого растворителя. Реакция может быть осуществлена взаимодействием галоидметилфенилсульфида либо с таллиевой солью производного сахарина формулы II (получают реакцией производного сахарина с низшим алкоксидом таллия в низшем алканоле), либо с ди(низший алкил)аммониевой солью производного сахарина (получение см. ниже) в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида, такого как тетрабутиламмонийбромида (далее ТБАБ), либо с производным сахарина формулы II как такового в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида, либо с производным сахарина формулы II как таковым в присутствии тетра(низший алкил)аммонийгалида и низшего алкоксида щелочного металла, такого как трет-бутоксид калия.

Сахарины формулы могут быть также в одну стадию превращены в хлорметилсахарины формулы IV (X Cl) реакцией избытка формальдегида или эквивалента формальдегида, такого как параформ и 1,3,5-триоксан и хлорсилана, предпочтительно хлортриметилсилана в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно каталитических количеств хлорида олова (IV) в инертном растворителе, предпочтительно 1,2-дихлорэтане (этилендихлориде ЭДХ).

Очевидно, что все превращения сахаринов формулы II в 2-хлорметилсахарины формулы IV в равной степени применимы для превращения тетрагидросахаринов формулы VII в 2-хлорметилтетрагидросахарины формулы VIII.

Соединения формулы II, кроме того, могут быть синтезированы реакцией 2-R⁴-R⁵-N, N-ди(низший алкил)бензамида формулы V с одним мольрным эквивалентом (низший)алкил(щелочного) металла, такого как низший алкиллития, возможно в присутствии тетра(низший алкил)этилендиамина в инертном органическом растворителе, например ТГФ, с последующей реакцией полученной щелочно-металлической соли либо с двуокисью серы при температуре в интервале от -50^oC до -80^oC и затем реакцией полученного сульфината щелочного металла с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом и затем с аммиаком. В случае использования схемы с участием двуокиси серы гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты особенно рекомендуется нейтрализовать гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту основанием, предпочтительно эквивалентом гидроокиси натрия перед добавлением сульфината щелочного металла. Полученный 2-R⁴-R⁵-6-аминосульфонил-N,N-ди(низший алкил)бензамид затем нагревают в кислотной среде с его циклизацией и образованием ди(низший алкил)аммониевой соли целевого 4-R⁴-R⁵-сахарина формулы II, которая может быть использована как таковая в последующей реакции или при желании может быть гидролизована в разбавленной кислоте с выделением свободного сахарина. Способ иллюстрируется нижеследующей схемой, где R^$, R⁵ и Alk принимают вышеуказанные значения. Циклизацию рекомендуют проводить в кипящей ледяной уксусной кислоте.

Соединения формулы II, где R⁴ первичный или вторичный низший алкил, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I вышеописанными методами, получают одним из следующих способов. Соединение формулы II, где R⁴ первичный низший алкил, синтезируют реакцией 4-метил-R⁵-сахарина (формула II, R⁴-CH₃) с двумя мольрными эквивалентами низшего алкиллития в инертном органическом растворителе, например ТГФ, с последующей реакцией полученной литиевой соли с одним мольрным эквивалентом низшего алкилгалида, причем обе реакции проводят при температуре в интервале от -50^oC до -80^oC.

Соединения формулы II, где R⁴ первичный алкил и R⁵ - отличен от водорода или R⁴ вторичный низший алкил и R⁵ принимает значения, указанные для формулы I, синтезируют реакцией 2-(первичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамида (формула V, R⁴ - первичный низший алкил) с одним мольрным эквивалентом низшего алкиллития или ди(низший алкил)амида лития, возможно в присутствии тетра(низший алкил)этилендиамина в инертном органическом растворителе, например ТГФ, и реакцией полученной соли лития с одним мольрным эквивалентом низшего алкилгалида при температуре в интервале от -50^oC до -80^oC). Полученный 2-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)-бензамид затем превращают в соединения формулы II, где R⁴ - первичный или вторичный алкил, в той же вышеописанной последовательности реакцией, т. е. реакцией 2-(первичный или вторичный низший алкил)-R⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамида с одним мольрным эквивалентом низшего алкиллития; реакцией полученной соли лития либо с двуокисью серы и затем с гилроксиламин-О-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом и затем с аммиаком и циклизацией полученного продукта в целевой 4-(первичный ли вторичный низший алкил)-R⁵-сахарин формулы II. Если 2-(низший алкил)группа в исходном 2-(низший алкил)- ⁵-N,N-ди(низший алкил)бензамиде представлена метилом, в этом случае алкилированием получают соединения, в которых 2-(низший алкил)группа имеет нормальное или изостроение в зависимости от того, применялся для алкилирования алкилгалид нормального или изостроения, с другой стороны, если- 2-(низший алкил)группа исходного продукта имеет более одного атома углерода, в этом случае алкилирование происходит по атому углерода, соседствующему с бензольным циклом, с образованием продуктов, имеющих втор-(низший)алкил во 2-положении.

Особенно полезный способ получения соединений формулы II, где R⁴-н-(низший)алкил и R⁵-водород, заключается в защите бензильных протонов в исходном соединении формулы V триалкилсилильной группой, в результате чего возможно введение лития в 6-положение и образование сульфонамида вышеприведенным способом.

2-н-(низший)алкилбензамид, где R⁸ низший алкил, силилируют образованием тензильного аниона использованием алкиллития или, что предпочтительнее, диалкиламида лития (ДАЛ) в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, и обработкой приемлемым хлортриалкилсиланом, предпочтительно хлортриметилсиланом. Сахарин синтезируют, как и прежде, и силильную группу удаляют обработкой источником фториданионов, предпочтительно фторилом цезия в ДМФА или тетра-н-бутиламмонийфторидом в инертном растворителе.

Синтез определенных целевых промежуточных соединений в отдельных случаях требует построения двух циклов для получения ядра сахарина. Так, для получения сахаринов, где R₄ низшая алкоксигруппа и R₅ 7- гидроксигруппа, или тетрагидросахаринов, где R⁷ низшая алкоксигруппа, может быть использована следующая схема синтеза:

Реакцией с тионилхлоридом 3,3-дитиобиспропионовую кислоту превращают в ее хлорангидрид и бисхлорангидрид, затем вводят в реакцию с двумя мольрными эквивалентами бензиламина с получением бис-N-бензиламида. Последний в реакции с сульфурилхлоридом в органическом растворителе, таком как МДХ, ЭДХ или четыреххлористый углерод, образует 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он, окислением которого одним мольрным эквивалентом надкислоты, такой как надбензойная кислота или 3-хлорнадбензойная кислота, получают 5-хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он -1-оксид. Последний при нагревании под давлением с 2-(низшая алкоксигруппа)фураном в органическом растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, образует 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензизотиазол-2Н-3-он-1-оксид. При желании 7-гидроксигруппа может быть затем использована в реакции с низшим алкилгалидом или (низший алкил)-(O-низший алкилен)_p-галидом, где галид представляет хлорид, бромид или йодид, с образованием соответствующего 4,7-ди(низшая алкоксигруппа)- или 4-(низшая алкоксигруппа)-7-[(низший алкил)-(O-низший алкилен)_p-O] -2-бензил-1,2-бензизотиазол-2Н-3-он-1-оксида. Последующим окислением продукта вышеприведенным способом одним мольрным эквивалентом надкислоты и затем каталитическим дебензилированием путем гидрирования с переносом получают соответствующий 4-(низшая алкоксигруппа)-7-гидроксисахарин.

Если хотят получить тетрагидросахарин, используют следующую модификацию способа(см. схему В).

5-Хлор-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он-1-оксид может быть окислен приемлемым окислителем, предпочтительно перекисью водорода в уксусной кислоте в 1,1-диоксид, который затем в типичных условиях реакции Дильса-Альдера конденсируют с приемлемым диеном и после восстановления получают 2-бензилтетрагидросахарин, гидрогенолизом которого вышеуказанным способом получают тетрагидросахарин.

Соединения формулы II, где R⁴ низший алкил или фенил и R⁵ водород, могут быть синтезированы по альтернативной схеме Г из циклогексанона.

2-Циклогексанон вводят в реакцию с соответствующим купратом - (R⁴)₂CuZ, где Z литий или Mg(X')₂ и X' хлорид, бромид или йодид, затем с метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом (ГМФА) по методике Winkler и др. [Tet. Lett. 1987, 1051 и J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)] Полученный β -кетоэфир вводят в реакцию с бензилмеркаптаном в присутствии кислой глины Монтмориллонита KSF и получают смесь региоизомеров бензилтиенольного простого эфира. Смесь ароматизируют обработкой дихлордицианобензохиноном (ДДХ) и окисляют газообразным хлором в водной кислоте с получением сложного эфира сульфонилхлорида, который может быть затем превращен ранее приведенным способом в промежуточное соединение формулы II.

4,5,6,7-Тетрагидросахарины, являющиеся исходными продуктами для получения соединений формулы VI, где R⁷ водород, синтезируют по схеме Д.

3-Алкил-2-циклогексенон вводят в реакцию с соответствующим алкиллитийкупратом в эфирном растворителе, предпочтительно диэтиловом эфире при температуре от 50 до + 20^oC, предпочтительно около 0^oC, и полученный аддукт обрабатывают in situ метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом. Полученный в результате 6,6-диалкил-2-оксоциклогексанкарбоксилат вводят в реакцию в вышеприведенных условиях с бензилмеркаптаном и смесь 2-(бензилтио)циклогексанакарбоксилатов окислительно хлорируют в вышеописанных условиях с получением смеси хлорсульфониловых сложных эфиров, обработкой которых вышеприведенным способом получают целевые 4, 4-диалкил-4,5,6,7-тетрагидросахаринов.

Арил- и арилоксиуксусные кислоты, применяемые для получения конечных продуктов формулы I, являются либо продажными продуктами, либо являются членами известных классов соединений, которые могут быть полученными обычными методами синтеза.

Простые химические превращения, являющиеся обычными и хорошо известными для специалистов-химиков, могут быть использованы для осуществления изменений в функциональных группах соединений изобретения. Например, каталитическим восстановлением нитрогрупп получают соответствующие аминозамещенные производные, ацилированием аминозамещенных соединений получают соответствующие амиды, окислением сульфидов или сульфоксидов получают соответственно сульфоксиды или сульфоны, омылением сложных эфиров получают соответствующие карбоновые кислоты, каталитическим дебензилированием фенольных простых эфиров или бензиламинов получают соответствующие фенолы или дебензилированные амины или реакцией фенолов с алкилирующими средствами в присутствии основания получают простые эфиры.

В стандартных методиках биологических испытаний для представительных примеров соединений изобретения обнаружена ингибирующая активность по отношению к человеческой лейкоцит-эластазе (ЧЛЭ), вследствие чего соединения применимы для лечения перерожденных заболеваний, таких как эмфизема, ревматоидный артрит, кистозно-фиброзная дегенерация, хронический бронхит, респираторный диспресс-синдром взрослых, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, булезного дискератоза и дефицита альфа-1-антитрипсина.

Соединения изобретения с основными функциями могут быть превращены в соль с кислотой взаимодействием основания с кислотой. Аналогичным образом свободное основание может быть выделено обычным путем из соли с кислотой, т. е. обработкой соли холодными слабыми водными основаниями, например карбонатами и бикарбонатами щелочных металлов. Выделенные в результате основания могут быть введены в реакцию вновь с той же самой кислотой или другой кислотой с образованием той же самой или иной соли с кислотой. Таким образом, основания и все их соли с кислотами легко взаимопревращаемы.

Точно также соединения изобретения с кислотой функцией, например карбоновые кислоты, могут быть превращены в соль реакцией кислоты с основанием, таким как гидроксиды щелочных металлов и аммония, или с органическим основанием, таким как алкил-, диалкил- или триалкиламины, и кислоты могут быть выделены из солей их обработкой водными кислотами.

Фармакологическая активность соединений изобретения может быть выявлена в полезном виде для фармацевтических целей применением самих свободных оснований или свободных кислот или применением солей, образованных с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями, т. е кислотами или основаниями, анионы или катионы которых безвредны для организма животного при эффективных дозировках солей, в силу чего полезные свойства, присущие свободным основаниям или свободными кислотам, не сводятся на нет побочными эффектами, приписываемыми анионам или катионам.

Для использования такой фармакологической активности соли рекомендуется применять фармацевтически приемлемые соли. Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или отсутствие кристалличности и могут сделать какой-то определенный тип соли не пригодным или менее желательным для использования как таковой в данной фармацевтической области, тем не менее не растворимые в воде или токсичные соли могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые основания разложением солей водным основанием или водной кислотой в вышеуказанных условиях или же такие соли могут быть превращены в любую целевую фармацевтически приемлемую соль в реакции двойного разложения с участием аниона или катиона, например, ионообменными методами.

Более того, помимо применения таких солей в области фармации эти соли могут быть использованы для характеристики или идентификации производных свободных кислот или свободных оснований или в методиках выделения или очистки. Как и все соли, такие охарактеризованные или очищенные производные солей могут быть при желании использованы для регенерации фармацевтически приемлемых свободных оснований или свободных кислот реакцией солей с водным основанием или с водной кислотой или же они могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, например, ионообменными методами.

Новый признак соединений, таким образом, обусловлен общей структурой 2-сахаринилметил(арил- или арилокси)ацетатов, а не каким-то конкретным кислотным или основным фрагментом, либо анионом кислоты или катионом основания, связанными с солевыми формами соединений.

Соединения изобретения могут быть подготовлены для фармацевтического применения их введением в единичные дозировочные формы, такие как таблетки или капсулы для перорального введения либо в чистом виде, либо в сочетании с приемлемыми адъювантами, такими как карбонат кальция, крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, камедь акации и т.п. Более того, соединения могут быть введены в составы парентерального, перорального введения или введения аэрозольной ингаляцией либо в водных растворах водорастворимых солей соединений, либо в водном спирте, гликоле или масляных растворах, или эмульсиях типа масло в воде так, как это делается при изготовлении обычных медицинских препаратов.

Процентное содержание активного компонента в таких композициях может меняться в целях получения приемлемой дозировки. Дозировка, вводимая конкретному пациенту, меняется в зависимости от решения лечащего врача, основанного на таких критериях, как путь введения, продолжительность лечения, вес и физическое состояние пациента, эффективность активного компонента и реакция пациента на него. Эффективное дозировочное количество активного компонента, таким образом, может быть легко определено лечащим врачом после рассмотрения всех факторов с принятием наиболее благоприятного для больного решения.

Молекулярное строение соединений изобретения установлено на основании изучения их инфракрасных и ЯМР спектров. Строение подтверждено сопоставлением вычисленных и найденных величин в элементарном анализе для элементов или анализом масс-спектров высокого разрешения.

Далее изобретение раскрывается со ссылкой на нижеследующие примеры, которые не ограничивают его. Все температуры плавления приведены в ^oC и не скорректированы.

Получение исходных соединений.

Препаративный пример 1. Порошкообразную гидроокись калия (7,4 г, 0,132 моль) смешивают с диметилсульфоксидом (ДМСО) (100 мл) и смесь перемешивают 5 мин. Затем к смеси добавляют 6-метилантраниловую кислоту (10 г, 0,066 моль), после чего по каплям прибавляют йодметан (4,52 мл, 0,073 моль). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют 250 мл эфира, промывают водой (3 х 100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт фильтруют через слой силикагеля для хроматографии (32-63) и элюированием смесью эфир-гексан (1:9) получают 4,23 г (39%) метилового эфира 6-метилантраниловой кислоты в виде масла.

Полученный метиловый эфир 6-метилантраниловой кислоты (4,23 г, 0,026 моль) растворяют в 25 мл уксусной кислоты и раствор охлаждают до 0^oC. После добавления концентрированной соляной кислоты (45 мл) образуется взвесь цвета загара. При перемешивании по каплям прибавляют раствор 1,89 г (0,027 моль) нитрита натрия в 8 мл воды, образовавшийся оранжевый раствор перемешивают 1 ч при 0^oC и затем 6 порциями при 0^oC прибавляют к смеси 2,18 г (0,013 моль) дигидрата хлорида меди (II) и двуокиси серы (6,3 г) в 33 мл уксусной кислоты и 6 мл воды. Темно-зеленый раствор перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, переносят в 300 мл ледяной воды, образовавшийся осадок отделяют и после высушивания с отсасыванием получают 1,11 г метилового эфира 2-хлорсульфонил-6-метилбензойной кислоты, который сразу же добавляют 100 мл охлаждаемого льдом гидроксида аммония, и перемешивают примерно сутки при комнатной температуре. Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 1, образовавшийся осадок отделяют и после высушивания на воздухе получают 729 мг (12%) 4-метилсахарина, т.пл. 224-226^oC.

Смесь 1 г (0,005 моль) 4-метилсахарина 0,33 г (0,001 моль) ТБАБ и 1,2 г (0,0075 моль) хлорметилфенилсульфида в 25 мл толуола кипятят примерно шестнадцать часов, затем охлаждают, разбавляют этилацетатом и раствор промывают водным бикарбонатом и водой. Органический слой сушат и после испарения досуха получают 0,74 г 2-фенилтиометил-4-метилсахарина.

Полученное соединение (0,74 г, 0,002 моль) растворяют в 25 мл МДХ и раствор обрабатывают прибавлением по каплям в течение примерно двух часов при перемешивании раствора 0,47 г (0,003 моль) сульфурилхлорида в МДХ и реакционную смесь испаряют досуха. Желтый твердый остаток ополаскивают гексаном, фильтруют и после высушивания получают в виде бледно-желтого твердого вещества 0,46 г 2-хлорметил-4-метилсахарина.

Препаративный пример 2. По методике, приведенной в препаративном примере 1, 5 г (0,029 моль) 6-хлорантраниловой кислоты и 2,75 мл (0,044 моль) йодметана взаимодействуют в присутствии 4,08 г (0,073 моль) порошкообразной гидроокиси калия с образованием в виде масла 422 г (78%) метилового эфира 6-хлорантраниловой кислоты.

4-Хлорсахарин получают по методике получения 4-метилсахарина использованием 4,22 г (0,023 моль) метилового эфира 6-хлорантраниловой кислоты в 22 мл уксусной кислоты и 40 мл концентрированной соляной кислоты, а также 1,68 г (0,024 моль) нитрита натрия в 7 мл воды с получением соли диазония, которую добавляют к 1,93 г (0,011 моль) дигидрата хлорида меди (II) и 6,5 г двуокиси серы в 30 мл уксусной кислоты и 5 мл воды. Полученный метиловый эфир 2-хлорсульфонил-6-хлорбензойной кислоты обрабатывают в вышеприведенных условиях 150 мл гидроокиси аммония и получают 3,07 г (62%) 4-хлорсахарина в виде бледно-желтого вещества с т. пл. 245 246^oC.

2-Гидроксиметил-4-хлорсахарин получают нагреванием раствора 1 г (0,0046 моль) 4-хлорсахарина и 3,22 мл водного 37%-го формалина в этаноле. Все попытки кристаллизации вязкого маслянистого продукта приводят к его разложению до исходного соединения, поэтому продукт использован на следующей стадии без его характеристики.

Полученный сырой 2-гидроксиметил-4-хлорсахарин (609 мг, 0,0025 моль) смешивают с 5 мл диэтилового эфира и затем добавляют 3 мл тионилхлорида. Полученную смесь нагревают до полного растворения, перемешивают примерно сутки при комнатной температуре, разбавляют 20 мл эфира и фильтруют через слой целита, покрытого сверху песком, с элюированием эфиром. Удалением растворителя получают 430 мг сырого хлорметилпроизводного, часть которого (225 мг) оставляют для последующих реакций. Остальное (205 мг) подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с элюированием 40% эфира в пентане и получением 137 мг 2-хлорметил-4-хлорсахарина, т. пл. 135 136^oC.

Препаративный пример 3А.

К суспензии 6 г (0,03 моль) йодида меди (I) в 100 мл ТГФ добавляют 25 мл диметилсульфида, образовавшийся желтый раствор охлаждают до -78^oC и обрабатывают прибавлением по каплям раствора 23 мл (0,06 моль) 3 М раствора фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Полученный бледно-желто-оранжевый раствор перемешивают в атмосфере азота 1 ч при -78^oC и затем обрабатывают 3,02 г (0,03 моль) 2-циклогексенона в 10 мл ТГФ. Полученную смесь оставляют на 2 ч нагреваться до 0^oC, вновь охлаждают до -78^oC, обрабатывают 15 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают тридцать минут, обрабатывают 8 г (0,09 моль) метилцианоформата и оставляют примерно на сутки нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь переносят в 100 мл 2 н. соляной кислоты, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют МДХ. Объединенные органические экстракты испаряют в вакууме досуха, остаток ополаскивают насыщенным аммонием, затем водой и наконец рассолом и после повторного испарения в вакууме досуха получают в виде масла 3,2 г метилового эфира 2-фенилциклогексан-6-онкарбоновой кислоты.

Полученный кетоэфир (3 г, 0,013 моль), 4,8 г (0,039 моль) бензилмеркаптана и 1 г смолы Амберлит^® -15 (Роом и Хаас) кипятят 20 ч в хлороформе, смесь обрабатывают дополнительным количеством смолы (1,5 г) и нагревают еще 4 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат испаряют в вакууме досуха, остаток ополаскивают гексаном и после фильтрования получают 0,85 г (19%) смеси метилового эфира 2-бензилтио-6-фенилциклогекс-2-енкарбоновой кислоты и метилового эфира 2-бензилтио-6-фенилциклогекс-1-енкарбоновой кислоты, 0,6 г (0,0018 моль) которой нагревают 24 ч в атмосфере азота и при перемешивании с 2 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном в 25 мл толуола. Смесь фильтруют через слой силикагеля с элюированием смесью МДХ-гексан (2 1) и испарением элюата досуха получают 0,3 г (67%) метилового эфира 2-бензилтио-6-фенилбензойной кислоты.

Полученный эфир (0,52 г, 0,0016 моль) растворяют в 10 мл МДХ, разбавляют 20 мл уксусной кислоты и 5 мл воды, смесь охлаждают до -10^oC и через нее пробулькивают газообразный хлор до прекращения экзотермической реакции. Затем смесь перемешивают 10 мин и после испарения в вакууме досуха получают 0,41 г (85%) метилового эфира 2-хлорсульфонил-6-фенилбензойной кислоты, который растворяют в 10 мл ТГФ и к раствору при охлаждении в бане со льдом ацетоне добавляют 25 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагируют МДХ, органическую фазу отбрасывают, а водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 1 и экстрагируют МДХ. Из органических экстрактов после промывания рассолом, высушивания и испарения досуха получают 0,33 г (97%) 4-фенилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера, 1,4-фенилсахарин (0,33 г, 0,0012 моль) вводят в реакцию с 0,3 г (0,0019 моль) хлорметилфенилсульфида в 15 мл толуола в присутствии 0,08 г (0,0025 моль) ТБАБ и обработкой полученного 2-фенилтиометил-4-фенилсахарина (0,48 г, 100%) сульфурилхлоридом в МДХ получают 0,36 г (95%) 2-хлорметил-4-фенилсахарина.

Препаративный пример 3В. К суспензии безводного CuCN (2,16 г, 0,025 моль) в абсолютном эфире (100 мл) при -78^oC добавляют трет-бутиллитий 29 мл 1,7 М раствора в пентане (0,05 моль). После перемешивания 1 ч при -78^oC и 30 мин при -45^oC реакционную смесь вновь охлаждают до -78^oC. Добавляют раствор циклогексенона (2,4 г, 0,025 моль) в эфире (25 мл) и перемешивание продолжают 15 мин при -78^oC и 30 мин при -45^oC. Полученную смесь вновь охлаждают до -78^oC и затем добавляют ГМФА (10 мл) в эфире (25 мл). Спустя 5 мин добавляют метилцианоформат (2,55 г, 0,03 моль) в эфире (25 мл) и реакционную смесь нагревают 2 ч до 0^oC. Образовавшуюся смесь нейтрализуют 2 н. HCl (100 мл), слои разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3 x 50 мл), водой (2 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и высушивают (Na₂SO₄). Удалением растворителя в вакууме и очисткой перегонкой в аппарате Кугельрор (температура бани 100- 115^oC при 0,6 мм) получают 4,7 г (88%) метилового эфира 2-(1,1-диметилэтил)циклогексан-6-онкарбоновой кислоты.

Циклогексанон (4,6 г, 0,022 моль) смешивают с бензилмеркаптаном (2,95 г, 0,024 моль) и кислой глиной монтмориллонитом KSF (7,5 г) в безводном толуоле (7,5 мл). Смесь кипятят 6 ч а атмосфере азота с азетропным удалением воды, охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Объединенный фильтрат промывают 10% Na₂CO₃, водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (10% эфира в гексане) получают 4,4 г (66%) смеси метилового эфира 2-бензилтио-6-(1,1-диметилэтил)циклогекс-2-енкарбоновой кислоты и метилового эфира 2-бензилтио-6-(1,1-диметилэтил)циклогекс-1-енкарбоновой кислоты, которую перемешивают с ДДХ (18,5 г, 0,077 моль) в толуоле (50 мл) 16 ч. Реакционную смесь красного цвета фильтруют через слой силикагеля в 15 см с элюированием смесью гексан-МДХ-эфир (6: 3:1) (1000 мл). Элюаты промывают 10%-ным раствором NaOH, водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой хроматографией на силикагеле (5% эфира в гексане) получают 1,6 г (40%) метилового эфира 2-бензилтио-6-(1,1-диметил)этилбензойной кислоты.

Бензилтиобензоат (1,3 г, 0,0004 моль) растворяют в МДХ (5 мл), разбавляют уксусной кислотой (25 мл) и водой (2 мл), смесь охлаждают до -10^oC и затем пробулькивают газообразный хлор до момента прекращения экзотермической реакции. Смесь перемешивают 10 мин и испаряют в вакууме досуха. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан-МДХ, 1:1) получают 0,8 г (67% ) метилового эфира 2-хлорсульфонил-6-(1,1-диметилэтил)бензойной кислоты, который растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют к концентрированному раствору аммиака (25 мл) при охлаждении в бане ацетона со льдом. После перемешивания 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме и подкисляют 2н. HCl до pH 1. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизацией из эфира получают 0,64 г (95%) 4-(1,1-диметилэтил)сахарина, т. пл. 185 187^oC.

В 25 мл толуола смешивают 4-(1,1-диметилэтил)сахарина (0,025 г, 1 ммоль) с хлорметилфенилсульфидом (0,25 г, 1,5 ммоль) и тетрабутиламмонийбромидом (0,2 г, 0,6 ммоль) и кипятят в атмосфере азота 16 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, испаряют досуха и после очистки хроматографией на силикагеле (80% МДХ в гексане) получают 0,35 г (98%) 2-фенилтиометил-4-1,1-диметилэтил)сахарина, обработкой которого сульфурилхлоридом (0,25 г, 1,8 ммоль) в МДХ получают 0,21 г (75%) 2-хлорметил-4(1,1-диметилэтил)сахарина.

Препаративный пример 4. Смесь 3,22 г (0,012 моль) 4-бромсахарина (Японская патентная публикация 58/79034; С. А. 100, 7773w (1984)), 1,63 (0,015 моль) трет-бутоксида калия, 0,39 г (0,0012 моль) ТБАБ и 3 мл хлорметилфенилсульфида кипятят в атмосфере азота, после чего перемешивают при комнатной температуре примерно 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, органический слой промывают разбавленным раствором карбоната калия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и испаряют досуха в вакууме. Перекристаллизацией твердого остатка из смеси толуол-гексан получают 3,86 г (84%) 4-бром-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 174,5-178^oC.

К раствору последнего (3,27 г, 0,0085 моль) в 85 мл МДХ прибавляют по каплям и перемешивают 1,02 мл (0,0127 моль) сульфурилхлорида. Смесь перемешивают полтора часа при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, остаток ополаскивают и после фильтрования получают 2,61 г сырого продукта, перекристаллизацией которого из смеси толуола с гексаном получают 2,24 г (85%) 2-хлорметил-4-бромсахарина, т. пл. 157 159^oC.

Препаративный пример 5. К раствору 8 мл (0,053 моль) тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) в 350 мл ТГФ прибавляют при -70^oC 42 мл (0,055 моль) 1,3 М раствора втор-бутиллития в циклогексане и смесь перемешивают 15 мин. К раствору по каплям и перемешивании прибавляют раствор 10,36 г (0,05 моль) 2-метокси-N, N-диэтилдензамида в 150 мл ТГФ, поддерживая температуру при -60^oC или ниже. После перемешивания 20 мин при температуре ниже -50^oC через реакционную смесь пробулькивают двуокись серы до момента, пока реакционная смесь не покажет кислой реакции на лакмусовую бумагу. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, разбавляют 450 мл гексана, образовавшийся осадок отделяют, растворяют в 200 мл воды и полученную смесь обрабатывают добавлением порциями и при перемешивании 65 г ацетата натрия и 2,15 г (0,19 моль) гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты. Выпавший белый осадок отделяют и после его высушивания получают 7,04 г (49%) 2-аминосульфонил-6-метокси-N-N-диэтилбензамида, т. пл. 190-194,5^oC.

Смесь полученного продукта (4,3 г, 0,015 моль) в 75 мл диоксана и 25 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 70 ч на водяной бане, затем охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют водой со льдом и добавлением концентрированного раствора гидроокиси натрия создают сильную щелочную реакцию. Смесь промывают МДХ, водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют МДХ. Экстракты сушат над сульфатом магния и после их испарения досуха получают 1,29 г (40%) 4-метоксисахарина. Согласно альтернативной и рекомендуемой методике циклизацию 2-аминосульфонил-6-метокси-N,N-диэтилбензамида в 4-метоксисахарин с выходом 65% проводят кипячением шесть с половиной часов в ледяной уксусной кислоте.

По методике, аналогичной приведенной в препаративном примере 4, 1,14 г (0,0053 моль) полученного продукта вводят в реакцию с 1,31 мл (0,0097 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии 0,72 г (0,0064 моль) трет-бутокси калия и 174 мг (0,00054 моль) тетрабутиламмонийбромида и получают 1,23 г (69% ) 4-метокси-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 152,5 154,5^oC (из смеси этилацетат-гексан), обработкой которого (1,02 г, 0,003 моль) 0,36 мл (0,0045 моль) сульфурилхлорида в МДХ получают 282 мг (36%) 2-хлорметил-4-метоксисахарина, т. пл. 169 174^oC.

Препаративный пример 6А. К раствору 4,74 мл (0,031 моль) тетраметилэтилендиамина в 300 мл ТГФ (перед использованием пропущен через окись алюминия) добавляют 5,8 г (0,03 моль) 2-этил-N-N-диэтилбензамида. Раствор охлаждают -78^oC и обрабатывают 34,9 мл (0,031 моль) 0,9 М раствора втор-бутиллития в циклогексане. По окончании прибавления смесь перемешивают 20 мин и затем обрабатывают раствором 3,2 мл (0,04 моль) этилйодида, поддерживая температуру при -78^oC. Температуру оставляют повышаться до комнатной температуры, смесь перемешивают примерно 16 ч и затем переносят в воду. Образовавшееся масло отделяют и хроматографией на силикагеле с элюированием 10% этилацетата в гексане получают в виде желтого масла 2,86 г (43%) 2-фтор-бутил-N,N-дтэтилбензамида.

По методике, аналогичной приведенной в препаративном примере 5, полученный продукт (10,45 г, 0,045 моль) растворяют в 70 мл ТГФ и при -78^oC добавляют к раствору 39,2 мл (0,047 моль) втор-бутиллития (1,2 М раствор в циклогексане) и 7,1 мл (0,047 моль) тетраметилэтилендиамина в 250 мл ТГФ. По окончании прибавления смесь перемешивают еще полчаса при -78^oC, затем при -70^oC обрабатывают двуокисью серы, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь испаряют досуха в вакууме, остаток растворяют в виде и добавляют при перемешивании к холодному раствору 15,2 г (0,134 моль) гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты и 15,4 мл (0,134 моль) 35%-ного раствора гидроксида натрия с получением 10,1 г (72%) 2-аминосульфонил-6-втор-бутил-N, N-диэтилбензамида.

Полученное соединение (6,83 г, 0,22 моль) растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты, раствор кипятят 13 ч и затем испаряют досуха. Остаток ополаскивают диэтиловым эфиром и после фильтрования получают 5,7 г (83%) диэтиламмониевой соли 4-втор-бутилсахарина.

Реакцией полученной соли (3 г, 0,0096 моль) с 1,13 мл (0,012 моль) хлорметилфенилсульфамида в толуоле получают 3,47 г (100%) 2-фенилтиометил-4-втор-бутилсахарина.

Реакцией последнего (3,2 г, 0,0097 моль) с 2,3 мл (0,029 моль) сульфурилхлорида в 20 мл МДХ получают 2,4 г (87%) 2-хлорметил-4-втор-бутилсахарина.

Препаративный пример 6B. По методике, аналогичной методике препаративного примера 6A, проводят реакцию 9,2 г (32,9 ммоль) 3,4-диметокси-2-пропил-N, N-диэтилбензамида с двуокисью серы и 5,6 г (49,4 ммоль) гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты и получают 7,4 г (63%) 2-аминосульфонил-4,5-диметокси-6-пропил-N, N-диэтилбензамида, который циклизуют с количественным выходом в уксусной кислоте и фенилтиометилируют с 1,42 мл (15 ммоль) хлорметилфенилсульфида с получением 4,07 г 5,6-диметокси-2-фенилтио-4-пропилсахарина. Реакцией 3,59 г (8,8 ммоль) фенилтиоэфира с 2,12 мл (26,4 ммоль) сульфурилхлорида получают 2,84 г (97%) 2-хлорметил-5,6-диметокси-4-пропилсахарина.

3,4-Диметокси-2-пропил-N, N-диэтилбензамид получают по следующей методике.

К раствору 0,216 моль н-бутиллия в 250 мл эфира при комнатной температуре по каплям прибавляют 138,2 г (0,216 моль) вератрола в 100 мл эфира и 32,6 мл (0,216 моль) ТМЭДА. Реакционную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре, в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 21,9 мл (0,225 моль) н-пропила и после обработки 1 н. водной HCl получают 14 г (36%) 2,3-диметоксибензолпропана, бромированием которого 14,52 г (81,6 ммоль) N-бромсукцинимида на 36 г Кизельгеля в 400 мл CCl₄ по методике Hisatoshi и др. [Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591 593 (1989)] получают 19,6 г (98%) 6-бром-2,3-диметоксибензолпропана.

Бромбензол (14,2 г, 54,8 ммоль) растворяют в 200 мл эфира, охлаждают до -78^oC и добавляют 25,2 мл (63 ммоль) 2,5 н. н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь нагревают до 0^oC, выдерживают 1 ч, охлаждают до -70^oC и добавляют 9 мл (71,2 ммоль) диэтилкарбамилхлорида. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и нейтрализуют насыщенным раствором хлорида аммония. После экстракции и высушивания кристаллизацией продукта из гексана получают 9,5 г (62%) 3,4-диметокси-2-пропил-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 65 67^oC.

Препаративный пример 6C. Способом, аналогичным способу препаративного примера 6B, циклизуют 10,75 г (30 ммоль) 2-аминосульфонил-4,5-диметокси-6-изопропил-N, N-диэтилбензамид и получают 6,43 г 5,6-диметокси-4-изопропилсахарина (т. пл. 186 188^oC из смеси эфира с гексаном), 5 г (17,5 ммоль) которого фенилтиометилируют 2,48 мл (26,3 ммоль) фенилтиометилхлорида по методике препаративного примера 5 и хлорируют 3 эквивалентами сульфурилхлорида с получением с выходом в 85% 2-хлорметил-5,6-диметокси-4-изопропилсахарина, т. пл. 117 119^oC из смеси этилацетат-гексан.

Целевой бензамид получен из 2,3-диметокси-α -метилбензолэтана его бромированием с последующим карбамилированием также, как в препаративном примере 6B, с получением промежуточного 3,4-диметокси-2-изопропил-N,N-диэтилбензамида. К 16,1 г (57,6 ммоль) бензамида в 400 мл ТГФ при -78^oC в атмосфере азота добавляют раствор 66 мл 0,96 М втор-бутиллития. После перемешивания 2 ч оранжевый раствор аниона через канюлю при -60^oC добавляют к избытку двуокиси серы. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 18 ч с удалением SO₂. При 0^oC добавляют 10 мл сульфурилхлорида и реакционную смесь отпаривают. Сульфонилхлорид экстрагируют в смесь EtOAc-эфир, промывают водой, сушат и отпаривают. Остаток растворяют в 80 мл ТГФ и при 0^oC добавляют 17 мл конц. NH₄OH. Реакционную смесь недолго перемешивают при комнатной температуре, отпаривают и ополаскивают смесью эфир-гексан (2 1), получают 12,89 г (62%) 2-аминосульфонил-4,5-диметокси-6-изопропил-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 138 140^oC.

Препаративный пример 7. К раствору 9,3 мл (0,058 моль) тетраметилэтилендиамина в 340 мл ТГФ при -78^oC добавляют 52 мл 1,1 М раствора (0,057 моль) втор-бутиллития в циклогексане. Затем раствор обрабатывают раствором 11,37 г (0,052 моль) 2-пропил- N,N-диэтилбензамида в 75 мл ТГФ при -78^oC, перемешивают 15 мин и затем обрабатывают раствором 8,3 мл (0,104 моль) этилйодида в ТГФ. Раствор перемешивают полтора часа при -78^oC, после чего нейтрализуют прибавлением по каплям при -78^oC насыщенного раствора хлорида аммония. Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром, промывают сначала разбавленной соляной кислотой, затем водой, после этого насыщенным раствором и наконец рассолом, сушат и испарением досуха получают 12,91 г сырого продукта, хроматографией которого на силикагеле с элюированием 10% этилацетата в гексане получают 3,23 г (25%) 2-(3-пентил)-N,N-диэтил-бензамида в виде желтого масла.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, полученное соединение (3,05 г, 0,0115 моль) в ТГФ вводят в реакцию с 10,5 мл (0,126 моль) 1,2 М раствора втор-бутиллития в циклогексане в присутствии 2,1 мл (0,014 моль) тетраметилендиамина. Полученную соль лития вводят в реакцию сначала с двуокисью серы, а затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и получают 1,97 г (52%) 2-аминосульфонил-6-(3-пентил)-N,N-диэтилбензамида в виде бледно-желтых кристаллов с т. пл. 118 120^oC (размягчение при 102^oC), циклизацией которого (1,84 г, 0,0056 моль) в 22 мл кипящей ледяной уксусной кислоте получают 1,28 г (70%) диэтиламмониевой соли 4-(3-пентил)-сахарина, т. пл. 107,5 109,5^oC.

Реакцией полученной соли с 0,74 мл (0,0055 моль) хлорметилфенилсульфида в присутствии 116 мг (0,0004 моль) ТБАБ в 45 мл толуола получают в виде бледно-желтого масла 1,93 г 2-фенилтиометил-4-(3-пентил)сахарина, реакцией которого (1,93 г, 0,0037 моль) с 0,59 мл (0,0073 моль) сульфурилхлорида в 37 мл МДХ получают в виде бледно-желтого масла 1,2 г 2-хлорметил-4-(пентил)сахарина.

Препаративный пример 8. Раствор 50 г (0,27 моль) 2,4-диметоксибензойной кислоты в 60 мл (98 г, 0,82 моль) тионилхлорида кипятят 3 ч, затем охлаждают и избыток тионилхлорида отгоняют. Полученный 2,4-диметоксибензоилхлорид растворяют в 150 мл МДХ и при 0^oC обрабатывают раствором 68 мл (48 г, 0,66 моль) диэтиламина в 500 мл МДХ. По окончании прибавления смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, испаряют досуха и после перегонки остатка в вакууме получают 44,78 г (69%) 2,4-диметокси-N,N-диэтилбензамида, т. кип. 155 163^oC/0,4 мм.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, проводят реакцию полученного продукта (10 г, 0,042 моль) в 250 мл ТГФ с 40,57 мл 1,1 М раствора (0,044 моль) втор-бутиллития в циклогексане и 6,35 мл (0,042 моль) тетраметилэтилендиамина в ТГФ. Полученную соль лития вводят в реакцию сначала с примерно 40 мл двуокиси серы, а затем с водным раствором (0,13 моль) натриевой соли гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и получают 8,26 г 2-аминосульфонил-4,6-диметокси-N, N-диэтилбензамида, 7 г которого (0,022 моль) циклизуют в 80 мл кипящей ледяной уксусной кислоты и получают 6,6 г (94%) диэтиламмониевой соли 4,6-диметоксисахарина, который используют как таковой на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Полученный продукт (6 г, 0,019 моль) в реакции с 3,82 мл (0,028 моль) хлорметилфенилсульфида в присутствии 0,611 г (0,0019 моль) ТБАБ в 200 мл толуола образует 6,2 г (89%) 2-фенилтиометил-4,6-диметоксисахарин, 5,82 г (0,016 моль) которого при обработке 3,23 г (0,0019 моль) сульфурилхлорида в 100 мл МДХ образуют 4,63 г (100%) 2-хлорметил-4,6-диметоксисахарин, т. пл. 185 187^oC.

Препаративные примеры 9A-9G. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, но с использованием вместо 2-метокси-N,N-диэтилбензамида соответствующего 2-R⁴-R⁵-замещенного N,N-диэтилбензамида, синтезируют перечисленные в табл. 1 2-галоидметил-4-R⁴-R⁵-сахарины через промежуточное образование соответствующих 2-фенилтиометилсахаринов. Там, где такие сведения имеются, для каждого 2-незамещенного сахарина, 2-фенилтиометилсахарина и 2-хлорметилсахарина в колонках, озаглавленных "Т. пл./р-ритель" и "Выход" приведены температуры плавления (^oC) и выхода. Во всех случаях промежуточные 2-фенилтиометилсахарины использованы непосредственно на следующей стадии без дополнительной характеризации или очистки.

Препаративный пример 10. По методике, аналогичной методике препаративного примера 2, реакцией 18,3 г (0,1 моль) сахарина с 70 мл 37%-го формалина в этаноле получают 3,58 г (70%) 2-гидроксиметилсахарина, обработкой которого (25 г, 0,117 моль) 63,3 г (0,234 моль) трехбромистого фосфора в диэтиловом эфире получают 29,8 г (92%) 2-бромметилсахарина, т. пл. 155 157^oC.

Препаративный пример 11. К раствору 4 г (0,0175 моль) 6-нитросахарина в 240 мл этанола добавляют 4,4 г (0,0175 моль) этоксида таллия, смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре, охлаждают примерно 16 ч, образовавшийся осадок отфильтровывают и после высушивания получают 7,6 г (100%) таллиевой соли 6-нитросахарина. Соль суспендируют в 50 мл ДМФА и смесь обрабатывают 3,07 г (0,0194 моль) хлорметилфенилсульфида, смесь нагревают 5 ч примерно при 63^oC, оставляют примерно на 16 ч при комнатной температуре и затем переносят в воду. Полученный фильтрованием сырой продукт перемешивают в МДХ и фильтрованием удаляют соли таллия. Из фильтрата удаляют растворитель, полученное бледно-желтое твердое вещество обрабатывают ультразвуком в теплом этаноле и после повторного фильтрования и высушивания получают 4,6 г (75%) 6-нитро-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 161 163^oC. Последний в реакции с сульфурилхлоридом в МДХ по методике препаративного примера 4 образует 3,7 г 2-хлорметил-6-нитросахарина.

Препаративный пример 12. Раствор 49,8 г (0,199 моль) 2-гидрокси-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты в 200 мл метанола нагревают до 50^oC и затем обрабатывают прибавлением по каплям примерно 80 г серной кислоты с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение реакционной смеси. Реакционную смесь кипятят еще 11 ч, затем охлаждают и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и после испарения досуха получают 48,6 г (92%) метилового эфира 2-гидрокси-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты.

Полученный эфир растворяют в 250 мл ДМФА и обрабатывают сначала 40,4 г (0,36 моль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана, затем 33,4 г (0,27 моль) N,N-диметилхлортиокарбамата и 100 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают примерно 8 ч при 45^oC, охлаждают, переносят в воду со льдом и концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, затем раствором бикарбоната натрия и наконец рассолом, сушат и испарением досуха получают 48,2 г (76%) метилового эфира 2-(N, N-диметилтиокарбамилокси)-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты, который нагревают 15 ч при 220^oC, затем охлаждают, растворяют в толуоле и хроматографией на окиси кремния с элюированием смесью этилацетат-толуол (1: 9) получают 3,6 г 814%) метилового эфира 2-(N,N-диметилкарбамилтио)-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты.

Раствор последнего (0,025 моль) в 40 мл МДХ обрабатывают при перемешивании 80 мл ледяной уксусной кислоты и затем 16 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и через нее в течение 5 мин при температуре 5 - 24^oC пробулькивают газообразный хлор. Смесь перемешивают еще 30 мин, концентрируют в вакууме и остаточную жидкость переносят в ледяную воду. Экстрагированием смеси этилацетатом и выделением продукта из объединенных органических экстрактов получают 6,8 г (78%) метилового эфира 2-хлорсульфонил-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)бензойной кислоты.

Полученный продукт (9 г, 0,026 моль) растворяют в ТГФ и при охлаждении в бане со льдом добавляют к 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Полученный раствор перемешивают примерно 16 ч, затем концентрируют в вакууме и сконцентрированный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 3. Смесь перемешивают несколько часов, выпавший осадок отделяют, промывают водой и после высушивания получают 9 г 5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)сахарина, т.пл. 213 215^oC.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 11, проводят реакцию полученного продукта (9 г, 0,3 моль) с этоксидом таллия в этаноле и полученную соль таллия вводят в реакцию с 3,33 г (0,021 моль) хлорметилфенилсульфида в ДМФА и получают 5,76 г (66%) 2-фенилтиометил-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)сахарина, 3,3г (0,007 моль) которого обрабатывают 0,944 г сульфурилхлорида в МДХ и получают 1 г (41%) 2-хлорметил-5-(1,1,3,3-тетраметилбутил)сахарина.

Препаративный пример 13. По методике, аналогичной методике препаративного примера 12, проводят реакцию 15,5 г (0,086 моль) этилового эфира 2-гидрокси-6-метилбензойной кислоты с 15,9 г (0,129 моль) N,N-диметилхлортиокарбамата в присутствии 19,3 г (0,172 моль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана в ДМФА и получают 22,1 г (96%) этилового эфира 2-(N,N-диметилтиокарбамилокси)-6-метилбензойной кислоты, который нагревают примерно 10 ч при 220^oC. Очисткой продукта хроматографией на силикагеле в МДХ получают в виде красно-коричневого масла этиловый эфир 2-(N,N-диметилкарбамилтио)-6-метилбензойной кислоты.

Раствор последнего (22,6 г, 0,0844 моль) в 170 мл МДХ обрабатывают при охлаждении в бане ацетона со льдом 340 мл ледяной уксусной кислоты и 68 мл воды и через реакционную смесь 10- 15 мин пробулькивают хлор. Реакционный сосуд эвакуируют с удалением избытка хлора и ДМХ, смесь переносят в воду и распределяют между МДХ и водой. Из органического слоя после высушивания и испарения досуха получают 19 г этилового эфира 2-хлорсульфонил-6-метилбензойной кислоты, 5 г (0,019 моль) которого вводят в реакцию с концентрированной гидроокисью аммония в ТГФ и получают 6,1 г (67) 4-метилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 11, полученный продукт (10,1 г, 0,0512 моль) в реакции с 12,8 г (0,0512 моль) этоксида таллия в этаноле превращают в соль таллия и полученную соль вводят в реакцию с 6,7 г (0,0427 моль) хлорметилфенилсульфида в ДМФА и получают 6,85 г (50%) 2-фенилтиометил-4-метилсахарина.

Реакцией последнего (6,7 г, 0,021 моль) с сульфурилхлоридом в МДХ получают 4,9 г (95%) 2-хлорметил-4-метилсахарина.

Препаративный пример 14А.

Смесь 75 г (0,36 моль) 3,3-дитиобиспропионовой кислоты, 102 мл тионилхлорида и каталитического количества пиридина перемешивают примерно 24 ч и затем испаряют досуха в вакууме. Остаток обрабатывают МДХ и повторным испарением досуха с удалением остатков тионилхлорида и пиридина получают 87 г (98% ) соответствующего бисхлорангидрида, 44,8 г (0,18 моль) которого растворяют в ТГФ и прибавляют по каплям к раствору 77,16г (0,72 моль) бензиламина в ТГФ. Смесь перемешивают 2 ч при 40 45^oC, охлаждают, образовавшийся осадок отделяют, промывают водой и после высушивания получают 59 г (84%) N, N'-дибензилкарбоксамида 3,3-дитиобиспропионовой кислоты, т.пл. 162 165^oC.

Реакцией 7 г (0,018 моль) амида с 10,25 г (0,076 моль) сульфурилхлорида в МДХ получают смесь 2-бензил-2H-изотиазол-3-она и 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-она, которую почти полностью разделяют на компоненты обработкой ультразвуком в МДХ (с переводом в раствор большей части первого компонента). Нерастворимый продукт отфильтровывают и хроматографируют на силикагеле с МДХ. В результате получают 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он, т.пл. 58 68^oC.

Раствор 10 г (0,044 моль) полученного продукта в МДХ охлаждают до 0^oC, обрабатывают 7,6 г (0,044 моль) 3-хлорнадбензойной кислоты, перемешивают 10 мин и затем обрабатывают второй порцией в 7,6 г надбензойной кислоты. Реакционную смесь фильтруют, фильтр промывают МДХ, а фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия, испаряют досуха и хроматографией остатка в МДХ на силикагеле с элюированием продукта смесью гексан-МДХ (50:50) получают 7,15 г (46%) 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксид.

Раствор 1,1 г (0,0045 моль) последнего в 8 мл бензола обрабатывают 0,55 г (0,0051 моль) 2-метоксифурана, нагревают 1-1/2 ч при 70^oC в сосуде для работы под давлением, охлаждают, осадок отделяют, промывают бензолом и после высушивания получают 2-бензил-7-гидрокси-4-метоксибензизотиазол-3-он-1-оксид, т.пл. 235 237^oC.

Смесь полученного продукта (1,85 г, 0,006 моль), 2,48 г (0,018 моль) карбоната калия и 1,7 г (0,012 моль) метилйодида в ацетоне кипятят 1 1/2 ч, затем охлаждают и переносят в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и после высушивания получают 1,7 г (89%) 2-бензил-4,7-диметоксибензизотиазол-3-он-1-оксида, 1,13 г (0,0035 моль) которого окисляют 1,2 г (0,007 моль) 3-хлорнадбензойной кислоты по вышеприведенной методике и получают 1,03 г (88%) 2-бензил-4,7-диметоксисахарина.

Смесь 2,07 (0,0062 моль) продукта, 1,37 г (0,02 моль) аммонийформата и 1,5 г катализатора 10% палладия на угле в 80 мл метанола кипятят 1 ч, затем охлаждают и фильтруют, фильтрат испаряют досуха и получают 0,92 г (57%) аммониевой соли 4,7-диметоксисахарина.

К раствору 1,11 г (0,0042 моль) аммониевой соли в ДМФА добавляют 0,67 г (0,0042 моль) хлорметилфенилсульфида, раствор кипятит 8 ч, затем охлаждают и переносят в ледяную воду. Выпавший осадок отделяют, промывают водой и после высушивания получают 0,5 (33%) 2-фенилтиометил-4,7-диметоксисахарида.

Реакцией последнего (0,5 г, 0,0013 моль) с сульфурилхлоридом в МДХ по методике препаративного примера 4 получают 0,22 г (58%) 2-хлорметил-4,7-диметоксисахарина.

Препаративные примеры 14В и 14С. По методике, аналогичной методике препаративного примера 14А, получены другие производные 2-хлорметилсахарина следующим образом.

Препаративный пример 14В. Реакцией 5,8 г (0,024 моль) 5-хлор-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксида с 3,76 г (0,0335 моль) 2-этоксифурана получают 3,05 г (40%) 2-бензил-4-этокси-7-гидроксибензизотиазол-3-он-1-оксида, 5,7 г которого вводят в реакцию с 3,6 г (0,0197 моль) 2-(2-метоксиэтокси)этилбромида в присутствии 4,95 г (0,0358 моль) карбоната калия в 125 мл метилэтилкетона и 25 мл ДМФА, и получают 7 г (93%) 2-бензил- 4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] бензизотиазол-3-он-1-оксида, окислением которого в вышеприведенных условиях 3-хлорнадбензойной кислотой в МДХ получают 2-бензил-4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] сахарин. Дебензилированием последнего (6,6 г, 0,015 моль) 3,34 г (0,053 моль) аммонийформата в присутствии в качестве катализатора 10% палладия на угле в метаноле получают аммониевую соль 4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] сахарина, реакцией которой с 2,38 г (0,015 моль) хлорметилфенилсульфида в 100 мл ДМФА получают 1,46 г (21%) 2-фенилтиометил-4-этокси-7-[2-(2-метоксижтокси)этокси]сахарина, т. пл. 73 75^oC (из изопропанола). Обработкой 1,4 г(0,0029 моль) продукта 0,4 г (0,0029 моль) сульфурилхлорида в МДХ получают 1,16 г (100%) 2-хлорметил-4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]сахарина.

Препаративный пример 14С. Реакцией 3,03 г (0,01 моль) 2-бензил-7-гидрокси-4-метоксибензизотиазол-3-он-1-оксида (препаративный пример 14А) с 2,01 г (0,011 моль) 2-(2-метоксиэтокси)этилбромида в метилэтилкетоне в присутствии 2 г (0,015 моль) карбоната получают 2,58 г (64%) 2-бензил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]бензизотиазол-3-он-1-оксида, окислением которого 1,1 г (0,0063 моль) 3-хлорнадбензойной кислоты в МДХ получают 2-бензил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси] сахарин. Дебензилированием продукта (0,25 г, 0,0006 моль) 0,13 г (0,0021 моль) аммонийформата в метаноле в присутствии 0,25 г, 10% палладия на угле получают 0,21 г (100%) аммониевой соли 4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси] сахарина. Реакцией 1, 4 г (0,004 моль) аммониевой соли с 0,63 г (0,004 моль) хлорметилфенилсульфида в ДМФА получают 2-фенилтиометил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси] сахарина, реакцией которого с сульфурилхлоридом в МДХ получают 0,53 г (35%) 2-хлорметил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]сахарин.

Препаративный пример 15. К суспензии 2,13 г (0,01 моль) 2-гидроксиметилсахарина в 25 мл МДХ при 78^oC добавляют раствор 1,89 г (0,011 моль) диэтиламиносератрифторида (ДАСТ) в 20 мл МДХ. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -78^oC, температуру оставляют медленно повышаться до комнатной температуры, смесь перемешивают 16 ч и затем переносят в ледяную воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и после испарения досуха получают 2,2 г продукта, перекристаллизацией которого из этилацетата получают 1,6 г (74%) 2-фторметилсахарина, т. пл. 96-98^oC.

Препаративный пример 16А. К раствору 0,5 г (0,0025 моль) 4-метилсахарина, охлажденному до -78^oC в бане с сухим льдом в ацетоне, прибавляют по каплям при перемешивании раствор 5,2 мл 1,3 М раствора втор-бутиллития в циклогексане. Смесь перемешивают еще час при -78^oC и затем обрабатывают добавлением в течение 1-1/2 ч 0,16 мл (0,025 моль) метилйодида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч и 45 мин, нейтрализуют 25 мл 1 н. соляной кислоты, создают щелочную реакцию, водную фазу экстрагируют хлороформом, затем подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10% -ным раствором тиосульфата натрия, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия и после испарения досуха получают продукт, ПМР-спектр которого показал наличие смеси, состоящей на 74% из 4-этилсахарина и на 21% из 4,7-диметилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 4, сырую смесь (0,47 г, 0,0022 моль) вводят в реакцию с 0,24 мл (0,0028 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии тетраметиламмонийбромида и продукт хроматографируют на силикагеле с элюированием МДХ и отбором фракций по 5 мл. Первые 420 мл элюита отбрасывают. Испарением следующих 20 фракций получают 0,07 г продукта, преимущественно состоящего из 2-фенилтиометил-4,7-диметилсахарина, который откладывают. Из последующих 25 фракций получают 0,37 г 2-фенилтиометил-4-этилсахарина, который вводят в реакцию с сульфурилхлоридом в МДХ и получают 0,19 г (66%) 2-хлорметил-4-этилсахарина.

Препаративный пример 16B. По методике, аналогичной методике препаративного примера 16А, проводят реакцию 10 г (0,51 моль) 4-метилсахарина в ТГФ с 86 мл (0,1 моль) 1,18 М раствора втор-бутиллития в циклогексане и полученный раствор обрабатывают 4,5 мл (0,05 моль) этилйодида с получением 10,15 г (89% ) 4-пропилсахарина, который в реакции с 5,32 мл (0,056 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии тетраметиламмонийбромида образует сырую смесь, из которой вытеснительной хроматографией на силикагеле выделяют в виде масла 2-фенилтиометил-4-пропилсахарин, 1,8 г (0,0052 моль) которого в МДХ дают 0,94 г (66%) 2-хлорметил-4-пропилсахарина.

Препаративный пример 16C. Рекомендуемая альтернатива препаративному примеру 16А заключается в следующем.

К раствору 5,13 г (25 ммоль) N,N,2-триэтилбензамида в ТГФ (50 мл) при -78^oC добавляют раствор ЛДА (Олдрич, 2 М, 15,63 мл, 31,25 ммоль). Раствор нагревают до -10^oC, выдерживают 1 ч при -10^oC в ледяной воде, затем охлаждают до -78^oC сухим льдом в ацетоне. При -78^oC в чистом виде добавляют TMSCl (6,34 мл, 50 ммоль) и через час реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагируют эфиром (2•100 мл), сушат над MgSO₄, испаряют и перегонкой остатка в аппарате Кугельрор (130-140^oC, 0,65 мм) получают 6,51 г (94%) N, N-диэтил-2-[1-(триметилсилил)этил]бензамида.

К раствору втор-BuLi (0,97 M, 5,1 мл, 4,96 ммоль), ТМЭДА (0,75 мл, 4,96 ммоль) в ТГФ добавляют при -78^oC полученный амид (1,25 г, 4,5 ммоль). Быстро добавляют при -78^oC избыток SO₂ в ТГФ и затем нагревают до комнатной температуры. ТГФ удаляют в вакууме и остаток при 0^oC вводят в реакцию с двумя эквивалентами раствора смеси (1: 1) гидроокиси натрия (0,36 г, 9 ммоль) и гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты (1 г, 9 ммоль) в H₂O. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, экстрагируют EtOAc, и вытеснительной хроматографией на силикагеле с элюированием 20% этилацетата в гексане получают 0,62 г (47%) 2-аминосульфонил-N, N-диэтил-6-[1-(триметилсилил)этил] бензамида. Полученный бензамид (0,95 г, 2,66 ммоль) кипятят 18 ч ледяной уксусной кислоте (20 мл), испаряют досуха, ополаскивают горячим циклогексаном (30 мл) и следами EtOAc (3 мл), охлаждают при поскребывании и фильтруют. В результате получено 0,81 г (85%) 4-[1-(триметилсилил)этил]сахарина, т. пл. 123-125^oC.

К триметилсилилэтилсахарину (0,25 г, 0,7 ммоль) в ДМФА (9 мл) при комнатной температуре добавляют H₂O (1 мл) и фторид цезия (0,75 г, 4,94 ммоль, 7 эквивалентов). Спустя 7 ч реакционную смесь переносят в 5%-ный раствор NaOH и экстрагируют EtOAc. Водный слой подкисляют 12 н. HCl и экстрагируют Et₂O-EtOAc (1: 1), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и после испарения получают с количественным выходом бесцветное твердое вещество, перекристаллизацией которого из 5% Et₂O в гексане получают 0,091 г (64%) 4-этилсахарина, т. пл. 183-185^oC.

Препаративный пример 17. Образец продукта (0,07 г), полученного из первых фракций хроматографического разделения, описанного в препаративном примере 16А и состоящего преимущественно из 2-фенилтиометил-4,7-диметилсахарина, вводят в реакцию с 0,05 мл сульфурилхлорида в МДХ и перекристаллизацией продукта из смеси циклогексан-этилацетат получают 20 мг (51%) 2-хлор-метил-4,7-диметилсахарина, т.пл. 107 108^oC.

Препаративный пример 18A. К раствору 40 г (0,174 моль) 2-изопропил-4-метоксибромбензола в 600 мл диэтилового эфира при 0^oC добавляют 103,68 мл (0,175 моль) 1,69 М раствора бутиллития в диэтиловом эфире. По окончании прибавления раствор охлаждают до 0^oС 1 ч, еще 5 ч перемешивают при комнатной температуре, затем охлаждают до -78^oC и обрабатывают раствором 23,68 г (0,175 моль) N,N-диэтилкарбамилхлорида в 80 мл диэтилового эфира. Полученный раствор перемешивают примерно 12 ч с одновременным повышением температуры и затем нейтрализуют насыщенным раствором хлористого аммония. Водный и органический слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты промывают один раз рассолом, затем сушат и испарением растворителя досуха получают сырой продукт, вытеснительной хроматографией которого с элюированием 30% этилацетата в гексане получают 34,4 г (79%) 2-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамида в виде масла, которое используют как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки. При желании масло может быть перегнано, т. кип. 123-129^oC /0,2 0,3 мм.

По методике препаративного примера 5 полученное масло (15 г, 0,06 моль) вводят в реакцию с 77,8 мл (0,784 моль) 1,2 М раствора втор-бутиллития в циклогексане в присутствии 6,98 г (0,06 моль) тетраметилметилендиамина. Образовавщуюся соль лития вводят в реакцию сначала с 50 мл двуокиси серы и затем с 0,181 моль натриевой соли гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты и получают 11,6 г (59%) 2-аминосульфонил-6-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамида, т.пл. 103 105^oC (из смеси этилацетатгексан), 11 г (0,034 моль) которого циклизуют в 200 мл кипящей ледяной уксусной кислоты и получают 10,3 г диэтиламмониевой соли 4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 132 135^oC.

Реакцией полученной соли (0,03 моль) с 6,14 мл (7,25 г, 0,046 моль) хлорметилфенилсульфида в присутствии 0,98 г (0,003 моль) ТБАБ в 250 мл толуола получают 10,1 г (88%) 2-фенилтиометил-4-изопропил-6-метоксисахарина в виде масла, 9,7 г (0,026 моль) которого в реакции с 3,1 мл (5,21 г, 0,039 моль) сульфурилхлорида в МДХ образуют 6,9 г (88%) 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 151- 152^oC.

Препаративный пример 18В. Альтернативная методика заключается в следующем.

К раствору 300 мл N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) (1,99 моль) в 4 л безводного эфира добавляют 1550 мл втор-BuLi (1,3 М) и систему в атмосфере азота охлаждают до -70^oC. В течение 30 мин по каплям прибавляют N, N-диэтилбензамид (1,82 моль) в 300 мл безводного эфира (в ходе прикапывания температуру поддерживают при -60^oC или ниже). По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают 1 ч при -70^oC и затем оставляют нагреваться до -50^oC. После выдерживания 30 мин при -50^oC смесь вновь охлаждают до -70^oC. К перемешиваемому раствору в течение 20 мин через трубочку в виде канюли прибавляют раствор 200 г SO₂ в 200 мл сухого эфира, предварительно охлажденный до -40^oC, при положительном давлении азота. Температуру реакционной смеси в ходе прибавления поддерживают ниже -40^oC. (Почти сразу же образуется белый порошкообразный осадок сульфината ариллития). После прибавления охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор охлаждают до -5^oC и к нему при перемешивании в течение 15 мин по каплям прибавляют 190 мл (2,36 моль) сульфурилхлорида, поддерживая температуру в ходе прибавления ниже 10^oC. После перемешивания еще 30 мин при 0-5^oC белый нерастворимый осадок отфильтровывают и промывают 2 л безводного эфира. Удалением растворителя при атмосферном давлении получают сырой сульфонилхлорид в виде темного масла. Полученный сырой сульфонилхлорид растворяют в 1,4 л ТГФ, охлаждают до -10^oC и в течение 15 мин порциями прибавляют 540 мл концентрированного (28%) раствора NH₄OH (в ходе прибавления температуру поддерживают при 15^oC или ниже). После перемешивания 15 мин при комнатной температуре ТГФ и избыток аммиака удаляют под вакуумом и получают темное масло, которое разбавляют 6 л воды и подкисляют 3 н. HCl до pH 1. Светло-желтый осадок отфильтровывают и промывают 800 мл воды. Сушкой полученного вещества в вакууме при 60^oC и перекристаллизацией из смеси 800 мл этилацетата и 3 л гексана получают 429 г (72%) 2-аминосульфонил-6-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамида, т. пл. 122 - 125^oC.

Раствор 429,6 г диэтилбензамида (1,31 моль) в 1,5 л уксусной кислоты кипятят 20 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 6 л воды и подкисляют 6 н. соляной кислотой до pH 1. Сырой продукт отфильтровывают и промывают 2 л воды. Твердое вещество сушат при 60^oC под вакуумом 18 ч и перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получают 303 г (91%) получают 4-изопропил-6-метоксисахарин, т.пл. 188^oC.

К суспензии 24 г (0,8 моль) параформальдегида и 86,4 г (1,6 моль) хлортриметилсилана в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 0,8 мл безводного хлорида олова (IY) и полученный раствор перемешивают 1 ч на водяной бане. К концу этого периода к прозрачному раствору добавляют 51 г (0,2 моль) 4-изопропил-6-метоксисахарина и реакционную смесь кипятят еще 18 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, переносят в воду, органический слой отделяют и промывают 50 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрированием в вакууме получают сырой продукт, кристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают 57 г (87% ) 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 151^oC.

Препаративный пример 19. К раствору 1 г (0,0039 моль) 4-изопропил-6-метоксисахарина вы 15 мл МДХ при комнатной температуре добавляют 1,28 г (5,12 мл) 1 М раствора трехбромистого бора в МДХ. По окончании прибавления реакционную смесь кипятят примерно 5 ч, охлаждают, испаряют в вакууме досуха и остаток обрабатывают льдом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор один раз экстрагируют этилацетатом и затем концентрированной соляной кислотой подкисляют до pH 1. Экстрагированием смеси этилацетат-диэтиловым эфиром (8:2), высушиванием органических экстрактов и удалением растворителя в вакууме получают в виде белого кристаллического вещества 0,9 г (96%) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина, который используют как таковой на следующей стадии.

Использована также альтернативная методика. К перемешиваемой суспензии 62,74 г (0,47 моль) AlCl₃ в 500 мл хлороформа при 0^oC добавляют 43,9 г (0,7 моль) этантиола. В течение нескольких минут образуется прозрачный раствор. К полученному раствору в течение 30 мин добавляют 20 г (0,078 моль) 4-изопропил-6-метоксисахарина. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 3 4 ч при 60^oC. После охлаждения смесь переносят в воду со льдом и подкисляют разбавленной HCl. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и после высушивания получают 18,4 г (97%) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 4, проводят реакцию полученного продукта (0,004 моль) с 0,61 мл (0,0046 моль) хлорметилфенилсульфида в толуоле в присутствии 0,133 г (0,004 моль) ТБАБ и получают 0,32 г (21% ) 4-изопропил-6-гидрокси-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 127 129,5^oC, 1,78 г которого обрабатывают 0,43 мл (0,73 г) сульфурилхлорида в МДХ и получают 1,2 г (84%) 2-хлорметил-4-изопропил-6-гидроксисахарина.

Препаративный пример 19А. Полагаем, что применением методики, аналогичной методике препаративного примера 19, но с заменой 4-изопропил-6-метоксисахарина 4-метоксисахарином могут быть синтезирован 2-хлорметил-4-гидроксисахарин.

Препаративный пример 20. В 150 мл метанола растворяют 5 г (0,0207 моль) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина и к раствору добавляют 3,4 г (0,0104 моль) Cs₂CO₃. Смесь перемешивают 3 4 ч при комнатной температуре. Избыток метанола удаляют при пониженном давлении, а остаток сушат 2 ч в высоком вакууме. Затем остаток растворяют в 110 мл ДМФА и к раствору добавляют 0,32 г (0,0209 моль) хлорметилфенилсульфида. Перемешиваемую смесь нагревают 12 ч при 70 75^oC, охлаждают, обрабатывают ледяной водой и экстрагируют 600 мо смеси этилацетатэфир (4: 1). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают вытеснительной хроматографией с элюированием 20% этилацетата в МДХ. Получено 4,5 г (60% ) 6-гидрокси-4-изопропил-2-фенилтиометилсахарина (т. пл. 150 151,5^oC), который в реакции с сульфурилхлоридом по методике препаративного примера 19 образует 2-хлорметил-6-гидрокси-4-изопропилсахарин.

Препаративный пример 21. К раствору 5-хлор-2-бензил-4-изотиазолин-3-она (J. Het. Chem. 8, 571, 1971) (9,4 г, 0,04 моль) в МДХ (100 мл) одной порцией добавляют 80-85% -ную 3-хлорнадбензойную кислоту (10,8 г, 0,06 моль) и полученную смесь перемешивают в атмосфере и при комнатной температуре примерно сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают МДХ (50 мл). Объединенныфй фильтрат испаряют почти досуха, а остаток распределяют между этилацетатом (300 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл). Слои разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (2 x 100 мл), рассолом и (1 х 100 мл) и высушивают. Удалением растворителя в вакууме получают 10 г (99 ) 5-хлор-2-бензил-4-изотиазолин-3(2H)-он-1-оксид в виде бледно-желтого масла.

1-Оксид (10 г, 0,04 моль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) обрабатывают 30% H₂O₂ (100 мл, 0,88 моль) и нагревают 2 ч на водяной бане с добавлением в течение этого времени еще 30 мл (0,26 моль) 30% H₂O₂. После нагревания на водяной бане еще час реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре, переносят в ледяную воду (1 л) и перемешивают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой (2 х 100 мл), гексаном и после высушивания на воздухе получают в виде бесцветного твердого вещества 4,8 г (45%) 5-хлор-2-бензил-4-изотиазолин-3(2H)-он-1,1-диоксида.

Диоксид (1,2 г, 4,7 ммоль) смешивают с 2,02 г (11 ммоль) 2-триметилсилокси-5-метилгекса-1,3-диена (получен из 5-метилгекс-3-ена методом E.J. Corey и др. Tet. Lett. 495, 1984) в толуоле и кипятят в атмосфере азота 20 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (25 мл) и обрабатывают 2 н. HCl (10 мл). После перемешивания 10 мин в атмосфере азота и при комнатной температуре добавляют эфир (100 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой, рассолом, сушат и испарением досуха получают бледно-желтую пену. Пену растворяют в толуоле (30 мл), добавляют DBN (1,5 мл) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют МДХ (100 мл) и 2 н. HCl (50 мл) и перемешивание продолжают 5 мин. Слои разделяют и органическую фазу промывают водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан-МДХ-эфир, 5:4:1) получают 0,6 г (39%) 2-бензил-4-изопропил-6-оксо-тетрагидросахарина в виде бледно-желтой пены.

Тетрагидросахарин (0,59 г, 1,7 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и к раствору добавляют гидрохлорид диметиламина (1,5 г, 18 ммоль) и сита (2 г). Полученную смесь кипятят 96 ч с азеотропным удалением воды. Необходимо в ходе этих 96 ч каждые 12 ч добавлять гидрохлорид диметиламина (0,8 г, 10 ммоль) и сита , а по окончании указанного периода реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтровальный пирог промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и концентрированием в вакууме объединенных фильтратов получают в виде бледно-желтого твердого вещества 0,63 г (99%) 2-бензил-4-изопропил-6-диметиламино-(4,5)-дигидросахарина.

К раствору дигидросахарина (0,63 г, 1,7 ммоль) в кипящем хлороформе (50 мл) порциями в течение 4 ч добавляют активированную двуокись марганца (4,3 г, 49,5 ммоль). После добавления последней порции двуокиси марганца реакционную смесь кипятят еще час, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Супер-Целя с элюированием этилацетатом. Объединенные элюанты концентрируют в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан-МДХ-эфир, 5: 4: 1) получают в виде бесцветного твердого вещества 0,32 г (50) 2-бензил-4-изопропил-6-диметиламиносахарина.

2-Бензилсахарин-(0,32 г, 0,9 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают аммонийформатом (0,24 г, 3,8 ммоль) и 10% Pd на угле, кипятят 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Супер-Целя с элюированием метанолом (100 мл). Объединенные элюаты концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МДХ (10 мл), добавляют 0,25 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают 5 мин и испарением в вакууме досуха получают в виде бесцветной пены 0,25 (100%) 4-изопропил-6-диметиламиносахарина.

По методике, аналогичной методике препаративного примера 1, смесь 4-изопропил-6-диметиламиносахарина (0,27 г, 1 ммоль), хлорметилфенилсульфида (0,32 г, 2 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (0,1 г, 0,2 ммоль) в толуоле превращают в 0,22 г (56%) 2-фенилтиометил-4-изопропил-6-диметиламиносахарина, который обрабатывают сульфурилхлоридом (1,86 мл, 0,31 М раствор, 0,6 ммоль) и получают 0,15 г желтой смолы, содержащей 25% (по данным ЯМР) 2-хлорметил-4-изопропил-6-диметиламино-7-хлорсахарина.

Препаративный пример 22А. 31 г 4-Изопропил-1,2-диметоксибензола обрабатывают по методике препаративного примера 6B N-бромсукцинимидом, затем бутиллитием и диэтилкарбамилхлоридом и получают 15,2 г 2-изопропил-4,5-диметокси-N,N-диэтилбензамид в виде вязкого масла. Бензамид обрабатывают по методике препаративного примера 18B бутиллитием и двуокисью серы, затем сульфурилхлоридом и наконец аммиаком и получают 4,5 г сульфонамида, т.пл. 181 182^oC из эфира. Циклизацией сульфонамида в уксусной кислоте по методике препаративного примера 18B получают 2,86 г 6,7-диметокси-4-изопропилсахарина, т.пл. 210 212^oC (из этилацетатагексана).

К раствору 0,5 г 4-изопропил-6,7-диметоксисахарина в 3 мл ДМФА при комнатной температуре добавляют 0,5 мл диизопропилэтиламина. Спустя 15 мин добавляют 0,35 г хлорметилфенилсульфида и смесь нагревают 16 ч при 80^oC. Реакционную смесь переносят в EtOAc и промывают водным раствором Na₂CO₃, водной 2 н. HCl и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и растворители удаляют. Хроматографией с МДХ получают 0,35 г целевого продукта. Обработкой 0,35 г образца фенилтиометилсахарина в 3 мл МДХ в течение 30 мин при 20^oC 0,1 мл сульфурилхлорида с последующим удалением растворителя и ополаскиванием гексаном получают 0,3 г 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-изопропилсахарин.

Препаративный пример 22B. К раствору 5,7 г метилпиперонилата в 20 мл сухого эфира при 0^oC в течение 20 мин прибавляют 30 мл 3 М раствора метилмагнийбромида в эфире. Смесь перемешивают 20 ч, затем разбавляют 200 мл эфира и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и после испарения растворителя получают 5,6 г сырого 3,4-диметокси-(1'-гидрокси-1'-метилэтил)бензола. Полученный продукт сразу же обрабатывают в 50 мл уксусной кислоты 1 г 10% Pd/C в течение 20 ч под давлением водорода 50 psi (3,5 кг/см²). Фильтрованием с удалением катализатора и испарением растворителя получают 4,5 г 5-изопропил-1,3-бензодиоксола. Бромированием, амидированием, сульфонированием и циклизацией изопропилдиоксола по методике препаративного примера 22А получают 700 мг 4-изопропил-6,7-метилендиоксисахарина, т.пл. 226 228^oC (из этилацетата-гексана). Хлорметилированием 500 мг сахарина по методике препаративного примера 22А получают 300 мг 2-хлорметил-4-изопропил-6,7-метилендиоксисахарина, т.пл. 174 176^oC.

Другие 4-R¹-R²-R³-сахарины формулы II, применимые в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I, могут быть получены следующим образом.

Реакцией 2-трифторметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-трифторметилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином дает 2-трифторметил-N, N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты получают 2-трифторметил-6-аминосульфонил--N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-трифторметилсахарин.

Аналогично реакцией 2-трихлорметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-трихлорметилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-трихлорметил-N, N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты получают 2-трихлорметил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-трихлорметилсахарин.

Реакцией 4-циклогексилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 4-циклогексилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 4-циклогексил-N,N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, последний в реакции с втор-бутиллитием с последующей реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-0-сульфоновой кислоты образует 4-циклогексил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте дает 6-циклогексилсахарин.

Бензилированием 6-нитросахарина получают 2-бензил-6-нитросахарин, который при восстановлении хлоридом олова (II) и водной соляной кислотой образует 2-бензил-6-аминосахарин. Реакцией последнего с метансульфонилхлоридом, трифторметилсульфонилхлоридом или трихлорметилсульфонилхлоридом в МДХ в присутствии пиридина с последующим гидрогенолизом в присутствии переходного металла 2-бензильной защитной группы получают соответственно 6-метилсульфониламиносахарин, 6-трифторметилсульфониламиносахарин или 6-трихлорметилсульфониламиносахарин.

Диазотированием 6-аминосахарина азотистой кислотой в кислой среде и разложением образовавшейся соли диазония в присутствии цианида меди (II) или хлорида меди (II) и двуокиси серы или хлорида меди (II) и щелочно-металлической соли метилмеркаптана или трифторметилмеркаптана получают соответственно 6-цианосахарин, 6-хлорсульфонилсахарин, 6-метилтиосахарин или 6-трифторметилтиосахарин. Реакцией 6-хлорсульфонилсахарина in situ с аммиаком или метансульфониламидом получают соответственно 6-аминосульфонилсахарин и 6-метансульфониламиносульфонилсахарин. Окислением 6-метилтиосахарина и 6-трифторметилтиосахарина двумя мольрными эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты получают соответственно 6-метилсульфонилсахарин и 6-трифторметилсульфонилсахарин.

Гидролизом 6-цианосахарина путем нагревания с водной гидроокисью натрия получают сахарин-6-карбоновую кислоту. N-Бензилированием 6-цианосахарина получают 2-бензил-6-цианосахарин. Щелочным гидролизом последнего получают 2-бензилсахарин-6-карбоновую кислоту, которая при превращении в хлорангидрид 2-бензилсахарин-6-карбоновой кислоты в реакции с тионилхлоридом с последующим исчерпывающим гидрированием в присутствии палладия на угле образует 6-гидроксиметилсахарин. Окислением последнего комплексом пиридин-трехокись хрома (2:1) (реактив Коллинза) в МДХ получают 6-формилсахарин, восстановительным аминированием которого аммиаком получают 6-аминометилсахарин.

Реакцией 4-трифторметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают хлорангидрид 4-трифторметилбензойной кислоты, который в реакции с диэтиламином образует 4-трифторметил-N,N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией амида с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 4-трифторметил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 6-трифторметилсахарин.

Реакцией трихлорметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 4-трихлорметилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 4-трихлорметил-N, N-диэтилбензамид. По методике, аналогичной методике препаративного примера 5, реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 4-трихлорметил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 6-трихлорметилсахарин.

Реакцией 2-этиленбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-этенилбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-этенил-N,N-диэтилбензамид. Реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-этенил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-этенилсахарин.

Реакцией 2-этенил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамида с бромом получают 2-(1,2-дибромэтил)-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который в реакции с амидом натрия в аммиаке образует 2-этинил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, нагреванием которого в ледяной уксусной кислоте получают 4-этилнилсахарин.

Реакцией этилового эфира 2-аминобензойной кислоты с двумя мольрными эквивалентными бензилхлорида в ацетоне в присутствии карбоната калия получают 2-(N,N-дибензиламино)бензойной кислоты этиловый эфир, который при омылении в водно-этанольном растворе гидроокиси калия с выделением продукта из нейтральной среды получают 2-(N-N-дибензиламино)бензойную кислоту.

Реакцией последнего с тионилхлоридом получают 2-(N, N-дибензиламино)бензоилхлорид, который в реакции с циэтиламином образует 2-(N,N-дибензиламино)-N-N-диэтилбензамид. Реакцией полученного амида с втор-бутиллитием и реакцией образовавшейся соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты получают 2-(N,N-дибензиламино)-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-(N-N-дибензиламино)сахарин, каталлитическим дебензилированием которого водородом в присутствии палладия на угле получают 4-аминосахарин. Восстановительным алкилированием последнего одним мольрным эквивалентном формальдегиде в муравьиной кислоте получают 4-метиламиносахарин. Диазотированием 4-аминосахарина азотистой кислотой в кислой среде и разложением полученной соли диазония в присутствии цианида меди (II) получают 4-цианосахарин.

Селективным N-бензилированием цезиевой соли 6-гидрокси-4-изопропилсахарина (препаративный пример 19) бензилбромидом и реакцией 2-бензил-6-гидрокси-4-изопропилсахарина с N,N-диэтилтиокарбамилхлоридом в ДМФА по методике препаративного примера 12 получают 2-бензил-4-изопропил-6-(N,N-диэтилтиокарбамилокси)сахарин, который при нагревании перегруппировывается в 2-бензил-4-изопропил-6-(N, N-диэтилкарбамилтио)сахарин. Последний щелочным гидролизом превращают в 2-бензил-4-изопропил-6-меркаптосахарин, который в реакции с метилйодидом с последующим гидрогенолизом образует 4-изопропил-6-метилтиосахарин. Окислением последнего одним или двумя мольрными экивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты получают 4-изопропил-6-метилсульфинилсахарин и 4-изопропил-6-метилсульфонилсахарин.

Реакцией 2-изопропил-4-фторбензойной кислоты с тионилхлоридом получают 2-изопропил-4-фторбензоилхлорид, который в реакции с диэтиламином образует 2-изопропил-4-фтор-N, N-диэтилбензамид. Реакцией последнего с втор-бутиллитием и реакцией полученной соли лития с двуокисью серы и затем с натриевой солью гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты получают 2-изопропил-4-фтор-2-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который при нагревании в ледяной уксусной кислоте образует 4-изопропил-6-фторсахарин.

Реакцией последнего с тиофенолом, 4-метилфенилтиофенолом, 4-хлорфенилтиофенолом, 1-меркапто-4-метилнафталином или 1-меркаптонафталином при нагревании реагентов в ДМФА получают соответственно 4-изопропил-6-фенилтиосахарин, 4-изопропил-6-(4-метилфенилтио)-сахарин, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилтио)сахарин, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилтио)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилтио)сахарин и 4-изопропил-6-(1-нафтилтио)сахарин, окисление которых в каждом случае одним или двумя мольрными эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты приводят к 4-изопропил-6-фенилсульфинилсахарину, 4-изопропил-6-фенил-сульфонилсахарину, 4-изопропил-6-(4-метилфенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метилфенилсульфонил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилсульфонил)сахарину, 4-изопроопил-6-(4-хлорфенилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилсульфонил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилсульфинил)сахарину, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилсульфонил)сахарину, 4-изопропил-6-(1-нафтилсульфинил)сахарину и 4-изопропил-6-(1-нафтилсульфонил)сахарину.

Реакцией 2-бензил-6-гидрокси-4-изопропилсахарина с одним мольрным эквивалентом уксусного ангидрида, бензоилхлорида или хлорангидрида 1-нпафтилкарбоновой кислоты с последующим гидрогенолизом в каждом случае получают соответственно 4-изопропил-6-ацетоксисахарин, 4-изопропил-6-бензоилоксисахарин и 4-изопропил-6-(1-нафтилкарбонилокси)сахарин.

Нагреванием 4-изопропил-6-фторсахарина в ДМФА с азетидином, пирролидином, пиперидином, морфолином, 1-бензилпиперазином, 1-метилпиперазином, имидазолом, трет-бутил-альфа-аминоацетатом или аммиаком получают соответственно 4-изопропил-6-(1-азетидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-пирролидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-пиперидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-морфолинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-беннзил-1-пиперазинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-пиперазинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-1H-имидазолил)сахарин, 4-изопропил-6-(трет-бутоксикарбонилметиламино)сахарин и 4-изопропил-6-аминосахарин.

Каталитическим дебензилированием 4-изопропил-6-(4-бензил-1-пиперазинил)сахарина водородом в присутствии палладия на угле получают 4-изопропил-6-(1-пиперазинил)сахарин.

Гидролизом 4-изопропил-6-(трет-бутоксикарбонилметил-амино)сахарина разбавленной соляной кислотой и выделением продукта из нейтральной среды получают 4-изопропил-6-карбоксиметиламиносахарин.

Реакцией 4-изопропил-6-аминосахарина с одним мольрным эквивалентом ацетилхлорида получают 4-изопропил-6-ацетиламиносахарин.

Омылением 4-метоксикарбонилсахарина (препаративный пример 9D) в соответствующую сахарин-4-карбоновую кислоту щелочным гидролизом, превращением кислоты в соответствующий хлорангидрид реакцией кислоты с тионилхлоридом и реакцией хлорангидрида с аммиаком получают сахарин-4-карбоксамид.

Реакцией каждого из полученного таким путем 4-R⁴-R⁵-сахарина с параформальдегидом и хлортриметилсиланом в присутствии хлорида олова (IV) в этилендихлориде получают 4-R⁴-R⁵-2-хлорметилсахарины формулы IV, перечисленные в табл. 2, где в каждом случае X=Cl.

Препаративный пример 23BK. Реакцией изотиазол-5-карбоксальдегида с литий-3-(трифенилфосфоранилиден)пропаноатом в стандартных условиях реакции Виттига получают 4-(5-изотиазолил)-3-бутеновую кислоту, которую восстанавливают и циклизуют в присутствии хлористого алюминия с получением 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензизотиазола. 4-Оксопроизводное вводят в реакцию с метилентрифенилфосфораном в стандартных условиях реакции Виттига и проведением реакции Симмонса-Смита в полученное 4-метиленпроизводное вводят метилен и получают 6,7-дигидроспиро[бензизотиазол-4(5H), 1'-циклопропан] окисление которого перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к 6,7-дигидроспиро[3-оксобензизотиазол-4(5H), 1'- циклопропан] -1,1-диоксиду (4-спироциклопропилтетрагидросахарину). Хлорметилированием продукта по методике препаративного примера 1A получают 2-хлорметил-4-спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидросахарин.

Препаративный пример 23BL. 2-Бензил-4-изопропил-6-оксотетрагидросахарин (см. препаративный пример 21) восстанавливают боргидридом натрия и метилируют йодистым метилом в присутствии гидрида натрия с получением 2-бензил-4-изопропил-6-метокситетрагидросахарина. Дебензилированием и хлорметилированием продукта по методике препаративного примера 21 получают 2-хлорметил-4-изопропил-6-метокси-4,5,6,7-тетрагидросахарин.

Получение конечных продуктов.

Пример 1.

Общая методика. Смесь избытка N,N-дизопропилэтиламина, приемлемого растворителя и избытка соответствующего производного арилуксусной кислоты или арилоксиуксусной кислоты перемешивают примерно 5 мин, после чего добавляют один эквивалент соответствующим образом замещенного производного 2-хлорметилсахарина. Затем смесь перемешивают 1 24 ч при указанной температуре. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и сушат над безводным Na₂SO₄. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка хроматографией или перекристаллизацией, если необходимо, получают соединения формулы I, приведенные в табл. 3. В случае примеров 1A, 1B и 1C исходным продуктом служит 2-бромметилсахарин. В примерах 1D 1H исходным соединением служит 2-хлорметил-4-изопропилсахарин, а в примерах 1I 1K исходным соединением является 2-хлорметил-4-изопропил-6-метоксисахарин.

Полагаем, что реакцией соответствующего 4-R⁴-R⁵-2-галоидметилсахарина формулы IV с приемлемой арил- или арилоксиуксусной кислотой по методике, по существу аналогичной методике примера 1, могут быть получены соединения формулы I, перечисленные в табл. 4.

Пример 2CR. Полагаем, что по методике примера 2 2-хлорметил-4- спирокислопропил -4,5,6,7-тетрагидросахарин (см. препаративный пример 23ВI) может быть соединен с α-метоксифенилуксусной кислотой с образованием 4 - спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидро -2- сахаринилметил-a-метоксифенилацетата.

Пример 2CS. Полагаем, что по методике примера 2 2-хлорметил-4- изопропил-6-метокси -4,5,6,7-тетрагидросахарин (см. препаративный пример 23BJ) может быть соединен с a-метоксифенилуксусной кислотой с образованием 4 - изопропил-6-метокси-4,5,6,7-тетрагидро -2-сахаринилметил-a-метоксифенилацетата.

Пример 3A. Полагает, что 6-этокси-4-изопропил -2- сахаринилметил-альфа-метоксифенилацетат может быть получен обработкой 6-гидрокси -4- изопропил-2-сахаринилметил -a-метоксифенилацетата трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом в присутствии этанола.

Полагаем, что по методике, по существу аналогичной методике примера 3А, на основе 6 гидрокси-4-изопропил -2- сахаринилметил-a-метоксифенилацетата и соответствующего спирта могут быть синтезированы соединения, приведенные в табл. 5.

Глицерин, который может быть использован в синтезе примера 3F, получают следующим образом.

К суспензии 15,38 г (0,137 моль) трет-бутоксида калия в 300 мл ТГФ добавляют раствор 10 г (0,055 моль DL альфа-О-бензилглицерина в небольшом количестве ТГФ, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 18,72 г (0,132 моль) йодметана. Реакционную смесь перемешивают 10 ч при комнатной температуре, охлаждают, осторожно разбавляют раствором хлорида натрия и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают водой, 5% HCl, водой, насыщенным раствором NaCl и сушат. Растворитель удаляют и очисткой остатка вытеснительной хроматографией получают в виде масла 9,16 г (79%) 1-бензилокси-2,3-диметоксипропана.

Раствор 8,8 г (0,42 моль) полученного продукта в 200 мл MeOH гидрируют в присутствии 1,1 г 10% Pd-C при 50 psi; (3,5 кг/см²). Катализатор отфильтровывают и удалением растворителя при пониженном давлении получают 4,4 г (87%) 2,3-диметокси-1-пропанола.

Пример 3 0. По методике примера 3А из 6-гидроксианалога (препаративный пример 19) получают с выходом 85% 6-этокси -4- изопропил-2- фенилтиометилсахарин (т. пл. 111,5 112,5^oC), который по методике препаративного примера 18А с выходом 91% превращают в 2-хлорметил-6-этокси-4-изопропилсахарин (т.пл. 127 128^oC).

Пример 3P. Полагаем, что по методике, по существу аналогичной методике примера 3А, 4-бензилокси-2-сахаринилметил -a- метоксифенилацетат может быть получен из бензилового спирта и 4-гидрокси-2-сахаринилметил - альфа-метоксифенилацетатa.

Пример 4. Полагаем, что 6-гидрокси -4- изопропил-2-сахаринилметил-альфа-метоксифенилацетат может быть обработан ангидридом трифторметансульфоновой кислоты с образованием 4-изопропил-6- трифторметансульфонилоксисахаринилметил-альфа-метоксифенилацетата.

Полученный трифторметансульфонат затем может быть нагрет в присутствии 1-метил-2-триметилстаннилпиррола, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), хлорида лития, 2,6-ди-трет-бутил -4- метилфенола и п-диоксана с образованием 4 -изопропил-6[2-[1-метил]пирролил]сахаринилметил-альфа-метоксифенилацетата.

Пример 5. Полагаем, что обработкой трифторметансульфоната примера 4 диметиламином должно привести к образованию 4-изопропил-6-диметиламиносахаринилметил-альфа-метоксифенилацетата.

Пример 6. Полагаем, что нагревание смеси 4-изопропил -6- гидрокси -2-сахаринилметил-альфа-метоксифенилацетата и ди(втор-бутоксиметил)метиламина в толуоле должно привести к образованию 2-(альфа - метоксифенилацетилоксиметил)-4-изопропил-8-метил-2,3,7,8-тетрагидро-9H-[1,3]оксазино/6,5-g/бензизотиазол-3-он-1,1-диоксида.

Пример 7. Полагаем, что обработка изопропилидена примера 3C (табл. 3) моногидратом п-толуолсульфокислоты в метаноле приведет к 6-(2,3-дигидроксипропокси) -4- изопропилсахаринилметил-альфа-метоксифенилацетату.

Пример 8. Полагаем, что обработка 6-гидрокси-4-изопропил-2-сахаринилметил-альфа-метоксифенилацетата трет-бутилбромацетатом и K₂CO₃ в ацетоне даст 6-(2-трет-бутокси-2-оксоэтокси)-4-изопропил-2-сахаринилметил -альфа-метоксифенилацетат.

Аналогичным путем использованием бензилбромацетата может быть получен 6-(2-бензилокси -2-оксоэтокси)-4-изопропил-2-сахариниметил-альфа-метоксифенилацетат.

Пример 9А. К свежеперегнанному циклопентадиену (25 мл) при 0^oC прибавляют 7,9 г (0,03 моль) 4-бром-2-(трет-бутил)изотиазол-3(2Н)-он-1,1 -диоксида (Helv. Chim. Acta, 72, 1416, 1989). После перемешиания 16 ч при 0^oC в атмосфере азота смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают фильтрованием через силикагель с элюированием гексаном (500 мл), затем 20% этилацетата в гексане (500 мл). Концентрированием в вакууме более позднего элюата получают в виде белого твердого вещества 9,8 г (100%) норбоненового аддукта 3а-бром -2-трет-бутил-3а, 4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол - 3(2Н)-он-1,1-диоксида.

Аддукт (0,4 г, 1,2 ммоль) в 25 мл этилацетата в присутствии 5% Pd на CaCO₃ (0,2 г) перемешивают 4 ч под давлением водорода в одну атмосферу и затем реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля с элюированием этилацетатом (100 мл). Элюаты концентрируют в вакууме и кристаллизацией остатка из гексана получают в виде белого кристаллического вещества 0,4 г (100%) бромнорборнана.

К раствору бромнорборнана (3,7 г, 0,011 моль) в толуоле (10 мл) при 0^oC прибавляют диазабициклононен (1,37 г, 0,011 моль) в толуоле (10 мл). После перемешивания 20 мин при 0^oC к реакционной смеси добавляют силикагель (25 г). Полученную взвесь переносят в верхнюю часть слоя силикагеля в 15 см и элюируют 20% этилацетата в гексане (800 мл). Концентрированием элюата в вакууме получают в виде белого твердого вещества 2,8 г (100%) дегидробромированного производного.

2-Трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол -3(2Н)-он-1,1-диоксид (2,8 г, 0,011 моль) в 30 мл трифторуксусной кислоты кипятят 48 ч и оставляют на 4 дня при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают метанолом (20 мл) и испаряют досуха. Остаток переносят в эфир (100 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (1х50 мл). Слои разделяют, водную фазу подкисляют 2 н. HCl до pH 1 и экстрагируют МДХ (2х100 мл). Объединенные органические экстракты сушат и их концентрированием в вакууме получают в виде белого твердого вещества 0,9 г (42%) производного бицикло/2.2.1/сахарина.

Смесь производного бицикло/2.2.1/сахарина (0,9 г, 5 ммоль), хлорметилфенилсульфида (0,07 г, 7 ммоль) и 0,36 г (0,16 ммоль) тетрабутиламмонийбромида в толуоле (50 мл) кипятят 16 ч в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и испаряют в вакууме досуха. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (100 г) с применением в качестве элюента 100% МДХ получают в виде вязкого масла 1,05 г (72%) сульфида.

Сульфид (1,05 г, 3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывают сульфурилхлоридом (0,66 г, 5 ммоль) и перемешивают 2 ч. Образовавшийся желтый раствор разбавляют МДХ (100 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃, сушат и концентрируют в вакууме. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (33% МДХ в гексане) получают 0,66 г (81%) 2-хлорметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксида.

Полагаем, что обработка 2-хлорметилпроизводного по методике, аналогичной методике примера 2, a -метоксифенилуксусной кислотой, 2-фенил -2- метилпропионовой кислотой, 2-(4-хлорфенокси) -2- метилпропионовой кислотой, 4-трифторметил-фенилуксусной кислотой, 4-метоксифенилуксусной кислотой или 4-метилфенилуксусной кислотой приведет соответственно к 2-( a - метоксифенилацетилоксиметил) -4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиду, 2-( a,α -диметилфенилфенилацетилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7 метано-1,2-бензизотиазол -3(2Н)-он-1,1-диоксиду, 2-(a,α -диметил-4- хлорфеноксиацетилоксиметил)-4,5,7 -тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксиду, 2-(4 -трифторметилфенилацетилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано - 1,2-бензизотиазол 3(2H)-он-1,1-диоксиду, 2 -(4-метоксифенилацетилоксиметил)-4,5,6,7 тетрагидро - 4,7-метано-1,2-бензизотиазол -3(2H)-он-1,1-диоксиду или 2-(4 - метилфенилацетилоксиметил)-4,5,6,7 -тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол -3(2H)-он-1,1 диоксиду.

Примеры 9В и 9С. Полагаем, что способом, аналогичным способу примера 9А, циклогексадиен и 1,1-диметилциклопентадиен могут быть превращены соответственно в 2 хлорметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7 этано-1,2 - бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид и в 2-хлрметил-8,8-диметил-4,5,6,7 - тетрагидро 4,7-метано-1,2-бензизотиазол -3(2H)-он-1,1-диоксид, которые по методике, аналогичной методике примера 2, могут быть обработаны соответствующей арил- или арилоусиуксусной кислотой с образованием 2-( a -метоксифенилацетилоксиметил)
4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано-1,2-бензизотиазол-3(2H) он-1,1 диоксида, 2-(4- трифторметилфенилацетилоксиметил)-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано - 1,2-бензизотиазол 3(2H)-он-1,1- диоксида, 2-( a,α -диметилфенилацетилоксиметил) 4,5,6,7 тетрагидро-4,7-этано-1,2 - бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида, 2-(4 метоксифенилацетилоксиметил)-8,8 - диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол - 3(2H)-он-1,1-диоксида, 2-( a,α -диметил-4-хлорфеноксиацетилоксиметил) - 8,8-диметил 4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1 - диоксида или 2-(4 - метилфенилацетилоксиметил)-8,8-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7 - метано-1,2-бензизотиазол -3(2H)-1,1-диоксида.

Примеры 10A-10L. Общая методика получения метил-2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата. К суспензии безводного Cu1 (10 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляют Me₂S (100 ммоль) и образовавшийся раствор охлаждают до -78^oC. В течение 15 мин прибавляют соответствующий алкиллитиевый реактив и после перемешивания 1 ч при -78^oC добавляют раствор циклогексанона (10 ммоль) в ТГФ и перемешивание продолжают еще 15 мин. К полученной смеси добавляют ГМФА (5 мл), спустя 15 мин добавляют метилцианоформат (30 ммоль) в ТГФ (20 мл), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают примерно сутки. Затем реакционную смесь нейтрализуют 2н. HCL (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют Et₂O (1 x 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3 x 50 мл), водой (2 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и сушат (Nа₂SO₄). Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка либо перегонкой в приборе Кугельрор, либо вытеснительной хроматографией получают целевой метил-2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилат (табл. 6).

Общая методика получения 2-бензилтио-6- алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата. Смесь метил -2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата (1 экв.), бензилмеркатана (1,1 экв.) и кислой глины монтмориллонита KSF (в полтора раза от массы метил -2- алкилциклогексан -6-онкарбоксилата) в безводном толуоле (50 100 мл) кипятят 12 14 ч в атмосфере азота при азеотропном удалении воды, после чего охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Объединенный фильтрат промывают 10%-ным раствором Na₂CO₃, водой, рассолом и сушат. Удалением растворителя в вакууме и очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (10% эфира в гексане) получают смесь метил -2- бензилтио-6-алкилциклогекс -2-енкарбоксилата и метил-2-бензилтио -6- алкилциклогекс-1- енкарбоксилата (табл. 7), которую на следующей стадии используют без разделения компонентов.

Общая методика получения 4-алкилтетрагидросахаринов.

Раствор метил-2-бензиотио -6- алкилциклогекс-2- енкарбоксилата и метил-2-бензилтио-6-алкилциклогекс -1- енкарбоксилата (1 10 ммоль смеси) в 10 мл МДХ разбавляют 20 50 мл ледяной уксусной кислоты и 1 5 мл воды, смесь охлаждают до -10^oC и через смесь пробулькивают газообразный хлор до прекращения выделения тепла. Затем смесь перемешивают 10 мин и испарением досуха получают смесь метил -2- хлорсульфонил-6-алкилциклогекс -2- енкарбоксилата и метил-2-хлорсульфонил -6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата, которую растворяют в 10 мл ТГФ и добавляют при охлаждении сухим льдом в ацетоне к 25 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. После перемешивания 2 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в воду, подкисляют 2 н. HCl до pH 1 и экстрагируют МДХ. Органическую фазу сушат и концентрированием в вакууме получают смесь метил -2- аминосульфонил-6-алкилциклогекс -2- енкарбоксилата и метил-2-аминосульфонил -6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата. Смесь растворяют в метаноле и добавляют к свежеприготовленному метоксиду натрия (10 50 ммоль), перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу отбрасывают, а водную фазу подкисляют концентрированной HCl до pH 1 и экстрагируют МДХ. Из органических экстрактов после промывания рассолом, высушивания и испарения получают 4-алкил-45,6,7-тетрагидробензизотиазол-3-он-1,1-диоксид или 4-алкилтетрагидросахарин (табл. 8).

Смесь 4-алкил-4,5,6,7 тетрагидробензизотиазол-3-он-1,1 -диоксида (4-алкилтетрагидросахарина) (1 экв. ), хлорметилфенилсульфида (1,5 экв.) и тетрабутиламмонийбромида (0,2 экв.) в толуоле (25 мл/г сахарина) кипятят в атмосфере азота 16 24 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь испаряют досуха и хроматографией остатка на силикагеле с элюированием смесью гексан МДХ (1 1 1 3) получают соответствующей 2-фенилтиометил -4- алкил-4,5,6,7 -тетрагидробензизотиазол-3-он-1,1-диоксид или 2-фенилтиометил -4- алкилтетрагидросахарин (табл. 9).

Раствор 2-фенилтиометил -4- алкилтетрагидросахарина (1 экв.) обрабатывают сульфурилхлоридом (1,5 экв.) и перемешивают 2 ч. Испарением досуха образовавшегося желтого раствора получают 2-хлорметил -4- алкилтетрагидросахарин. Полагаем, что данное производное может быть нагрето с соответствующим производным арил- или арилуксусной кислоты, безводным карбонатом калия и тетрабутиламмонийбромидом в ДМФА с образованием соответствующего 4 алкил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметиларил- или арилоксиацетата (табл. 10).

Пример 11. Метил-2,2-диметилциклогексан-6-онкарбоксилат. К суспензии безводного CuI (70 г, 0,37 моль) в абсолютном эфире (500 мл) при 0^oC добавляют не содержащий галида метиллитий (520 мл, 1,4 М раствора в эфире, 0,73 ммоль). После перемешивания 15 мин при 0^oC добавляют раствор 3-метил-2-циклогексенона (20 г, 0,18 моль) в эфире (50 мл) и перемешивание продолжают еще 1 ч. К образовавшейся смеси добавляют ТГФ (50 мл) и ГМФА 825 мл), спустя 5 мин метилцианоформат (45 г, 0,53 моль) в ТГФ (20 мл), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. Затем реакционную смесь нейтрализуют 2 н. HCl (50 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют Et₂O (1x500 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NH₄Cl (3х50 мл), водой (2 х 50 мл), рассолом (1 х 50 мл) и сушат (Na₂SO₄). Удалением растворителя в вакууме и очистной перегонке в аппаратуре Кугельрор получают 34 г (99%) метил-2,2-диметилциклогексан-6-онкарбоксилата, т.кип. 80 84^oC/0,6 мм.

По методике, приведенной для примеров 10A-10L, циклогексанон может быть превращен в 4,4-диметил 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил -альфа-метоксифенилацетат.

Следует указать, что вышеприведенные способы в равной степени применимы к синтезу различных других характерных 4-R⁴-R⁵ -2- сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро -2- сахаринилметиларил- или арилоксиацетатов. Например, обработка соответствующего производного 4-R⁴ -R⁵-2-галоидметилсахарина или 4,5,6,7-тетрагидро -2-галоидметилсахарина приемлемым производным арил- или арилоксиуксусной кислоты должна привести к образованию целевого производного 4-R⁴-R ⁵ -2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро -2- сахаринилметиларил- или арилоксиацетата, которое, в свою очередь, может претерпеть изменение по функциональным группам, типа описанных в примерах 3A-3P, с образованием иных 4-R ⁴-R⁵-2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро -2-сахаринилметиларил- или арилоксиацетатов.

Определение константы ингибирования (K_и) для комплекса 4ЛЭ-ингибитор описано для истинно обратимых констант ингибирования, обычно относящихся к конструктивным ингибиторам [Cha, Biochem, Pharmacol, 24, 2177 - 2185 (1975)] Однако соединения настоящего изобретения не образуют истинно обратимых комплексов ингибирования, но в какой-то степени потребляются ферментом. Поэтому вместо определения K_и подсчитывают значение K*и

которую определяют как отношение k_ре/k_дез, т.е. степени реактивации фермента к степени дезактивации фермента. Значения k_ре и k_дез определяют, после чего подсчитывают значение K*и
Степень дезактивации (k_дез) ферментативной активности определяют для испытуемых соединений измерением ферментативной активности аликвоты соответствующего фермента как функции времени после добавления испытуемого соединения. Построением графика зависимости log ферментативной активности от времени получают значение наблюдаемой степени дезактивации (k_набл), которая может быть представлена как k_набл In2t_1/2, где t_1/2 время, необходимое для 50%-ного падения ферментативной активности. Степень дезактивации тогда выражается следующим уравнением:

где [In] концентрация ингибирующего соединения.

Аналогичным путем определяют константу реактивации (k_ре, после чего подсчитывают K*и

K*и=k_ре/k_дез
Полученные значения k_дез и K*и для характерных замещенных производных сахарина приведены в табл. 11, где соединения указаны под номерами примеров, в которых описано их получение.

Типичные примеры на композиции.

Сухие капсулы, содержащие 100 мг соединения примера 1.

Ингредиент Количество мг на капсулу
Соединение 100
Лактоза 149
Стеарат магния 1
Капсула (N 1) 250
Соединение измельчают в порошок до заданного размера частиц и стеарат магния и лактозу пропускают через фильтровальную ткань с тем же размером пор непосредственно на порошок. Ингредиенты перемешивают около 10 мин и помещают в сухие желатиновые капсулы N 1 (см. табл. 12).

Соединение тонко измельчают и смешивают с также измельченными инертными ингредиентами согласно рецептуре, а затем прессуют в таблетки на стандартном оборудовании.

Использование: в химии гетероциклических соединений, ингибирующих активность протеолитических ферментов. Сущность изобретения: Продукт: 2-сахаринилметил/арил или арилокси/ацетаты формулы I, приведенной в описании, где m = 0 или 1, n = 0 или 1 и сумма m + n = 0 или 1, R¹-H или низший алкил; R²-H или низший алкил; R³ - фенил или фенил, замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными галогенами; R⁴-H, низший алкил или низший алкокси, R⁵-H или 1 - 2 заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положении, выбранных из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси/низшего/алкила, гидрокси/низшего/алкокси, или их соли, а также фармацевтическая композиция на основе этих соединений, ингибирующая активность протеолитических ферментов. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл.

1. 2-Сахаринилметил(арил или арилокси) ацетаты формулы I

где m 0 или 1;
n 0 или 1;
m + n 0 или 1;
R¹ водород или низший алкил;
R² водород или низший алкил;
R³ фенил или фенил, замещенный одним тремя одинаковыми или различными галогенами;
R⁴ водород, низший алкил или низший алкокси;
R⁵ водород или один два заместителя в любом из 5-, 6- или 7-положений, выбранных из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси(низшего)алкила, гидрокси(низшего)алкокси,
или их соли, образованные добавлением кислот к этим соединениям основного характера, или их соли, образованные добавлением оснований к этим соединениям кислотного характера. 2. Соединение по п.1, где R⁴ водород, низший алкил или низший алкокси и R⁵ водород, низший алкокси или гидрокси(низший)алкокси. 3. Соединение по пп. 1 и 2, где R¹ водород или метил, R² водород или метил, R³ фенил или замещенный фенил, R⁴ - водород или низший алкил; R⁵ водород или низший алкокси. 4. Соединение по п.2, где n 0. 5. Соединение по п.4, где m 0; R⁴ водород или низший алкил; R⁵ водород или низший алкокси. 6. Соединение по п.5, где R¹ метил; R² метил; R³ фенил; R⁴ водород или изопропил; R⁵ водород. 7. Соединение по п.4, где m 1; R⁴ водород или низший алкил; R⁵ водород или низший алкокси. 8. Соединение по п.7, где R¹ водород или метил; R² - изопропил; R⁵ водород или метокси. 9. Соединение по п.2, где m 0 и n 1. 10. Соединение по п.9, где R⁴ водород или низший алкил; R⁵ водород или низший алкокси. 11. Соединение по п.10, где R¹ метил; R² метил; R³ фенил или фенил, замещенный хлором; R⁴ водород или изопропил; R⁵ водород. 12. Соединение по п.1, ингибирующее активность протеолитического фермента. 13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность протеолитических ферментов, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.